JP7196239B2

JP7196239B2 - Ｅｄ－７１の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物

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Publication number: JP7196239B2
Application number: JP2021104906A
Authority: JP
Inventors: 和貴倉崎; 隆介 ▲高▼野; 慶宏松岡
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-12-28
Filing date: 2021-06-24
Publication date: 2022-12-26
Anticipated expiration: 2037-12-28
Also published as: KR20190101981A; KR102583517B1; CN110121348A; JP2021155437A; TWI784997B; KR20220025177A; JP6905538B2; TW201834661A; JPWO2018124260A1; KR102366186B1; WO2018124260A1

Description

本発明は、（５Ｚ，７Ｅ）－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオール（以下、ＥＤ－７１とも称する）を含む医薬組成物およびその製造方法、ＥＤ－７１の酸化または分解を抑制する方法などに関する。

ＥＤ－７１（一般名：エルデカルシトール）は、骨形成作用を有する活性型ビタミンＤ_３の合成誘導体であり、経口投与による骨粗鬆症治療剤として製造販売されている。

ＥＤ－７１は、他のビタミンＤ誘導体と同様に、ソフトカプセル剤として製剤化することができる。特許文献１には、ＥＤ－７１の中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下ＭＣＴとも称する）溶液をゼラチン剤皮内に封入したシームレスソフトカプセルが開示されている。また特許文献１には、当該溶液にｄｌ－α－トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することにより、ＥＤ－７１の分解物であるタキステロール体およびトランス体の生成が抑制されることも開示されている。

現在のところ、ソフトカプセル以外のＥＤ－７１製剤として市販されているものは知られていない。特許文献２には、骨粗鬆症に適用できるストロンチウム塩とビタミンＤ誘導体との合剤が開示されており、ビタミンＤ誘導体の一例としてエルデカルシトールが挙げられている。また特許文献２には、当該合剤を錠剤とすることができることが記載されている。しかしながら、その記載は一般的な錠剤としての記載に過ぎず、ストロンチウム塩以外の特定の添加剤をＥＤ－７１製剤に配合した場合の効果については開示されていない。

特許文献３には、例えば、１α－（ＯＨ）－Ｄ_３およびポリビニルピロリドンをエタノールに溶解後、無水乳糖を添加し、撹拌後、エタノールを減圧留去して得られる反応生成物を、さらに粉砕することで得られた１α－（ＯＨ）－Ｄ_３組成物が記載されている。

ＷＯ２００５／０７４９４３Ａ１ＣＮ１０２６８８２４９ＡＷＯ９０／０９７９６Ａ

骨粗鬆症治療剤として市販されているエディロール（登録商標）カプセル０．５μｇおよび同０．７５μｇは、球形のソフトカプセル剤のみであり、新たな製剤による機能的に優れたＥＤ－７１製剤の開発が求められていた。また、球形のソフトカプセル剤を非球形にすることで、よりつまみ易くなり、また、転がりにくくなるといった使用性に関する需要が存在した。ＥＤ－７１の投与が必要な患者の利便性のため、ソフトカプセル以外の剤形の非球形のＥＤ－７１製剤の開発が求められていた。

本発明者らは、そのような製剤として、固体のＥＤ－７１と固体の添加剤とを混和させた固体分散体（solid dispersion）から製造した製剤およびＥＤ－７１の油脂溶液の粒子を賦形剤中に分散させた油分分散体（oil dispersion）から製造した製剤の開発を進めたところ、以下の課題が見出された。

まず固体分散体から製造する製剤の開発においては、固体のＥＤ－７１の安定性が低く、その安定性を高める必要があるという課題が見出された。

また油分分散体から製造する製剤の開発においては、ＥＤ－７１の油脂溶液をそのまま用いて調製した油分分散体を用いると、充分な品質の製剤を製造することができないという課題が見出された。さらにこの課題を解決するために研究を重ねた結果、ＥＤ－７１の油脂溶液の粒子を特定の添加剤によって被覆するとの着想を得たが、用いる添加剤の多くにより、ＥＤ－７１の安定性が低下するという新たな課題が見出された。

本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、ソフトカプセル以外の種々の剤形のＥＤ－７１製剤において、ＥＤ－７１の分解を抑制する手段を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を解決するために鋭意研究した結果、固体分散体に関しては、固体のＥＤ－７１の分解が酸化によるものであることを見出し、さらにこの酸化が、抗酸化作用を持たないとされているヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子またはメグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムなどの塩基性化合物を添加剤として用いることによって顕著に抑制されることを見出した。

また油分分散体に関しては、添加剤として水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、充分な品質の製剤（特に錠剤）を製造することが可能となり、さらにＥＤ－７１の安定性の低下が起こらないことを見出した。

本発明者らは、これらの発見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成した。

すなわち本発明は、より具体的には以下の［１］～［１２］を提供するものである。
［１］（５Ｚ，７Ｅ）－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオール（ＥＤ－７１）と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製する工程、および
得られた混合溶液から溶媒を除去する工程、
を含む、ＥＤ－７１の酸化を抑制する方法。
［２］ＥＤ－７１と添加剤との重量比が、１：５０～１：５０００である、［１］に記載の方法。
［３］水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、ヒドロキシエチルセルロース、およびレシチン粉末から選択され、塩基性化合物が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、［１］または［２］に記載の方法。
［４］ＥＤ－７１を含む医薬組成物であって、
ＥＤ－７１と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することにより製造され、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、ヒドロキシエチルセルロース、およびレシチン粉末から選択され、塩基性化合物が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、前記医薬組成物。
［５］ＥＤ－７１と添加剤との重量比が、１：５０～１：５０００である、［４］に記載の医薬組成物。
［６］ＥＤ－７１を含む医薬組成物の製造方法であって、
ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とを含む水中油型乳化液を調製する工程、
水中油型乳化液を賦形剤に付着または吸着させる工程、および
水中油型乳化液を乾燥させる工程、
を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、前記方法。
［７］水中油型乳化液と賦形剤との重量比が、１：４～１：２０である、［６］に記載の方法。
［８］賦形剤が、糖または糖アルコール類から選択される、［６］または［７］に記載の方法。
［９］ＥＤ－７１を含む医薬組成物であって、
賦形剤中または賦形剤の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性高分子を含む被覆剤で被覆された粒子を含み、
当該粒子は、ＥＤ－７１の油脂溶液を含む、前記医薬組成物。
［１０］ＨＰＭＣフィルムでコーティングされたコーティング錠である、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程を含み、
ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、
ＥＤ－７１の分解を抑制する方法。
［１２］得られた水中油型乳化液を乾燥する工程をさらに含む、［１１］に記載の方法。

本発明によれば、固体分散体および油分分散体においてＥＤ－７１の分解を抑制することができる。また固体分散体および油分分散体を用いてソフトカプセル以外の種々の剤形のＥＤ－７１製剤を製造することができる。

ＥＤ－７１の油分分散体を含む錠剤を製造する製造フローの概略図である。水溶性高分子の2%水溶液を中鎖脂肪酸トリグリセリドと混合した際の乳化状態を示す写真である。左から、HPMC、HPC、PVP、およびPOVA-COAT。

本発明において、ＥＤ－７１は下記式（Ｉ）で表される化合物である。

ＥＤ-７１は、例えば特開平10-72432号に記載された方法に従い、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロボキシ）コレスタ－５，７－ジエン－１，３，２５－トリオールを出発物質として、紫外線照射及び熱異性化反応後、逆相HPLCで精製し、濃縮後、酢酸エチルで結晶化させることにより得ることができる。

Ｉ．ＥＤ－７１の固体分散体
Ｉ－１．ＥＤ－７１の酸化を抑制する方法
本発明の第一の態様は、ＥＤ－７１の固体分散体に関する。本明細書中、ＥＤ－７１の固体分散体とは、固体のＥＤ－７１と固体の添加剤とを混和させた組成物をいう。後述の実施例に示す通り、ＥＤ－７１は、保存中に酸化により分解することが明らかとなった。本発明は、そのようなＥＤ－７１の酸化による分解を抑制する方法を提供する。本方法は、ＥＤ－７１を水溶性高分子および塩基性化合物から選択される添加剤と混和する工程として、ＥＤ－７１と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去する工程を含む。ＥＤ－７１を添加剤と混和することにより、ＥＤ－７１の酸化が抑制される。

