RU2355417C2

RU2355417C2 - Пероральное введение кальцитонина

Info

Publication number: RU2355417C2
Application number: RU2005105691/15A
Authority: RU
Inventors: Моиз АЗРЬЯ (CH); Моиз АЗРЬЯ; Саймон Дейвид БЕЙТМАН (US); Саймон Дейвид БЕЙТМАН; Джеймс Ф. МАКЛЕОД (US); Джеймс Ф. МАКЛЕОД
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2009-05-20
Also published as: JP2016056190A; JP5941035B2; EP1526871A1; RU2005105691A; WO2004012772A1; KR20050032101A; CA2494212A1; TWI307279B; BR0313177A; NZ537944A; US20070232524A1; NO20051023L; IL166337A0; JP2014062112A; JP2011026348A; KR20160113319A; PE20040724A1; TW200408409A; JP2005535689A; KR20170097232A

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается способа перорального введения пациентам фармацевтической композиции, содержащей а) агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты или гидрат или сольват указанной динатриевой соли; и б) приблизительно 0,1-2,5 мг кальцитонина; в которой соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженного как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе, где пероральное введение осуществляется приблизительно за 5-30 мин до еды. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники

Изобретение относится к пероральным эффективным фармацевтическим композициям кальцитонина, их введению и лечению нарушений, связанных с действием кальцитонина, у человека.

Уровень техники

В патентах US 5773647 и 5866536 и в заявке WO 00/59863 представлены фармацевтические композиции для пероральной доставки кальцитонина с применением модифицированных аминокислот в качестве агентов для пероральной доставки. Указанные документы включены в настоящее изобретение в виде ссылки. Предложенные агенты для пероральной доставки включают N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту (5-CNAC), N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановую кислоту (SNAD) и N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловую кислоту (SNAC), их динатриевые соли, гидраты и сольваты.

Краткое описание изобретения

В основу изобретения была положена задача предложить специальный способ перорального введения фармацевтических композиций, содержащих кальцитонин в комбинации с одним или несколькими агентами для пероральной доставки, т.е. перед приемом пищи пациентом, и способ лечения нарушений, связанных с действием кальцитонина, с применением указанного способа введения; также твердые пероральные фармацевтические композиции с определенным соотношением количества агента для пероральной доставки к количеству кальцитонина, в котором количество указанного агента для пероральной доставки снижено.

Подробное описание изобретения

Одной из задач, положенных в основу изобретения, была задача предложить способ лечения нарушений, чувствительных к действию кальцитонина. Способ заключается в пероральном введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей кальцитонин и агент для пероральной доставки; указанное введение проводится в отсутствие пищи, преимущественно незадолго до приема пищи, например незадолго до еды, что повышает пероральную биодоступность кальцитонина.

Нарушениями, чувствительными к действию кальцитонина, являются, например, болезнь Педжета, гиперкальциемия и остеопороз.

Применяемый термин "приблизительно" обозначает как фактическое количество приводимых значений, так и значения на 10% выше и ниже указанных.

Применяемый в настоящем изобретении термин "кальцитонин" относится к классу фармакологических агентов, применяемых для лечения, например, болезни Педжета, гиперкальциемии и остеопороза, включая природный, синтетический или рекомбинантный кальцитонин человека, лосося, свиньи или угря.

Предпочтительным является кальцитонин лосося (sCT). Кальцитонины коммерчески доступны или могут быть синтезированы известными методами. Обычной дозой sCT для человека является 100 ME (0,018 мг) при инъекционном введении.

Подходящая пероральная дозировка для человека зависит, например, от возраста пациента, пероральной лекарственной формы, а также от природы и серьезности заболевания, подвергаемого лечению. Пероральная доза sCT для человека находится обычно в пределах приблизительно 0,05-5 мг, предпочтительно приблизительно 0,1-2,5 мг, при введении в комбинации с агентом для пероральной доставки.

Пероральная дозировка может также изменяться в зависимости от агента для доставки и применяемой конкретной лекарственной формы.

Подходящими агентами для пероральной доставки являются агенты, описанные в патентах US 5773647 и 5866536, а также в заявке WO 00/59863, которые приводятся в настоящем изобретении в качестве ссылок. Характерными примерами являются 5-CNAC, SNAD, SNAC, а также их динатриевые соли, гидраты и сольваты, такие как этанольные сольваты. Динатриевые соли, моногидраты и этанольные сольваты описаны в заявке WO 00/59863, включая способ их получения.

