JPS6217A - 安定な活性型ビタミンｄ３類製剤 - Google Patents

安定な活性型ビタミンｄ３類製剤

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JPS6217A
JPS6217A JP61018047A JP1804786A JPS6217A JP S6217 A JPS6217 A JP S6217A JP 61018047 A JP61018047 A JP 61018047A JP 1804786 A JP1804786 A JP 1804786A JP S6217 A JPS6217 A JP S6217A
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amino acid
pharmaceutical
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JP61018047A
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Kaoru Nemoto
根本　馨
Kazuo Igusa
井草　一夫
Toshichika Ogasawara
小笠原　利近
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビタミンＤ３活性化物質である活性型ビタミン
Ｄ８類の安定な製剤に関する。
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３などに代表される活性型ビタミンＤ３
類は腎臓でのビタミンＤ活性障害による骨病変を伴う血
液透析患者をはじめ、従来のビタミンＤ剤では治療の困
難であった慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタミン
Ｄ抵抗性タル病、骨軟化症、未熟児に対してカルシウム
・骨代謝改善効果を有する物質として臨床上広く利用さ
れるようになった。
活性型ビタミンＤ３類は生理活性が特に強いため１回の
投与量が極めて少量であり、製剤中の含量の均一性およ
び安定性を考慮して中鎖脂肪酸トリグリセライドなどの
油性基剤に溶解し、油性溶液を充填した軟カプセル剤や
、油性液剤などの製剤が汎用されてきた。
しかし、慢性腎不全患者に対しては、血液透析時に直接
血液中に投与できる注射剤の提供が臨床医から強く要望
されており、また、未熟児や乳幼児に投与されている油
性液剤は、不快な油脂の味があるため繰返し投与により
、乳幼児が服用を拒否する例があり問題となっている。
ミルクや果汁類に混合して服用させた場合には油性液剤
のため均一に混合ができす哨乳瓶やコツプの溶装に付着
し、投与量を正確に維持することが困難であり他の製剤
の提供が要望されている。また、脂溶性ビタミンである
活性型ビタミンＤ３類を各種可溶化剤を用いて可溶化し
た液体製剤や各種賦形剤を用いて錠剤、細粒剤などとし
、安定性を調べた結果常温において短期間で分解し、安
定な製剤を提供することが不可能であった。
本発明者らは、これら事情に鑑み経時的に安定な活性型
ビタミンＤ３類含有製剤について鋭意研究を重ねた結果
、活性型ビタミンＤ３類に中性アミノ酸または塩基性ア
ミノ酸を添加すると著しく安定性が向上することを見い
出した。
さらに検討したところ最も効果的なアミノ酸は構造中に
イオウ原子または酸アミド基（−ＣＯＮＨＬ）を有しな
い中性アミノ酸および塩基性アミノ酸であること。ただ
し塩基性アミノ酸の塩類と、酸性アミノ酸は活性型ビタ
ミンＤ３類の安定性に否定的な影響を与えるという新知
見を得るに至った。
本発明はこれらの新知見に基づいて完成されたものでイ
オウ原子または酸アミド基を何しない中性アミノ酸また
は塩基性アミノ酸を添加したことを特徴とする活性型ビ
タミンＤ３類含有製剤である。　本発明において活性型
ビタミンＤ３類とは１α位に水酸基を有する１α−ヒド
ロキシビタミ７Ｄ３．１α、２４−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．１α
。
２４．２５−トリヒドロキシビタミンＤ３．２６゜２７
−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３および１αに水酸基を育しない２４−ヒドロキシビ
タミンＤ３．２５−ヒドロキシビタミンＤ３などが挙げ
られる。
本発明に使用されるアミノ酸としては、アラニン、バリ
ン、プロリン、フェニλレアラニン、トリプトファン、
ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、などの中