ＥＤ－７１の酸化の抑制は、本発明の方法の実施により得られるＥＤ－７１の固体分散体を遮光して７日または１４日間６０℃で保存した後の、ＥＤ－７１の残存率を調べることにより確認される。添加剤を含まないＥＤ－７１の標準品と比較して、当該固体分散体におけるＥＤ－７１の残存率が高ければ、ＥＤ－７１の酸化が抑制されたと判断される。ＥＤ－７１の残存率は、保存試料と初期試料について、高速液体クロマトグラフィー法（測定波長265nm）によりＥＤ－７１とその異性体であるプレ体（化学名：６Ｚ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－９，１０－セココレスタ－５（１０），６，８（９）－トリエン－１，３，２５－トリオール；本明細書中、pre ED-71とも称する）のピーク面積を測定し、以下の計算式により算出される。
ED-71の残存率(%)＝保存試料中のED-71ピーク面積合計／初期試料中のED-71ピーク面積合計×100
（ED-71ピーク面積合計＝ED-71ピーク面積＋1.98×pre ED-71のピーク面積）

本発明に用いる水溶性高分子は、抗酸化作用を有することが従来知られていなかったものであってもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、ヒドロキシエチルセルロース、およびレシチン粉末などの製剤上許容される水溶性高分子が挙げられる。好ましい態様において、水溶性高分子は、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル（Ｆ－１６０）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、ポリビニルピロリドンＫ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、コポビドン、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンＫ３０から選択される。より好ましい態様において、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、デキストリン、ポリビニルピロリドンＫ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール１０１、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールＦ６８、コポビドン、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１００、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンＫ３０から選択される。これらを単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明に用いる塩基性化合物は、抗酸化作用を有することが従来知られていなかったものであってもよく、例えば、メグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムなどの製剤上許容される塩基性化合物が挙げられる。好ましい態様において、塩基性化合物は、メグルミンまたはＬ－アルギニンである。これらを単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記態様において使用する添加剤としては、水溶性高分子が好ましい。

ＥＤ－７１と添加剤との混和は、製剤分野において一般的に用いられる方法で行うことができる。そのような方法としては、例えば、水または有機溶媒などの溶媒にＥＤ－７１および添加剤を溶解させるかまたは懸濁させた後、溶媒を除去する方法、溶融混練法などが挙げられる。これらの混和により、多くの場合、ＥＤ－７１中に添加剤が均一に存在するか、または添加剤中にＥＤ－７１が均一に存在する固体分散体を形成する。好ましくは、添加剤中にＥＤ－７１が均一に存在する固体分散体が本発明に用いられる。

溶媒を用いる方法において、ＥＤ－７１および添加剤の少なくとも１種が当該溶媒に溶解せずに懸濁した状態であってもよいが、ＥＤ－７１および添加剤の両方を当該溶媒に溶解させることが好ましい。すなわち、好ましい態様において、混和は、ＥＤ－７１と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒に溶解させた混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することによりなされる。

本発明に用いる溶媒は、製剤上許容されるものであればよく、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ベンゼン、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、２－エトキシエタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、エチルエーテル、ギ酸エチル、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、２－メトキシエタノール、酢酸メチル、イソペンタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン－２－オン、酢酸イソペンチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ペンタン、ペンタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンが挙げられる。好ましい態様において、溶媒は、１－ブタノール、２－ブタノール、エタノール、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２－メトキシエタノール、イソペンタノール、２－メチル－１－プロパノール、ペンタノール、プロパノール、およびイソプロパノールなどのアルコールであり、より好ましくはエタノールである。これらを単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。またアルコールは、水と混合された含水アルコール（例えば含水エタノール）であってもよい。

溶媒の除去は、製剤分野において一般的に用いられる方法で行うことができる。そのような方法としては、例えば、減圧留去、凍結乾燥、噴霧乾燥、流動層乾燥、加熱乾燥、貧溶媒中への沈殿法、送風乾燥、自然乾燥などが挙げられ、好ましくは減圧留去である。

このようにして得られる混和物中では、多くの場合、ＥＤ－７１が固体の添加剤中に分散した状態か、固体の添加剤がＥＤ－７１中に分散した状態となっている。ここで分散した状態とは、母材となる成分中に他の成分がほぼ均一に存在する状態をいう。一態様において、混和物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比は１：０．０１～１：１０００００であり、好ましくは１：０．１～１：１００００であり、より好ましくは１：１～１：８０００であり、さらにより好ましくは１：５０～１：５０００である。別の態様において、混和物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比は１：１～１：１００００、例えば、１：１０～１：１００００、１：１００～１：１００００、または１：１０００～１：１００００である。混和物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比の具体例としては、例えば１：１、１：１０、１：１００、１：１０００、１：４０００および1：１００００が挙げられ、好ましくは、１：１０００および１：４０００である。別の好ましい具体例としては1：１００００が挙げられる。ＥＤ－７１の重量が添加剤の重量よりも少ない態様においては、多くの場合、ＥＤ－７１が固体の添加剤中に分散した状態となっている。

Ｉ－２．ＥＤ－７１を含む医薬組成物
上記方法によりＥＤ－７１を添加剤と混和することによりＥＤ－７１の酸化が抑制された混和物（すなわち固体分散体）を用いて、ＥＤ－７１を含む医薬組成物を製造することができる。したがって本発明は、ＥＤ－７１を含む医薬組成物であって、ＥＤ－７１と水溶性高分子または塩基性化合物とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することにより製造される医薬組成物を提供する。本発明の一態様において、ＥＤ－７１は水溶性高分子および塩基性化合物から選択される添加剤中に分散している。本発明の医薬組成物においては、ＥＤ－７１を添加剤と混和することにより、ＥＤ－７１の酸化が抑制されている。

本発明の医薬組成物中のＥＤ－７１の含有量は特に限定されないが、一態様において、単位製剤あたりのＥＤ－７１量として０．０５～５μｇであり、好ましくは０．５～０．７５μｇである。

ＥＤ－７１と添加剤との混和物（ＥＤ－７１の固体分散体）は、上記Ｉ－１に記載した方法により調製される。本発明における水溶性高分子および塩基性化合物は、Ｉ－１に記載した通りである。また本発明の医薬組成物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比は、一態様において１：０．０１～１：１０００００であり、好ましくは１：０．１～１：１００００であり、より好ましくは１：１～１：８０００であり、さらにより好ましくは１：５０～１：５０００である。別の態様において、混和物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比は１：１～１：１００００、例えば、１：１０～１：１００００、１：１００～１：１００００、または１：１０００～１：１００００である。混和物中のＥＤ－７１と添加剤との重量比の具体例としては、例えば１：１、１：１０、１：１００、１：１０００、１：４０００および1：１００００が挙げられ、好ましくは、１：１０００および１：４０００である。別の好ましい具体例としては1：１００００が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とすることができる。これらの経口剤は、製剤分野において用いられる方法により製造することができる。例えば錠剤の製造方法としては、以下のｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）の方法が挙げられる。
ｉ）ＥＤ－７１と添加剤との混和物を賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの追加の添加剤と共に混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ｉｉ）ＥＤ－７１と添加剤との混和物を賦形剤、結合剤などの追加の添加剤と混合した後、溶媒（例えば、精製水、エタノール、またはその混合液）を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ｉｉｉ）ＥＤ－７１と添加剤との混和物を賦形剤と混合した後、結合剤および必要に応じて他の添加剤を溶媒（例えば、精製水、エタノール、またはその混合液）に分散または溶解して得られる液を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤など加えて混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。

水溶性高分子および塩基性化合物以外の追加の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の他、例えば、薬物の放出性を向上させる目的で界面活性剤やｐＨ調整剤を、工程中の流動性を良くする目的で流動化剤を、安定性を上げる目的で安定化剤を、味や臭いを加える目的で矯味矯臭剤を、色を加える目的で着色剤を、それぞれ用いることができる。これらの使用量は、製剤１００重量部に対して、通常０～９９．９９９重量部であり、好ましくは５０～９９．５重量部、より好ましくは９０～９９重量部である。

賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖または糖アルコール類、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい態様において、賦形剤は、デンプン類、乳糖水和物、結晶セルロース、または無水リン酸水素カルシウムである。

崩壊剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。崩壊剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５～２５重量部、さらに好ましくは１～１５重量部である。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。結合剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１～５０重量部、さらに好ましくは０．５～４０重量部である。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、およびそれらのいずれかの塩が挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸の具体例としては、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。

安定化剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸が挙げられる。

矯味矯臭剤としては、例えば、製剤分野において通常使用される甘味料、酸味料、香料などが挙げられる。

着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。

また錠剤は、追加の添加剤としてさらに抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤は、ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）の製造法における任意の工程で添加できる。例えば、ｉ）の製造法の場合、抗酸化剤を、他の添加剤と共に混和物と混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造することができる。

抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）、亜硫酸塩（例えば亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム）、チオ硫酸塩（例えばチオ硫酸ナトリウム）、アルファチオグリセリン、１，３－ブチレングリコール、チオグリコール酸およびその塩（例えばチオグリコール酸ナトリウム）、チオリンゴ酸塩（例えばチオリンゴ酸ナトリウム）、チオ尿素、チオ乳酸、エデト酸塩（例えばエデト酸ナトリウム）、ジクロルイソシアヌール酸塩（例えばジクロルイシアヌール酸カリウム）、クエン酸、システイン及びその塩（例えば塩酸システイン）、ベンゾトリアゾール、２－メルカプトベンズイミダゾール、エリソルビン酸およびその塩（例えばエリソルビン酸ナトリウム）、アスコルビン酸およびそのエステル化合物（例えばＬ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸）、リン脂質（例えば大豆レシチン）、金属キレート剤およびその塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、酒石酸およびその塩（例えばロッシェル塩）、ポリフェノール類（例えばカテキン）、グルタチオン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、天然ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、トコフェロール同族体（例えばｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、５，８－ジメチルトコール、７，８－ジメチルトコール、δ－メチルトコール、５，７，８－トリメチルトコトリエノール、５，８－ジメチルトコトリエノール、７，８－ジメチルトコトリエノール、８－メチルトコトリエノール）などが挙げられる。この中でも、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトレン、天然ビタミンＥ、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄ－α－トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルが好ましく、ｄｌ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸がより好ましく、ｄｌ－α－トコフェロールがさらにより好ましい。

抗酸化剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．００１～１０重量部、さらに好ましくは０．０１～１重量部である。

上記追加の添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

錠剤から、さらに適当なコーティング用添加剤を用いて、糖衣コーティング錠あるいはフィルムコーティング錠を得ることもできる。コーティング用添加剤としては、糖衣基剤、コーティング剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトールなどの糖あるいは糖アルコールが挙げられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィンなどが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；酢酸セルロースなどが挙げられる。

上記したコーティング用添加剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

コーティング用添加剤には、溶出速度調節のために、水溶性物質、可塑剤などを必要に応じて加えても良い。水溶性物質には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子類、マンニトールなどの糖アルコール類、白糖や無水マルトースなどの糖類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤などから選択される１種以上を用いることができる。可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノールなどから選択される１種以上を用いることができる。

また、錠剤を前記コーティング用添加剤でコーティングしてコーティング層を形成する方法としては、製剤分野において一般的な方法を用いることができ、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法が挙げられる。これらの方法に用いるコーティング液は、前記コーティング用添加剤と、タルクと、溶媒（好ましくは、エタノール、またはエタノールと水との混合物）とを混合することにより得られる。このようなコーティング液の固形分濃度は、コーティング液全体の重量に対して５～１５重量％の範囲であることが好ましい。

本発明の医薬組成物の製剤化において、造粒は、実施例に記載した原理・装置に加え、押出し造粒、解砕・整粒、回転造粒、乾式造粒、湿式高剪断造粒、および流動層造粒の各原理により行うことができる。

押出し造粒を原理とする造粒装置としては、例えばツインドームグラン、バスケットリューザー、半乾式/低水分造粒機ディスクペレッター、半乾式/小径造粒機ファイン・ディスクペレッター、ペレッターダブル、バスケットリューザー、およびマルチグラン（以上、ダルトン製）、ならびにKEXエクストルーダおよびKRCニーダ（以上、栗本鐵工所）が挙げられる。

解砕・整粒を原理とする造粒装置としては、例えばパワーミル（ダルトン製）、整粒機フィオーレＦおよびランデルミル（以上、徳寿工作所製）、ノースクリーン整粒機ネビュラサイザー（奈良機械製作所製）、クイックミルQMY（セイシン企業製）、ロールグラニュレーター（マツボー製）、ニュースピードミル（岡田精工製）、ならびにMF型整粒機オシュレーターおよび解砕整粒機コニビット（以上、スイス・フレビット社製、アーステクニカにて販売）が挙げられる。

回転造粒を原理とする造粒装置としては、例えばマルメライザー（ダルトン製）、ならびに遠心流動コーティング造粒機CFおよびグラニュレックスGX（以上、フロイント産業製）が挙げられる。

乾式造粒を原理とする造粒装置としては、例えばローラーコンパクター（フロイント産業製）、ファーマパクタ（ホソカワミクロン製）、RCPローラーコンパクタ（栗本鐵工所製）、およびファーマコンパクター（マツボー製）が挙げられる。

湿式高剪断造粒を原理とする造粒装置としては、例えばSPグラニュレーターおよびスパルタンリューザー（以上、ダルトン製）、バーチカルグラニュレーター（パウレック製）、GEAエアロマティックフィールダーマルチプロセッサー研究開発用ファーマコネクト（ユーロテクノ製）、ミキサー&グラニュレーター(NMG)（奈良機械製作所製）、破砕転動式ニューグラマシンSEG（セイシン企業製）、ニュースピードニーダー（岡田精工製）、ハイスピードミキサー(アドバンスシリーズ)、ダイナミックドライヤー、ハイフレックスグラル、およびマイクロウェーブグラニュレータードライヤー（以上、深江パウテック製、アーステクニカにて販売）、ならびにTM型造粒ミキサ（日本コークス工業製）が挙げられる。

流動層造粒を原理とする造粒装置としては、例えばニューマルメライザー、旋回流動層、微少量流動層、およびスイングプロセッサー（以上、グルトン製）、フローコーターコンテインメント、フローコーターUniversal、フローコーターFLO、およびスパイラフローSFC（以上、フロイント産業製）、アグロマスタ（ホソカワミクロン製）、GEAエアロマテイックフィールダーフレックスストリーム（ユーロテクノ製）、ならびにスプリュード（大川原製作所）が挙げられる。

混合は、実施例に記載した原理・装置に加え、対流式(機械攪拌式)、拡散式(容器回転式)、および捏和・ニーダーの各原理により行われる。

対流式(機械攪拌式)を原理とする混合装置としては、例えば混合攪拌機NDMタイプ、混合攪拌機XDMタイプ、混合攪拌機DMタイプ、試作・研究用混合攪拌機AM・XDM・DMタイプ、ラボ用混合攪拌機ツインミックス、パグミキサー、リボンミキサー、スパルタンミキサー、およびペーストミキサー（以上、ダルトン製）、サイクロミックス、およびナウタミキサー（以上、ホソカワミクロン製）、竪取付MAG-NEOシールミキサー（マグネオ技研製）、底面型スーパーマグミキサー、およびSミキサースーパーミックス（以上、佐竹化学機械工業製）、ジュリアミキサー、およびリボン混合機（以上、徳寿工作所製）、PXミキサー（セイシン企業製）、レーディゲミキサー（マツボー製）、FMミキサRCタイプ、およびMPミキサ（以上、日本コークス工業製）、ならびにリボコーン（大川原製作所製）が挙げられる。

拡散式(容器回転式)を原理とする混合装置としては、例えばGEAブックシステムIBCブレンダー、およびGEAブックシステムNIR測定装置付IBCブレンダー（以上、ユーロテクノ製）、V型混合機、およびW型混合機（以上、徳寿工作所製）、V型ミキサー（奈良機械製作所製）、W型混合機SCM、およびV型混合機SVM（以上、セイシン企業製）、カプセルロッキングミキサー（愛知電機製）、ならびにボーレコンテナミキサーPM（寿工業製）が挙げられる。