В качестве агента для пероральной доставки предпочтительным является 5-CNAC, особенно его динатриевая соль, гидрат, или сольват, такой как этанольный сольват.

Обычно гидрат или этанольный сольват, например, динатриевой соли 5-CNAC, содержит приблизительно одну молекулу воды или этанола на молекулу агента для пероральной доставки, таким образом, является моногидратом или моноэтанольным сольватом.

Особенно предпочтительным является динатриевая соль 5-CNAC, преимущественно ее моногидратная форма.

В настоящем изобретении термин "5-CNAC" обозначает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту. Если не оговаривается иначе, термин "динатриевая соль", применяемый в связи с 5-CNAC, обозначает динатриевую соль в любой форме.

5-CNAC, описанный в патенте US 5773647, содержание которого приводится в настоящем изобретении в виде ссылки, может быть получен методами, приведенными в этом патенте. Натриевые соли, спиртовые сольваты и гидраты этого соединения вместе со способами их получения описаны в заявке WO 00/59863, которая также приводится в настоящем изобретении в виде ссылки. Примеры 2 и 7 в WO 00/59863 относятся соответственно к моногидрату динатриевой соли 5-CNAC и моноэтанольному сольвату динатриевой соли 5-CNAC.

Неожиданно было установлено, что пероральное введение лекарственной формы кальцитонина, предпочтительно твердой лекарственной формы кальцитонина, содержащего кальцитонин и агент для пероральной доставки, незадолго до еды существенно повышает оральную абсорбцию и системную биодоступность кальцитонина по сравнению с его введением вместе с пищей.

Короткий интервал для введения перед едой составляет до 2 ч, преимущественно приблизительно от 5 мин до 1 ч, предпочтительно приблизительно от 5 до 30 мин, наиболее предпочтительно примерно от 5 до 15 мин и не менее чем приблизительно за 2-5 мин или непосредственно перед едой.

Пища представляет собой стандартную еду, а именно завтрак, ланч или обед.

Повышение оральной абсорбции и системной биодоступности кальцитонина определяют путем измерения концентрации кальцитонина в плазме, достигаемой после введения лекарственного средства, при различных интервалах времени до еды и во время еды. Обычно концентрация в плазме измеряется в течение определенных периодов времени после введения лекарственного средства для того, чтобы определить максимальную концентрацию в плазме (С_max) и общее абсорбируемое количество, определенное по области под кривой (AUC).

Если таблетированная лекарственная форма, содержащая 1 мг sCT и динатриевую соль 5-CNAC (в количестве, эквивалентном 200 мг 5-CNAC), вводится пациенту в период от 5 до 60 мин до еды, а не одновременно с едой, достигается примерно 5-кратное повышение (С_max и AUC) оральной абсорбции, что является иллюстрацией настоящего изобретения.

Поэтому особой задачей, положенной в основу настоящего изобретения, было предложить способ повышения и максимизирования оральной абсорбции и системной биодоступности кальцитонина у человека из лекарственной формы, содержащей кальцитонин и агент для пероральной доставки, путем введения указанной лекарственной формы пациенту, нуждающемуся в ней, незадолго до приема пищи, приблизительно от 5 мин до 2 ч до еды и, предпочтительно, как указано выше.

Другой задачей настоящего изобретения было предложить способ повышения биодоступности. Способ предусматривает снижение количества кальцитонина в лекарственной форме, содержащей кальцитонин и агент для пероральной доставки, который перорально вводится пациенту, нуждающемуся в нем. Указанный способ включает введение указанного препарата незадолго до приема пищи, предпочтительно приблизительно от 5 мин до 2 ч до еды и предпочтительно, как указано ниже.

Количество агента для пероральной доставки относительно количества кальцитонина в лекарственных формах зависит от природы агента для доставки и находится обычно в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 1000:1, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 500:1, наиболее предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 250:1. Например, соотношение по массе количества динатриевой соли 5-CNAC (выраженное как соответствующее количество свободной кислоты 5-CNAC) к количеству sCT находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 100:1, когда динатриевая соль 5-CNAC применяется в качестве агента для пероральной доставки.