性アミノ酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、などの
塩基性アミノ酸などが挙げられる。また、構造中にこれ
らアミノ酸構造を有する物質、例えばグリシン部分を有
するＮ−グリシルグリシン、アラニン部分を有するグリ
シルアラニンなどにも安定化効果がみられた。
次に本発明を実施するに当って活性型ビタミンＤ３類に
対するアミノ酸の添加量は何ら限定されるものではなく
、添加することによって有用な効果を発する割合であれ
ばよく活性型ビタミンＤ、１類に対しアミノ酸は一般に
は等量〜１００，０００倍量、特に好ましくは液体製剤
の場合には１０〜５００倍量、固体製剤の場合には５，
０００〜５０．０００倍量程度でよい。２種以上のアミ
ン酸を組合せて用いることもできる。
本発明を実施するためには液体製剤の場合には活性型ビ
タミンＤ３類を非イオン性界面活性剤で可溶化し、次い
で安定剤アミノ酸を溶解する。さらに必要に応じて医薬
品に用いられる等張化剤、緩衝剤、矯味剤、芳香剤、保
存剤、ｐＨ調整剤、増粘剤等活性型ビタミンＤ３類の安
定性に影響のないものを適宜添加し、通常の手段に従い
、注射剤、シロップ剤、乳剤、クリーム剤とすることが
できる。
また、本発明は固体製剤にも適用可能であり、活性型ビ
タミンＤ３類と安定剤アミノ酸の共存方法は、活性型ビ
タミンＤ３類のアルコール溶液または各種油性溶液を所
要量のアミノ酸と直接混和分散させる方法が最も好まし
く、次いで賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、軟膏基剤
、半割基剤を配合して通常の方法に従い、錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、軟膏剤、半開とすることができる
。
こうして得られた活性型ビタミンＤ３類の製剤は極めて
優れた安定性を有するものであり、その具体的な効果を
実施例を挙げて詳記するが、本発明はこれによって限定
されるものではない。
実施例　１ １α−ヒドロキシビタミンＤ３を１ｍｌ中に２００μｇ
含何するアルコール溶液１ｍｌにポリオキシエチレン（
６０モル）硬化ヒマシ油誘導体にッコールＨＣＯ−６０
）２０ｍｇを溶解し、安定剤アルギニン４０ｍｇおよび
等張化剤ブドウ糖１０ｇを加えて注射用蒸留水で全量を
２００ｍ１とした。メンブランフィルタ−にて濾過し、
窒素ガスを通気してアンプルに２ｍｌずつ充填、溶封し
、１１０℃３０分間滅菌して、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３を１アンプル中、２μｇ含有する注射剤を得た。
同様操作で安定剤無添加の試料を作製し、製造直後およ
び加速試験品をＨＰＬＣで定量し安定性の比較を行なっ
た。数値は滅菌前の試料中の１α−ヒドロキシビタミン
ＤＪの含有量を１００とした場合の残存率である。
実施例　２ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、３を１ｍｌ中に
１００μｇ含有するアルコール溶液２ｍｌにポリオキシ
エチレン（５０モル）硬化ヒマシ油誘導体にツコールＨ
ＣＯ−５０）８０ｍｇを溶解し、安定剤プロリン６０ｍ
ｇを加えて純水にて全量を４００ｍ１とし、ガラス瓶に
２０ｍ１充填し、アルゴンガスで置換し、施栓し、１ｍ
ｌ中に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤＪを０．５
μｇ含有する水剤とした。
実施例１と同様に安定剤無添加の試料を作製し、安定性
の比較を行なった。数値は製造直後の水剤の１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ、３の含有量を１００とした
場合の残存率である。
実施例　３ ２８．２７−ヘキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３１００μｇ含有するアルコール溶液５ｍ
ｌにポリオキシエチレン（１００モル）硬化ヒマシ油誘
導体にツコールＨＣＯ−１００）５０ｍｇを溶解し、安
定剤アラニン１００ｍｇおよび甘味剤、精製白糖７０ｇ
を加えて純水で全量１０１００Ｏとし、ガラス瓶に２０
ｍ１充填し、窒素ガス置換、施栓、１ｍｌ中に２６゜２
７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３を０．５μｇ含有するシロップ剤とした。
実施例１と同様に安定剤無添加の試料を作製し、安定性
の比較を行なった。数値は製造直後の試料中の２６．２