捏和・ニーダーを原理とする混合装置としては、例えばコンティーニュアースニーダー、およびバッチニーダー（以上、ダルトン製）、T.K.ハイビスミックス、およびT.K.ハイビスディスパーミックス（以上、プライミクス製）、ライストリッツ・エクストルーダー（奈良機械製作所製）、ならびにプラネタリーミキサー（淺田鉄工製）が挙げられる。

その他の混合装置としては、例えばConti-TDS（ダルトン製）、ならびにミキシングトルクメーターST-3000II プロセスリアクターDDL・3000、および攪拌シミュレーションMixSim（以上、佐竹化学機械工業製）が挙げられる。

上記の各原理の他、流動撹拌式、無撹拌式、および高速剪断式などの原理により混合することもできる。

打錠は、単発式打錠および回転式打錠の各原理により行われるが、回転式打錠が効率性の観点で好ましい。

回転式打錠を原理とする打錠装置名としては、実施例に記載のものに加え、例えば脱着式高速打錠機フェッテ（ボッシュパッケージングテクノロジー製）、高速打錠機COMPRIMA、および高速打錠機SYNTHESIS（以上、ミューチュアル製）、ロータリープレスMZ400（モリマシナリー製）、GEAコルトアモジュール型打錠機P型、S型、Ｄ型、およびGEAフアーマシステムパフォーマP（以上、ユーロテクノ製）、研究開発用小型回転式錠剤機、小型高速回転式錠剤機、中型高速回転式錠剤機、複式高速回転式錠剤機、回転盤脱着水洗回転式錠剤機、およびコンテインメント錠剤機（以上、菊水製作所製）、ならびにＢＸ型ＨＸ型強圧打錠機、CVX型回転盤着脱式打錠機、X型 AP型小型打錠機、X型 AP型中型打錠機、AP型大型打錠機、およびX型 AP型大型複式打錠機（以上、畑鐵工所製）が挙げられる。

上記の打錠装置では単層錠が得られるが、例えばGEAコルトアモジュール型二層錠打錠機D型（ユーロテクノ製）、および多層錠剤機（菊水製作所製）などを用いて多層錠を製造することや、有核錠剤機（菊水製作所製）、およびAP・MS型 C型有核打錠機（畑鐵工所製）などを用いて有核錠を製造することもできる。

コーティングは、実施例に記載した原理・装置に加え、パンコーティング(水平パン)、パンコーティング（傾斜パン）、および空気浮遊式（流動層）の各原理により行われる。

パンコーティング(水平パン)を原理とするコーティング装置としては、例えばハイコーターFZ、アクアコーターAQC コンテインメント、およびアクアコーターAQC（以上、フロイント産業製）が挙げられる。

パンコーティング（傾斜パン）を原理とするコーティング装置としては、例えばパウレックコーター PRC、およびドリアコーター DRC（以上、パウレック製）が挙げられる。

空気浮遊式（流動層）を原理とするコーティング装置としては、例えばグラットパウダーコータ GPCG SPC、マルチプレックス、および複合型流動層 SFP（以上、パウレック製）が挙げられる。

その他のコーティング装置としては、例えばハイブリダイゼーシヨンシステム（奈良機械製作所製）、およびメカノハイブリッド（日本コークスエ業製）が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、骨代謝回転を抑制して骨密度および骨強度を改善することにより治療または予防し得る疾患または症状（例えば骨粗鬆症）の治療または予防に有用である。

本発明において、疾患または症状の治療または予防には、該疾患の発症の予防、増悪または進行の抑制または阻害、該疾患に罹患した個体が呈する一つ以上の症状の軽減または増悪もしくは進行の抑制、二次性疾患の治療または予防などが含まれる。

本発明の医薬組成物が投与される対象は哺乳動物である。哺乳動物は、好ましくはヒトである。

本発明の医薬組成物は、治療または予防に有効な量で対象に投与される。「治療または予防に有効な量」とは、特定の疾患、投与形態および投与経路につき治療または予防効果を奏する量を意味し、対象の種、疾患の種類、症状、性別、年齢、持病、その他の要素に応じて適宜決定される。投与経路は、通常は経口投与である。

本発明の医薬組成物の投与量は、対象の種、疾患の種類、症状、性別、年齢、持病、その他の要素に応じて適宜決定され、ヒトの成人に対しては、通常、ＥＤ－７１として１日あたり０．０１～１０μｇ、好適には０．５～０．７５μｇを投与することができる。

また本発明は、本発明の医薬組成物の治療または予防有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患または症状の治療または予防のための方法に関する。

本発明における「治療または予防有効量」とは、特定の疾患または症状、投与形態および投与経路につき治療または予防効果を奏する量を意味し、対象の種、疾患または症状の種類、症状、性別、年齢、持病、その他の要素に応じて適宜決定される。

本発明における「対象」は、例えば、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。

本発明における「投与すること」は、通常、経口投与を意味する。

本発明における「疾患または症状」としては、骨代謝回転を抑制して骨密度および骨強度を改善することにより治療または予防し得る疾患または症状（例えば骨粗鬆症）が挙げられる。

ＩＩ．ＥＤ－７１の油分分散体
ＩＩ－１．ＥＤ－７１を含む医薬組成物およびその製造方法
本発明の第二の態様は、ＥＤ－７１の油分分散体に関する。本明細書中、ＥＤ－７１の油分分散体とは、ＥＤ－７１の油脂溶液の粒子が賦形剤中に分散した組成物をいう。

本発明は、そのようなＥＤ－７１の油分分散体を含む医薬組成物を提供する。具体的には、ＥＤ－７１を含む医薬組成物であって、賦形剤中または賦形剤の表面に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される水溶性高分子を含む被覆剤で被覆された粒子を含み、当該粒子は、ＥＤ－７１の油脂溶液を含む、前記医薬組成物を提供する。

また本発明は、そのような医薬組成物の製造方法を提供する。具体的には、ＥＤ－７１を含む医薬組成物の製造方法であって、（ｉ）ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とを含む水中油型乳化液を調製する工程、（ｉｉ）水中油型乳化液を賦形剤に付着または吸着させる工程、および（ｉｉｉ）水中油型乳化液を乾燥させる工程、を含み、ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、前記方法を提供する。この方法により、賦形剤中でＥＤ－７１の油脂溶液の粒子が水溶性高分子に被覆された状態となり、ＥＤ－７１の油分分散体を用いた製剤（特に錠剤）の製造が可能となる。製剤分野において、有効成分を含む油脂溶液を賦形剤に含浸させる方法は既に知られているが、油脂溶液ではなく水中油型乳化液を用いること、また賦形剤に付着または吸着させた後に水中油型乳化液を乾燥させ、水層中の成分で油脂溶液を被覆する方法は従来知られていなかった。

工程（ｉ）に関して、本発明に用いる油脂としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、「ＭＣＴ」とも記す）、トリカプリリン、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、植物油などが挙げられる。ここで、植物油としては、ヤシ油、オリーブ油、菜種油、落下生油、コーン油、大豆油、綿実油、ぶどう油、紅花油などが挙げられる。これらのうち、不飽和脂肪酸を含んでいない、ＭＣＴ、トリカプリリン、カプロン酸、カプリル酸、またはカプリン酸が好ましく、ＭＣＴが特に好ましい。

工程（ｉ）における油脂溶液中のＥＤ－７１の濃度は、対象とする疾患または症状、投与形態、投与経路などに応じて適宜決定することができるが、例えば０．００１～０．３重量％であり、好ましくは０．００５～０．１重量％であり、より好ましくは０．０１～０．０５重量％である。