Еще одной задачей, положенной в основу настоящего изобретения, было создание пероральной фармацевтической композиции, включающей:

а) агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль 5-CNAC, SNAD или SNAC или гидрат или сольват указанной соли; и

б) приблизительно 0,1-2,5 мг кальцитонина; в композиции соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженное как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе.

Предпочтительной является пероральная твердая фармацевтическая композиция, содержащая динатриевую соль 5-CNAC или ее гидрат и приблизительно 0,1-2,5 мг sCT, в которой соотношение количества агента для пероральной доставки к количеству кальцитонина, как отмечено выше, находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 200:1 по массе.

Более предпочтительной является пероральная твердая фармацевтическая композиция, в которой соотношение, как отмечено выше, составляет приблизительно от 25 до приблизительно 100:1 по массе.

Также задачей настоящего изобретения было предложить набор, который содержит:

а) пероральную фармацевтическую композицию, содержащую кальцитонин и агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)декановой кислоты или N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловой кислоты, или гидрат, или сольват указанной соли; и

б) письменные инструкции, которые сообщают, что указанная пероральная фармацевтическая композиция может приниматься до приема пищи.

Предпочтительным является набор, содержащий по вышеупомянутым инструкциям примерно 1-2,5 мг кальцитонина; в наборе соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженное как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе. Более предпочтительным является набор, содержащий динатриевую соль 5-CNAC или ее гидрат и приблизительно 0,1-2,5 мг sCT, в котором соотношение количества агента для пероральной доставки к количеству кальцитонина, как отмечено выше, находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 200:1 по массе.

Твердые фармацевтические композиции, применяемые для перорального введения, могут быть в виде капсул (включая мягкие гелевые капсулы), таблеток, каплеток или других твердых пероральных лекарственных форм, которые могут быть получены хорошо известными в данной области способами.

Предпочтительно твердые фармацевтические композиции также содержат кросповидон и/или повидон, предпочтительно кросповидон.

Кросповидоном может быть один из кросповидонов. Кросповидон является синтетическим перекрестно-сшитым гомополимером N-винил-2-пирролидона, также называемым 1-этенил-2-пирролидиноном, с молекулярной массой 1000000 или более. Коммерчески доступные кросповидоны включают Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10, выпускаемые ISP, Kollidon CL, выпускаемый корпорацией BASF. Предпочтительным является Polyplasdone XL.

Повидон является синтетическим полимером, содержащим линейные 1-винил-2-пирролидиноновые группы, с молекулярной массой обычно от 2500 до 3000000. Коммерчески доступные повидоны включают Kollidon K-30, Kollidon K-90F, выпускаемые корпорацией BASF, и Plasdone К-30 и Plasdone K-29/32, выпускаемые ISP.

Кросповидоны и повидоны коммерчески доступны. Альтернативно они могут быть синтезированы известными способами.

Кросповидон, повидон или их комбинация обычно присутствуют в композициях в количестве 0,5-50% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно в количестве 2-25%, более предпочтительно 5-20% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.

Объектом изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения sCT пациентам, которая содержит динатриевую соль 5-CNAC, кальцитонин и кросповидон, массовое соотношение 5-CNAC в виде свободной кислоты к sCT находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 200:1.

Альтернативно твердые фармацевтические композиции могут содержать натриевую соль кроскармеллозы (AC-DI-SOL^®) и/или коллоидный диоксид кремния (CAB-O-SIL^®).

Также кальцитонин и агент для пероральной доставки может применяться в виде совместно лиофилизированной смеси, например смеси sCT и динатриевой соли 5-CNAC.

Композиции могут дополнительно содержать добавки в обычно применяемых количествах, включая, но не ограничиваясь ими, агент для контроля рН, консервант, вкусовое вещество, маскирующий вкус агент, отдушку, увлажнитель, усиливающий тонус агент, краситель, поверхностно-активное вещество, пластификатор, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, регулятор текучести, регулятор сжатия, солюбилизатор, эксципиент, разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel РН 102, производимую корпорацией FMC, или их комбинацию. Другие добавки могут включать фосфатные буферные соли, лимонную кислоту, гликоли и другие диспергирующие агенты.

Композиции вводятся перорально, обычно раз в сутки, например перед завтраком, для системной доставки терапевтически эффективного количества кальцитонина.

Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известными способами, например перемешиванием смеси активного агента или активных агентов, агента для доставки и других ингредиентов и наполнением капсул или, вместо наполнения капсул, штампованием таблеток. Кроме того, твердая дисперсия может быть получена известными способами, сопровождаемыми затем получением таблеток или капсул.

Типичные фармацевтические составы даны в примерах. В примерах 5-CNAC обозначает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту. Если ее динатриевая соль является ингредиентом в примерах, применяется соответствующее количество моногидрата динатриевой соли. Количество, данное в примерах, является количеством безводной динатриевой соли.

Пример 1

0,52 г sCT, предварительно просеянного через сито 40-меш, 120 г динатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито 35-меш, и 20 г Polyplasdone XL (кросповидон, NF) объединяют в сосуде объемом 500 мл и перемешивают с применением миксера Turbula в течение 2 мин со скоростью 46 об/мин. Дополнительное количество динатриевой соли 5-CNAC, 125,4 г, предварительно просеянной через сито 35-меш, и 32,5 г Avicel PH 102 добавляют в сосуд и перемешивают в течение 8 мин со скоростью 46 об/мин. Затем добавляют в сосуд 32,5 г Avicel и перемешивают в течение 5 мин со скоростью 46 об/мин. 4,0 г стеарата магния просеивают в сосуд с применением сита 35-меш и смешивают в течение 1 мин со скоростью 46 об/мин. Полученную смесь штампуют в таблетки с применением пресса для таблеток Manesty B3B. Масса таблеток составляет приблизительно 400 мг.

Пример 2

Смесь 14 г динатриевой соли 5-CNAC и 0,56 г CAB-O-SIL просеивают через сито 40-меш. 0,3 г смеси динатриевой соли 5-CNAC/CAB-O-SIL, 0,028 г sCT, предварительно просеянного через сито 40-меш, и 0,56 г AC-DI-SOL, предварительно просеянного через сито 30-меш, объединяют в V-образной трубке-смесителе объемом 1 кварта. Смесь перемешивают в течение 2 мин. Приблизительно 14,3 г смеси динатриевой соли 5-CNAC/CAB-O-SIL добавляют в V-образную трубку-смеситель и перемешивают в течение 2 мин после каждого добавления (последовательно добавляют приблизительно 0,8, 1,7, 3,2 и 8,6 г). 12,43 г Avicel PH 102 и 0,42 г стеарата магния, предварительно просеянного через сито 40-меш, добавляют в V-образную трубку-смеситель и перемешивают в течение 5 мин. Полученную смесь затем просеивают через сито 40-меш и штампуют в таблетки с применением, например, пресса Manesty F3. Масса таблеток составляет приблизительно 400 мг.

Пример 3

0,1224 sCT, предварительно просеянного через сито 40-меш, 30 г динатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито 35-меш, и 4 g AC-DI-SOL помещают в сосуд Pyrex^® объемом 500 мл и перемешивают с применением мешалки Turbula в течение 2 мин со скоростью 46 об/мин. Дополнительно 31,35 г динатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито 35-меш, и 15 г Avicel PH 102 добавляют в сосуд и перемешивают в течение 8 мин со скоростью 46 об/мин. 2 г CAB-O-SIL и 16,15 г Avicel объединяют и просеивают через сито 18-меш. Смесь CAB-O-SIL/Avicel добавляют в сосуд и перемешивают в течение 5 мин со скоростью 46 об/мин. 1,5 г стеарата магния просеивают в сосуд с применением сита 35-меш и перемешивают в течение 2 мин со скоростью 46 об/мин. Полученную смесь штампуют в таблетки с применением пресса для таблеток Manesty B3B. Масса таблеток составляет приблизительно 400 мг.