７−へキサフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤＪの含有量を１００とした場合の残存率である。
実施例　４ ２４−ヒドロキシビタミンＤ３を１ｍｌ中に２００μｇ
含有するアルコール溶液にポリオキシエチレン（８０モ
ル）硬化ヒマシ油誘導体にツコールＨＣＯ−６０）を２
０ｍｇ溶解し、安定剤バリンを４０ｍｇを加えて蒸留水
にて全量を２００ｍ１とした。ガラス瓶に２０ｍ１充填
しアルゴンガス置換、施栓し、１ｍｌ中に２４−ヒドロ
キビタミンＤ３を１μｇ含有する水剤とした。実施例１
と同様に安定剤添加の試料を作製し安定性の比較を行な
った。数値は製造直後の試料中の２４−ヒドロキシビタ
ミンＤ３の含有量１００とした場合の残存率である。
グリシン２００ｇに１α−ヒドロキシビタミンＤ３を１
ｍｌ当り２μｇ含有するアルコール溶液５０ｍ１を徐々
に加え撹拌混和した後、アルコールを揮散せしめ１ｇ中
に１α−ヒドロキシビタミンＤ３を０．５μｇ含有する
散剤を製造した。
グリシンに替えて乳糖を用い同様操作で製した散剤を作
製し、安定性の比較を行なった。数値は製造直後の散剤
中の１α−ヒドロキシビタミンＤ３の含有量を１００と
した場合の残存率である。
実施例　６ ヒスチジン　１５０ｇに１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ３を１ｇ当り５００ｇｇ含有する中鎖脂肪酸トリ
グリセライド溶液１０ｇを均質に混和し、賦形剤として
無水乳糖２８７．５ｇ滑沢剤ステアリン酸マグネシウム
２．５ｇを混合し、直径６ｍｍの金型を用いて１錠９０
ｍｇ中１α。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を１ｇｇを含をする錠
剤を製造した。
ヒスチジンに替えて、無水乳糖のみを用いて同様操作で
安定剤無添加の錠剤を作製し、安定性の比較を行なった
。
数値は製造直後の錠剤中の１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ、３の含有量を１ｏＯとした場合の残存率であ
る。
実施例　７ フェニルアラニン２０ｇに１α、２４．２５−トリヒド
ロキシビタミンＤ３を１ｇ中に１０μｇ含打するポリオ
キシエチレンモノステアレート１５０ｇを温時混和し、
日本薬局方マクロゴール軟ｆ３３０　ｇを少量ずつ加え
全質均等し１ｇ中に１α、２４．２５−トリヒドロキシ
ビタミンＤ３を３μｇ含有する軟膏剤を製造した。
フェニルアラニンに替えてマンニトールヲ用いて同様操
作で安定剤無添加軟膏を作製し、安定性の比較を行なっ
た。数値は製造直後の軟膏剤中の１α、２４．２５−ト
リヒドロキシビタミンＤ、３の含有量を１００とした場
合の残存率である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造中にイオウ原子、酸アミド基を有するアミノ
    酸および酸性アミノ酸、塩基性アミ ノ酸の塩類を除くアミノ酸を添加してなる 安定な活性型ビタミンＤ＿３類含有製剤。
  2. （２）アミノ酸がアラニン、バリン、プロリン、フェニ
    ルアラニン、トリプトファン、ロイ シン、イソロイシン、グリシン、セリンな どの中性アミノ酸およびリシン、アルギニ ン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸の中 から選ばれる１種又は２種以上である特許 請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. （３）活性型ビタミンＤ＿３類が１α−ヒドロキシビタ
    ミンＤ＿３，１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ＿３
    ，１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿３，１α，２
    ４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ＿３，２６，２７
    −ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビ タミンＤ＿３，２４−ヒドロキシビタミンＤ＿３，２５
    −ヒドロキシビタミンＤ＿３の中から選ばれるものであ
    る特許請求の範囲第１項記 載の製剤。
JP61018047A 1985-02-14 1986-01-31 安定な活性型ビタミンｄ３類製剤 Pending JPS6217A (ja)

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