工程（ｉ）における油脂溶液には、さらに抗酸化剤を添加してもよい。本発明における抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）、亜硫酸塩（例えば亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム）、チオ硫酸塩（例えばチオ硫酸ナトリウム）、アルファチオグリセリン、１，３－ブチレングリコール、チオグリコール酸およびその塩（例えばチオグリコール酸ナトリウム）、チオリンゴ酸塩（例えばチオリンゴ酸ナトリウム）、チオ尿素、チオ乳酸、エデト酸塩（例えばエデト酸ナトリウム）、ジクロルイソシアヌール酸塩（例えばジクロルイシアヌール酸カリウム）、クエン酸、システイン及びその塩（例えば塩酸システイン）、ベンゾトリアゾール、２－メルカプトベンズイミダゾール、エリソルビン酸およびその塩（例えばエリソルビン酸ナトリウム）、アスコルビン酸およびそのエステル化合物（例えばＬ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸）、リン脂質（例えば大豆レシチン）、金属キレート剤およびその塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、酒石酸およびその塩（例えばロッシェル塩）、ポリフェノール類（例えばカテキン）、グルタチオン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、天然ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、トコフェロール同族体（例えばｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、５，８－ジメチルトコール、７，８－ジメチルトコール、δ－メチルトコール、５，７，８－トリメチルトコトリエノール、５，８－ジメチルトコトリエノール、７，８－ジメチルトコトリエノール、８－メチルトコトリエノール）などが挙げられる。この中でも、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトレン、天然ビタミンＥ、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄ－α－トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルが好ましく、ｄｌ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、または没食子酸がより好ましく、ｄｌ－α－トコフェロールまたはジブチルヒドロキシトルエンがさらにより好ましい。

油脂溶液への抗酸化剤の添加量は、特に限定されないが、抗酸化剤として使用可能な最大使用量以下の量（例えば、医薬品添加物事典（薬事日報社，２０００）に記載されている承認前例の最大使用量以下、食品添加物公定書（日本食品添加物協会，１９９９）に記載されている使用制限量以下の量など）を通常用いることができる。

好ましい態様において、ｄｌ－α－トコフェロールは、油脂溶液中に０．０１重量％以上（例えば１重量％以上）、１０重量％以下（例えば５重量％以下）の濃度で添加される。ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の添加量についても、上記のｄｌ－α－トコフェロールと同様である。

本発明に用いる被覆剤は、水溶性高分子を含む。水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。多くの添加剤は、ＥＤ－７１の油脂溶液に添加するとＥＤ－７１の安定性を低下させるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、ＥＤ－７１の安定性を低下させない。またヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合、水中油型乳化液の乳化状態を長期にわたり維持することができる。

ここで本発明の医薬組成物においてＥＤ－７１の安定性が低下しないことは、本発明の医薬組成物から錠剤を製造し、これを遮光して１、３、または６箇月間４０℃で保存した後の、ＥＤ－７１の残存率を調べることにより確認される。ＥＤ－７１の残存率は、保存試料と初期試料について、高速液体クロマトグラフィー法（測定波長265nm）によりＥＤ－７１とその異性体であるプレ体（化学名：６Ｚ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－９，１０－セココレスタ－５（１０），６，８（９）－トリエン－１，３，２５－トリオール；本明細書中、pre ED-71とも称する）のピーク面積を測定し、以下の計算式により算出される。
ED-71の表示量に対する含有量の比（%）＝（ED-71標準品の秤取量／ED-71標準品中のED-71ピーク面積合計）×初期試料または保存試料中のED-71ピーク面積合計×（初期試料または保存試料全体の重量／測定に使用した試料の重量）／表示量×100
（ED-71ピーク面積合計＝ED-71ピーク面積＋1.98×pre ED-71のピーク面積）
ED-71の残存率(%)＝保存試料中のED-71の表示量に対する含有量の比（%）／初期試料中のED-71の表示量に対する含有量の比（%）×100

なお、上記式における各用語の意味は以下の通りである。
・「表示量」：１錠あたりの理論含量
・「ED-71標準品」:ED-71の原薬
・「ED-71標準品の秤取量／ED-71標準品中のED-71ピーク面積合計」:単位ピーク面積あたりのED-71標準品の重量（ピーク面積から測定試料中のED-71の含有量を算出するための値）

ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースは、製剤上許容されるグレードのものであればよい。

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、商品名ＴＣ－５として信越化学工業から購入できる。

また本発明において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とは、医薬品添加物事典２０１６（編集：日本医薬品添加物協会；発行：（株）薬事日報社；ISBN978-4-8408-1329-7）において、成分番号００２３０３として収載されているヒドロキシプロピルセルロースを指し、同事典において成分番号００２４４０として収載されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは異なる物である。本発明に用いるヒドロキシプロピルセルロースでは、モル置換度（ＭＳ）（ＨＰＣの繰り返し単位（グルコース環）のヒドロキシ基がヒドロキシプロポキシ基に置換された割合を示す）が、通常２～３、好ましくは２．５～３、より好ましくは３である。一方、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおけるモル置換度は、０．２～０．４である。本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、商品名Ｋｌｕｃｅｌとしてアイスピー・ジャパンから、および商品名ヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達から、それぞれ購入できる。

本発明における被覆剤は、水溶性高分子以外の添加剤を含んでもよく、例えば、安定化剤や抗酸化剤を含んでもよい。

工程（ｉ）における水溶液中の水溶性高分子の濃度は、ＥＤ－７１の量に応じて適宜決定されるが、例えば１～１５重量％であり、好ましくは２～１０重量％であり、より好ましくは３～６重量％、より好ましくは４～６重量％、さらにより好ましくは５～６重量％である。工程（ｉ）における水溶液は、水溶性高分子以外の添加剤を含んでもよく、例えば、安定化剤や抗酸化剤を含んでもよい。

水中油型乳化液は、製剤分野において一般的に用いられる方法により調製することができるが、機械的乳化法により調製することが好ましい。機械的乳化法は、例えば、ケミカルスターラー、ボルテックスミキサー、ホモミクサー、ホモジナイザー、ハイドロシェア、コロイドミル、フロージェットミクサー、超音波発生機、ガラスビーズを用いる湿式粉砕機、多孔質膜を用いる膜乳化機、電気的エネルギーを用いる電気乳化装置などを用いる方法が挙げられる。ホモジナイザーとしては、例えばT-50 Ultra Turrax（IKA製）を用いることができる。

ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液との比率（重量比、o/w比）は、水中油型乳化液を調製することができる範囲であればよく、通常１：１．５～１：２０であり、好ましくは１：２～１：２０、または１：２～１：４である。好ましい態様において、水溶性高分子の水溶液中の水溶性高分子の濃度が３～６重量％、４～６重量％、または５～６重量％である場合、ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液との比率は１：１．５～１：２０、１：２～１：２０、または１：２～１：４である。

またＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子との比率（重量比）は、ＥＤ－７１の油脂溶液の粒子を水溶性高分子に被覆された状態とすることができる範囲であればよく、通常１：０．０５～１：１０、好ましくは１：０．１～１：１、または１：０．１～１：０．３である。好ましい態様において、水溶性高分子の水溶液中の水溶性高分子の濃度が３～６重量％、４～６重量％、または５～６重量％である場合、ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子との比率（重量比）は、１：０．０５～１：１０、１：０．１～１：１、または１：０．１～１：０．３である。

当該粒子は、好ましくは球形である。その粒子径は、通常０．０１～１００μｍ、好ましくは０．１～１０μｍである。

工程（ｉｉ）に関して、本発明に用いる賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類、無水乳糖、乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖または糖アルコール類、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは糖または糖アルコール類、さらに好ましくはマンニトール、無水乳糖、乳糖水和物、さらに好ましくはマンニトールである。

工程（ｉｉ）において用いる水中油型乳化液と賦形剤との比率（重量比）は、賦形剤の種類などによって変わり得るが、通常１：１～１：１００、好ましくは１：４～１：２０の範囲である。特に、賦形剤がマンニトールである場合、重量比が通常１：４～１：２０の範囲であれば、錠剤などの製剤の製造に用い得る好ましい造粒末を得ることができる。

水中油型乳化液の賦形剤への付着または吸着は、製剤分野において一般的に用いられる方法により行うことができ、例えば、賦形剤に乳化液を噴霧しながら造粒する方法、賦形剤に乳化液を加えて混合撹拌する方法などが挙げられる。このような方法は、例えば、高速撹拌造粒機（POWREX製VG-600CT）、混合攪拌機（品川工業所製ＤＭ型）などを用いて行うことができる。なお、付着または吸着には、含浸（多孔質の賦形剤において、水中油型乳化液を孔内に浸潤させること）も含まれる。