Пример 4

18 кг воды для инъекций и 0,16 кг гидроксида натрия, NF, добавляют в сосуд и перемешивают до растворения. 0,800 кг свободной кислоты 5-CNAC добавляют в сосуд и встряхивают со скоростью 400-600 об/мин в течение не менее 10 мин. Значение рН в сосуде доводят примерно до 8,5, применяя 10н гидроксид натрия. Сосуд встряхивают в течение не менее 10 мин после каждого добавления 10н гидроксида натрия. Раствор 10 н гидроксида натрия получают добавлением 40 г гидроксида натрия, NF, к 100 мл воды для инъекций. Конечную массу компаундированного раствора доводят до 20,320 кг добавлением воды для инъекций (плотность 1,016). Сосуд встряхивают со скоростью 400-600 об/мин в течение не менее 30 мин. Компаундированный раствор фильтруют в другой сосуд с применением шлангового насоса, силиконовой трубки и мембранного капсульного фильтра DwaPore 0,45 мкм MPHL. Раствор фосфатного буфера получают добавлением 13,8 г моногидрата мононатриевого фосфата, USP, к 900 г воды для инъекций и доведением рН до 4,0, применяя 1,0н раствор фосфорной кислоты. Раствор фосфорной кислоты получают добавлением 0,96 г фосфорной кислоты, NF, к 25 мл воды для инъекций. Конечную массу получаемого раствора доводят до 1007 г (плотность 1,007) добавлением воды для инъекций и встряхивают в течение 5 мин.

Буферный раствор sCT получают добавлением 1,6 г sCT к 660 г раствора фосфатного буфера. Конечную массу раствора доводят до конечной массы 806,4 г (плотность 1,008), используя раствор фосфатного буфера, и перемешивают в течение не менее 5 мин со скоростью 250 об/мин или менее.

0,800 кг буферного раствора sCT добавляют по каплям к 20 кг раствора 5-CNAC при постоянном перемешивании со скоростью 250 об/мин или менее в течение не менее 5 мин. Лотки для лиофилизации из нержавеющей стали (30,5×30,5 см) наполняют приблизительно 0,75 л раствора sCT/5-CNAC до конечной глубины 0,8-0,9 см. Приблизительно 29 лотков наполняют 21,75 л раствора sCT/5-CNAC. Лотки помещают в лиофильную сушку Edwards и лиофиолизируют в соответствии со следующей процедурой:

1. После загрузки лотков и герметизации сушки Reeze полки охлаждают со скоростью 1°С в мин.

2. Как только температура на полке достигает -45°С, температуру полок поддерживают при -45°С в течение не менее 120 мин.

3. Конденсатор охлаждают до -50°С или ниже.

4. В камере разрежают воздух и, когда устанавливается вакуум 300 мкм, температуру на полках поднимают до -30°С со скоростью 1°С в мин.

5. На полках поддерживают температуру -30°С в течение 180 мин.

6. Давление в камере снижают до 200 мкм и, когда устанавливают вакуум 200 мкм, температуру на полках поднимают до -20°С со скоростью 1°С в мин.

7. На полках поддерживают температуру -20°С в течение 200 мин.

8. Температуру на полках повышают до -10°С со скоростью 1°С в мин.

9. На полках поддерживают температуру -10°С в течение 360 мин.

10. Температуру на полках повышают до 0°С со скоростью 1°С в мин.

11. На полках поддерживают температуру 0°С в течение 720 мин.

12. Давление в камере снижают до 100 мкм и, когда устанавливают вакуум 100 мкм, температуру на полках поднимают до +10°С со скоростью 1°С в мин.

13. На полках поддерживают температуру +10°С в течение 540 мин.

14. Температуру на полках повышают до +25°С со скоростью 1°С в мин.

15. На полках поддерживают температуру +25°С в течение 440 мин.

16. Вакуум сбрасывают и лотки разгружают.

Солиофилизированный sCT/5-CNAC удаляют из лотков и хранят на холоду в мешках из полиэтилена и фольги. Капсулы (размер М) для введения заполняют солиофилизированным материалом в количестве примерно по 400 мг.

Пример 5

Следующие лекарственные формы в виде таблеток получают способом, аналогичным изложенному в примере 1.

Ингредиенты	Количество sCT на таблетку
Ингредиенты	0,15 мг	0,4 мг	1 мг	2,5 мг
Кальцитонин лосося Динатриевая соль 5-CNAC* Микрокристаллическая целлюлоза, NF(AvicelPH-102) Кросповидон, NF Стеарат магния, NF Итого	0,15 мг 228 мг 147,85 мг 20 мг 4 мг 400 мг	0,4 мг 228 мг 147,6 мг 20 мг 4 мг 400 мг	1 мг 228 мг 147 мг 20 мг 4 мг 400 мг	2,5 мг 228 мг 145,5 мг 20 мг 4 мг 400 мг
*Применяемым материалом является моногидрат динатриевой соли 5-CNAC в количестве, соответствующем 228 мг безводной динатриевой соли 5-CNAC, которое эквивалентно 200 мг свободной кислоты 5-CNAC.