工程（ｉｉｉ）において、賦形剤に付着または吸着した水中油型乳化液が乾燥され、それにより水溶性高分子の水溶液から水が除かれ、油脂溶液が直接水溶性高分子で被覆された粒子が形成されると考えられる。このようにして得られる油分分散体は、ＥＤ－７１の油脂溶液を含む粒子を含み、錠剤などの製剤の製造に用いた場合に良好な製造性（例えば、流動性や圧縮成形性）を示す。

水中油型乳化液の乾燥は、製剤分野において一般的に用いられる方法により行うことができ、例えば、流動乾燥、凍結乾燥、通気乾燥、噴霧乾燥、静置乾燥、撹拌乾燥、気流乾燥、真空乾燥、マイクロ波乾燥、赤外線・遠赤外線乾燥などが挙げられる。また乾燥は、加熱または冷却と共に行ってもよい。乾燥は、例えば、流動層造粒乾燥機（POWREX製WSG-200pro）、真空乾燥機（日本乾燥機製コニカルドライヤ）などを用いて行うことができる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とすることができる。これらの経口剤は、製剤分野において用いられる方法により製造することができる。例えば錠剤の製造方法としては、以下のｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）の方法が挙げられる。
ｉ）ＥＤ－７１の油分分散体を追加の添加剤（賦形剤、崩壊剤、滑沢剤など）と共に混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ｉｉ）ＥＤ－７１の油分分散体を追加の添加剤（賦形剤、結合剤など）と混合した後、溶媒（例えば、精製水、エタノール、またはその混合液）を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤などを加えて混合後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。
ｉｉｉ）ＥＤ－７１の油分分散体を追加の添加剤（賦形剤など）と混合した後、結合剤および必要に応じて他の添加剤を溶媒（例えば、精製水、エタノール、またはその混合液）に分散または溶解して得られる液を添加または噴霧しながら造粒する。得られた造粒物に、適量の滑沢剤、必要に応じて崩壊剤など加えて混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造する。

追加の添加剤としては、例えば、薬物の放出性を向上させる目的で界面活性剤やｐＨ調整剤を、工程中の流動性を良くする目的で流動化剤を、安定性を上げる目的で安定化剤を、味や臭いを加える目的で矯味矯臭剤を、色を加える目的で着色剤を、それぞれ用いることができる。

また錠剤は、追加の添加剤としてさらに抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤は、ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）の製造法における任意の工程で添加できる。例えば、ｉ）の製造法の場合、抗酸化剤を、他の添加剤と共に油分分散体と混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造することができる。また、予め抗酸化剤が溶解されたＥＤ－７１の油脂溶液を用いて油分分散体を調製し、これを他の添加剤と混合した後、圧縮成形することによって、錠剤を製造することもできる。

賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、安定化剤、矯味矯臭剤、および着色剤は、上記Ｉ－２に記載したものを用いることができる。また抗酸化剤は、上記のものを用いることができる。

錠剤から、さらに適当なコーティング用添加剤を用いて、糖衣コーティング錠あるいはフィルムコーティング錠を得ることもできる。コーティング用添加剤は、上記Ｉ－２に記載したものを用いることができる。好ましい態様において、本発明の医薬組成物は、ＨＰＭＣフィルムでコーティングされたコーティング錠である。

本発明の医薬組成物の製造における、造粒、混合、打錠、およびコーティングは、上記Ｉ－２に記載した原理・装置により行われる。

ＩＩ－２．ＥＤ－７１の分解を抑制する方法
本発明はさらに、ＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程を含み、ここで前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される、ＥＤ－７１の分解を抑制する方法を提供する。

本発明におけるＥＤ－７１の油脂溶液と水溶性高分子の水溶液とからなる水中油型乳化液を調製する工程は、上記ＩＩ－１に記載のＥＤ－７１を含む医薬組成物の製造方法における工程（ｉ）と同一である。ＥＤ－７１の油脂溶液は、水中油型乳化液中で水溶性高分子に覆われた状態となっていると考えられる。本方法は、油脂溶液中のＥＤ－７１の安定性を低下させることなく、ＥＤ－７１の油分分散体やそれを用いた医薬組成物を製造することが可能となる点で有用である。

なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照により本明細書に組み入れられる。

本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。

本実施例では、以下の略号を用いる。
EtOH：エタノール
HPMC：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
THF：テトラヒドロフラン
BHT：ジブチルヒドロキシトルエン
MCT：中鎖脂肪酸トリグリセリド
HPC：ヒドロキシプロピルセルロース
PVP：ポリビニルピロリドン
PVA copolymer：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体

Ａ．固体分散体
参考例A1～A3
ED-71をEtOH（エタノール（９９．５）試薬特級、今津薬品工業）に溶解させて、EtOH溶液(0.1 mg/mL)を調製した。これをガラスチューブに100μL分注し、溶媒を減圧下にて留去し、乾燥させたED-71を得た。これを、単独で(対照例A1)、または脱酸素剤(ファーマキープKD-20、三菱ガス化学)存在下(参考例A1)、吸湿剤(シリカゲル（中粒状（青色）、和光純薬工業製）存在下(参考例A2)、もしくは脱酸素剤および吸湿剤存在下(参考例A3)の条件にて、大気存在下でアルミパウチ（ラミジップ、アズワン）に入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後および14日後にED-71の残存率（%）を調べた。

ED-71の残存率は、以下の方法により測定した。

ED-71の入った上記ガラスチューブにEtOH 100μLおよびアセトニトリル400μLを分注し、ピペッティングにて撹拌を行ったものをサンプル溶液とした。別途、サンプル調製に用いたED-71 EtOH溶液(0.1 mg/mL)100μLを空のガラスチューブに分注し、アセトニトリル400μLを加え、ピペッティングにて撹拌を行ったものを標準溶液とした。サンプル溶液及び標準溶液を高速液体クロマトグラフィー法（Waters製Alliance、測定波長265nm）で測定し、サンプル溶液のED-71ピーク面積およびpre ED-71のピーク面積を求めた。

以下の計算式によりED-71の残存率を求めた。
ED-71の残存率(%)＝加速サンプル溶液中のED-71ピーク面積合計／未加速サンプル溶液中のED-71ピーク面積合計
（ED-71ピーク面積合計＝ED-71ピーク面積＋1.98×pre ED-71のピーク面積）

結果を第A1表に示す。第A1表より、ED-71の分解の原因は酸素であり、ED-71が脱酸素剤存在下にて安定化することが示された。

実施例A1
15 mgのED-71を100 mLのEtOH（HPLCグレード、和光純薬工業）に溶解させた。水溶性高分子であるHPMC（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業）を試料容器に375 mg秤量し、10 mLの70v/v% EtOH（水とEtOHを容積比30:70で混合したもの）に溶解させて、添加剤溶液を調製した。ED-71エタノール溶液20μLと添加剤溶液80μLとを1 mLガラスチューブ内で混合し、ついで溶媒を減圧下にて留去し、乾燥して実施例A1の組成物を得た。本組成物をチューブごと96穴チューブ立てに並べ、大気存在下でアルミパウチに入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後および14日後にED-71の残存率を調べた。

添加剤溶液の代わりに70v/v% EtOHを用いたこと以外は実施例A1と同様にして対照例A2を調製し、実施例A1と同様にしてED-71の残存率を調べた。

結果を第A2表に示す。第A2表より明らかな通り、ED-71は、高温条件下では、単独の場合よりもHPMCの存在下においてより安定であった。

実施例A2～A6
実施例A1のHPMCの代わりに第A3表に記載の水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法でED-71組成物を製し、実施例A1と同様に60℃における安定性を調べ、対照例A2と比較した。結果を第A3表に示す。実施例A2～A6の組成物はいずれも対照例A2よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A7～A19
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりにEtOHを、またHPMCの代わりに第A4表に示した水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A7～A19のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A3を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A4表に示す。実施例A7～A19の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A20～A28
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりに50v/v% EtOH（水とEtOHを容積比５０：５０で混ぜたもの）を、またHPMCの代わりに第A5表に示した水溶性高分子を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A20～A28のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A4を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A5表に示す。実施例A7～A19の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A29
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりにTHF（HPLCグレード、和光純薬工業）を、またHPMCの代わりにレシチン粉末（化学用、ナカライテスク）を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A29のED-71組成物を得た。また対照例A2と同様にして、水溶性高分子を含まない対照例A5を調製した。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べた。結果を第A6表に示す。実施例A29の組成物は対照よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A30およびA31
実施例A1のHPMCの代わりに第A7表に示した塩基性化合物を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A30およびA31のED-71組成物を得た。調製したED-71組成物の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べ、対照例A2と比較した。結果を第A7表に示す。実施例A30およびA31の組成物はいずれも対照よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A32
実施例A1の70v/v% EtOHの代わりに50v/v% EtOHを、またHPMCの代わりに塩基性化合物としてピロリン酸四カリウム（食添グレード、太平化学産業）を用いて、実施例A1と同様の方法で実施例A32のED-71組成物を得た。調製したED-71組成物の60℃における安定性を実施例A1と同様に調べ、対照例A4と比較した。結果を第A8表に示す。実施例A32の組成物は対照よりも高温条件下で安定であることが示された。

実施例A33～A38
15 mgのED-71を100 mLのEtOH（HPLCグレード、和光純薬工業）に溶解させED-71溶解EtOH溶液を調製した。水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業）、塩基性化合物であるメグルミン(Merck)をそれぞれ試料容器に750 mg秤量し、20 mLの70v/v% EtOH（水とEtOHを容積比30:70で混合したもの）に溶解させ、37.5 mg/mL～0.0375 mg/mLの濃度となるようそれぞれ希釈し、添加剤溶液を調製した。ED-71原薬量と添加剤量の比が第A9表となるようにED-71溶解EtOH溶液と添加剤溶液を遠沈管に分注し、ED-71溶解添加剤溶液を調製した。調製したED-71溶解添加剤溶液を、ED-71原薬量として3μgとなるようそれぞれ1 mLガラスチューブ内に分注し、ついで溶媒を減圧下にて留去し、真空乾燥して組成物を得た（実施例A33～A38）。本組成物をチューブごと96穴チューブ立てに並べ、大気存在下でアルミパウチに入れて遮光し、60℃に調整した恒温槽内に保存し、7日後にED-71の残存率を調べた。なお、以下の計算式によりED-71の残存率を求めた。
ED-71の残存率(%)＝加速サンプル中のED-71ピーク面積合計／未加速サンプル中のED-71ピーク面積合計（ED-71ピーク面積合計＝ED-71ピーク面積＋1.98×pre ED-71のピーク面積）

また、添加剤溶液を用いずに調製したED-71溶解EtOH溶液を、ED-71原薬量として3μgとなるようそれぞれ1 mLガラスチューブ内に分注し、ついで溶媒を減圧下にて留去し、真空乾燥して組成物を調製し（対照例A6）、実施例A33～A38と同様にED-71の残存率を調べた。

結果を第A10表に示す。第A10表より明らかな通り、ED-71は、高温条件下ではいずれの添加割合であっても、単独の場合よりもヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメグルミンとの共存下においてより安定であった。また添加剤の添加割合が高いほど、ED-71残存率が高くなる傾向が見られた。

実施例A39～A41
実施例A33～A38の70v/v% EtOHの代わりにEtOHを、またヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメグルミンの代わりに水溶性高分子であるポリビニルピロリドン（K-30、BASF）を添加剤として用いて、実施例A33～A38と同様の方法でED-71組成物を得た（実施例A39～A41）。これらの試料中のED-71の60℃における安定性を実施例A33～A38と同様に調べた。結果を第A11表に示す。ED-71は、高温条件下ではいずれの添加割合であっても、単独の場合よりもポリビニルピロリドンとの共存下においてより安定であった。また添加剤の添加割合が高いほど、ED-71残存率が高くなる傾向が見られた。

Ｂ．油分分散体
実施例B1：配合変化１
50 mgのED-71を2.5 mLのEtOHに溶解させED-71のエタノール溶解液を調製した。BHT（Ｍｅｒｃｋ）を1 g、およびdl-α-tocopherol（特殊用、和光純薬工業）を2 g、97 gのMCT（Ｏ．Ｄ．Ｏ．Ｃ、日清オイリオ）中に溶解させMCT液を調製した。調製したMCT液にED-71のエタノール溶解液を0.5 mL加え、ボルテックスミキサーで撹拌した。さらに減圧下にて留去し、ED-71油脂溶液を調製した。調製したED-71油脂溶液150 mgにヒドロキシプロピルメチルセルロースを300 mg加え、ED-71組成物（実施例B1）を調製した。調製したED-71組成物を60℃に調整した恒温槽内に大気存在下で保存し、14日後および28日後にED-71の残存率（%）を調べた。

対照物としては上記のED-71油脂溶液単独（対照例B1）を用いた。

また実施例B1のヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに第B1表に記載した添加剤（300 mg）を用いて、実施例B1と同様の方法でED-71組成物を製し、60℃における安定性を実施例B1と同様に調べた。

結果を第B1表に示す。第B1表より明らかな通り、実施例B1の組成物は対照例B1の油脂液単独と同等またはそれ以上に安定であり、また対照例B2～B34の組成物よりも高温条件下では安定であった。

実施例B2：配合変化２
実施例B1のヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わりに第B2表に記載した添加剤を用いて、実施例B1と同様の方法で実施例B2および対照例B35のED-71組成物を製し、60℃における安定性を実施例B1と同様に調べ、対照例B1と比較した。結果を第B2表に示す。実施例B2の組成物は対照例B1と同等又はそれ以上に安定であり、また第B1表に示した対照例B2～B34の組成物よりも高温条件下では安定であることが示された。なお、対照例B35の組成物ではED-71の安定性の低下は見られなかったものの、メグルミンを添加剤として使用した場合には後述する油分分散体錠剤の製造過程において必要となる乳化状態を維持することができないなどの理由から、メグルミンは油分分散体錠剤の製造のための添加剤には適さないことが判明した。

［試験例］エマルション安定化試験
後述するように、油分分散体錠剤の製造過程においてはED-71のMCT溶液と水溶性高分子の水溶液との乳化状態を維持する必要がある。そこで、MCTと水溶性高分子との乳化液を調製し、乳化状態を調べた。

HPMC（TC-5R、信越化学）、HPC（SSL、信越化学）、PVP（K90、ＢＡＳＦ）、POVA-COAT（F、大同化成工業製）を精製水に溶解し、それぞれ2%および5%の水溶液を調製した。各液20 mLをプラスチック製の50 mL遠沈管にそれぞれ加えた。そこにオイルレッド（オイルレッドＯ、ナカライテスク）を0.1 g/Lで溶解し赤色に着色した中鎖脂肪酸トリグリセリドを各10 mL加えた。

ホモジナイザーにて約10,000 rpmで1分間撹拌して乳化させた後、2時間後および24時間後の乳化液の上部への油層の分離の有無を判定した。

結果を第B3表に示す。また水溶性高分子の2%水溶液を用いた場合の24時間後の遠沈管内の乳化状態（写真）を図２に示す。HPMC、HPC、およびPVA copolymerでは水層と油層との分離が生じなかったのに対して、PVPでは分離が生じた。

実施例B3～B11：エマルション調製時におけるED-71の安定性
100 mgのED-71を5.0 mLのEtOHに溶解させED-71のエタノール溶解液を調製した。BHT（Merck）を1 g、およびdl-α-tocopherol（特殊用、和光純薬工業）を2 g、97 gのMCT（Ｏ．Ｄ．Ｏ．Ｃ、日清オイリオ）中に溶解させMCT液を調製した。調製したMCT液にED-71のエタノール溶解液を0.5 mL加え、ボルテックスミキサーで撹拌し、ED-71溶解MCT液とした。第B4表に示した水溶性高分子溶液をそれぞれ調製した。第B5表に記載の割合でED-71溶解MCT液および水溶性高分子溶液を混合し、ホモジナイザーを用いて5400rpmで1分間撹拌して乳化させ、ED-71含有エマルションを調製した。調製したED-71含有エマルションをED-71原薬量としておよそ1μgとなるように秤取し、真空乾燥機にて減圧留去し、得られたサンプルを残存率測定に用いた（実施例B3～B11）。サンプルを60℃に調整した恒温槽内に大気存在下で保存し、調製直後のED-71含量値、14日後および25日後のED-71の含量値および残存率（%）を調べた。なお、各含量値はED-71溶解MCT液をED-71原薬量としておよそ1μgとなるように秤取し、真空乾燥機にて減圧留去したサンプルを標準品として算出した。ED-71の含量値および残存率は、以下の計算式によりを求めた。
ED-71の含量値(%)＝サンプル中のED-71ピーク面積合計／標準品中のED-71ピーク面積合計（ED-71ピーク面積合計＝ED-71ピーク面積＋1.98×pre ED-71のピーク面積）
ED-71の残存率(%)＝加速サンプルの含量値平均／調製直後のサンプルの含量値平均

結果を第B5表に示す。第B5表より分かる通り、水溶性高分子の濃度が低い処方(1%)ではED-71の含量値のバラつきが大きいことが分かった。これは、水溶性高分子の濃度が低い処方では調製後エマルションの分離が見られ、サンプリングしたエマルション中のED-71の秤取量にバラつきが見られたことが原因であると考えられる。水溶性高分子の濃度が5%または6%のサンプルでは結果のバラつきが小さく、かつ25日後のED-71残存率はいずれも95%以上を示した。水溶性高分子の濃度が高い処方(10%または15%)ではバラつきは小さいものの25日後のサンプルでは90%前後までED-71残存率が低下した。

1%～15%のHPMCまたはHPCを含有する水溶性高分子溶液の濃度としては、5～6%がED-71のエマルション中での安定化のためには好ましい。

［製造例］油分分散体錠剤
dl-α-トコフェロール（和光純薬工業）0.142 kgおよびBHT（Merck） 0.284 kgをMCT（日清オイリオ） 9.025 kgに溶解し、ここにエルデカルシトール（ＥＤ－７１） 1.1813 gをエタノール（99.5%）（今津薬品工業）（0.078kg）溶液を加えたのち、エタノールを減圧下留去した（溶液１）。

ヒプロメロース（HPMC）（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業）1.134 kgを精製水 17.766 kgに溶解させた（溶液２）。

３ｋｇの溶液１に６ｋｇの溶液２を加え、ホモジナイザー（IKA製T-50 Ultra Turrax；回転数9,600 rpm）で10分間撹拌した。この操作を３回繰り返して乳化液を得た。

目開き850μmの振動篩で篩過したマンニトール（Merck）165.6kgを高速撹拌造粒機（POWREX製VG-600CT）中、ブレード56 rpm，クロススクリュー1500 rpmの条件で撹拌しながら、乳化液を噴霧添加し、15分間練合し、造粒末を得た。

得られた造粒末を、9.5 mm（角穴）のスクリーンがセットされた湿式整粒機（POWREX製U-20）を300 rpmで運転しながら篩過しつつ、流動層造粒乾燥機（POWREX製WSG-200pro）に移し、乾燥した。

乾燥された造粒末に対し、直径2 mmのスクリーンがセットされた乾式整粒機（POWREX製U-20）を800 rpmで運転し、整粒した。

整粒品は、それぞれ目開き850μmの篩で篩過したマンニトール3.0 kgおよびクロスカルメロースナトリウム（DFE pharma）3.6 kgの混合物と15分間混合し、さらに、それぞれ目開き850μmの篩で篩過したマンニトール6.6 kgおよびステアリン酸カルシウム（Merck）0.72 kgの混合物と3分間混合後、約7.5 kNの圧力で、打錠機（IMA製COMPRIMA）にて打錠して錠剤とした。打錠の際、１錠当たりのエルデカルシトール含量が、0.75μgとなるように錠剤重量を調整した。

得られた錠剤全てをコーティング機（パウレック製PRC-450）内に投入し、60℃にて、HPMC 6.480 kgの水（74.520 kg）溶液を噴霧して乾燥し、さらに、ヒプロメロース4.950 kg、タルク（Merck）1.350 kg、酸化チタン（石原産業）2.664 kg、および三二酸化鉄（癸巳化成）0.036 kgの水（65.167 kg）懸濁液を噴霧して乾燥し、２層のフィルムでコーティングされた錠剤を得た（１錠当たりのエルデカルシトール含量は0.75μg）。

なお、１錠当たりのエルデカルシトール含量が0.5μgの錠剤を調製する際は、２層目はヒプロメロース4.950 kg、タルク（Merck）1.350 kg、酸化チタン（石原産業）2.502 kg、三二酸化鉄（癸巳化成）0.018 kgおよび黄色三二酸化鉄（癸巳化成）0.180 kgの水（65.167 kg）懸濁液を噴霧してコーティングした。

製造フロー概略図を図１に示す。

［試験例］加速安定性試験
『［製造例］油分分散体錠剤』で得られた錠剤（１錠当たりのエルデカルシトール含量が0.5μg及び0.75μgの2種類）を高密度ポリエチレンボトル容器（NC-130、伸晃化学）に500錠ずつ投入した。ポリプロピレンキャップ（SK-200B、伸晃化学）でボトルを閉栓し、40℃/75%RHに調整した恒温槽内に保存し、１箇月後、３箇月後、および６箇月後にED-71の残存率を調べた。

ED-71の残存率は、以下の方法により測定した。

錠剤5錠を30mL遠沈管に投入した。水：アセトニトリル（２０：８０）を7mL加えて30分間超音波照射した。超音波照射中は10分毎に1回撹拌を行った。上澄みを孔径0.20μmのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターでろ過し、最初の約1mLを廃棄し、残りのろ液をサンプル溶液とした。別途、ED-71標準品を用いて約0.6μg/mLの濃度となるように水：アセトニトリル（２０：８０）で溶解し、サンプル溶液の調製と同様の方法で標準溶液を調製した。サンプル溶液及び標準溶液を高速液体クロマトグラフィー法（Waters製Alliance、測定波長265nm）で測定し、サンプル中のED-71含有量を定量した。

以下の計算式によりED-71の残存率を求めた。
ED-71の残存率(%)＝表示量に対する加速サンプル中のED-71含有量の比(%)／表示量に対する未加速サンプル中のED-71含有量の比(%)×100

なお、表示量とは、一錠当たりに含有することが意図されているED-71の重量（0.5μg又は0.75μg）を指す。

『［製造例］油分分散体錠剤』で得られた錠剤は、ＩＣＨガイドライン（Ｑ１Ａ）に定められた加速条件において安定であることが示された。

本発明により、ＥＤ－７１の分解が抑制された、ソフトカプセル以外の剤形のＥＤ－７１製剤の提供が可能となる。

Claims

（５Ｚ，７Ｅ）－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオール（ＥＤ－７１）と水溶性高分子、塩基性化合物、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはレシチン粉末とを溶媒中に含む混合溶液を調製する工程、および
得られた混合溶液から溶媒を除去する工程、
を含み、
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、およびヒドロキシエチルセルロースから選択され、塩基性化合物が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、ＥＤ－７１の酸化を抑制する方法。
ＥＤ－７１と水溶性高分子、塩基性化合物、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはレシチン粉末との重量比が、１：５０～１：５０００である、請求項１に記載の方法。
ＥＤ－７１を含む医薬組成物であって、
ＥＤ－７１と水溶性高分子、塩基性化合物、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはレシチン粉末とを溶媒中に含む混合溶液を調製し、当該混合溶液から溶媒を除去することにより製造され、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デキストリン、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートサクシネート、アルカリ処理ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、α化でんぷん、およびヒドロキシエチルセルロースから選択され、塩基性化合物が、メグルミン、Ｌ－アルギニン、およびピロリン酸四カリウムから選択される、前記医薬組成物。
ＥＤ－７１と水溶性高分子、塩基性化合物、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、またはレシチン粉末との重量比が、１：５０～１：５０００である、請求項３に記載の医薬組成物。