Пример 6

Аналогично изложенному в примере 1 получают таблетки, содержащие 0,5 или 1 мг sCT и динатриевую соль 5-CNAC в количестве, соответствующем 25, 50, 100, 200 и 400 мг свободной кислоты 5-CNAC.

Пример 7

У пациентов определяют эффект введения лекарственной формы в виде таблеток, содержащих sCT в комбинации с динатриевой солью 5-CNAC, в различные интервалы времени относительно времени приема пищи.

Применяемая в виде таблеток лекарственная форма является лекарственной формой, соответствующей описанной в примере 5; она содержит 1 мг sCT и динатриевую соль 5-CNAC в количестве, соответствующем 200 мг 5-CNAC.

В исследовании применяют семисуточный рандомизированный открыто маркированный с применением модели сбалансированных латинских квадратов «перевернутый» план эксперимента. Составляют группу из двадцати одного здорового взрослого пациента (7 мужчин, 7 женщин в возрасте до менопаузы и 7 женщин в возрасте после менопаузы) в возрасте от 18 до 65 лет. Женщины в репродуктивном возрасте и женщины в возрасте менопаузы были подобраны по росту (±5 см) и массе (±8%).

Исследование включает период скрининга (от 21 до 2 суток до дозирования), период базисной линии (24-часовой период до дозирования или - 1 сутки) и период лечения, заключающийся в введении разовых доз на протяжении семи суток. Пациентов инструктируют о том, что им следует голодать в течение не менее 8 ч до проведения скрининговой оценки, чтобы можно было взять образцы крови для биоаналитического тестирования. В период базовой линии пациентов помещают в исследовательский центр не менее чем за 12 ч до дозирования и до завершения исследования (и еще одни сутки после введения последней дозы исследуемого лекарства или вплоть до восьмых суток исследования). Интервал между дозами каждый раз составляет приблизительно 24 ч. Пациентов рандомизируют в соответствии со схемой назначаемого лечения для получения одной пероральной дозы в условиях голодания или питания. В условиях питания время приема пищи изменяют относительно фиксированного времени дозирования для того, чтобы оценить эффект изменения временного интервала между приемом пищи и приемом дозы на фармакокинетику лекарственного средства.

В течение периода лечения пациенты голодают с вечера в течение не менее 10 ч до принятия дозы, за исключением тех случаев, когда специфические условия лечения требуют, чтобы пища служила предварительной дозой. Дозирование проводят между 9 и 10 ч утра в течение семи суток подряд. Время приема пищи изменяют около фиксированных интервалов дозирования в течение семи суток для определения оптимального времени приема дозы относительно времени приема пищи. Также исследуют введение изучаемого лекарственного средства в условиях голодания, что является объектом для сопоставления фармакокинетики лекарственного средства с условиями варьирования интервалов между едой и введением доз, а также изучают введение лекарственного средства одновременно с пищей для определения степени взаимодействия с пищей.

Предписание, согласно которому пациенты получают начальную дозу, сохраняют в течение всего исследования, так что первый пациент, принимающий дозу в период 1, остается первым, принимающим дозу, при всех условиях лечения. Исключая случаи, когда голодание является специфическим условием лечения, пациенты получают стандартизованный FDA (или эквивалентный) завтрак с высоким содержанием жиров каждый день в различное время относительно времени приема дозы. Пациенты, чей режим лечения заключается в голодании, продолжают голодать в течение не менее четырех часов после принятия дозы, после чего они могут принимать стандартную пищу в определенное время. Отбор образцов для фармакокинетических оценок проводят в определенные предусмотренные интервалы времени на протяжении до 8 ч после принятия дозы. Если время отбора фармакокинетических образцов совпадает с началом еды, сначала проводят отбор образцов. Пациентов выписывают из исследовательского центра через сутки после последнего приема дозы исследуемого лекарственного средства (восьмые сутки) после полного завершения оценки безопасности.

Отбор крови для фармакокинетических исследований проводят ежедневно в следующее время (за исключением особых случаев, когда время отбора совпадает с началом еды - в этом случае сначала производят отбор): перед принятием дозы (5 мл крови в каждый день лечения, литий-гепариновые пробирки для получения плазмы) и затем через 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 и 240 мин после принятия дозы (3 мл крови, литий-гепариновые пробирки для получения плазмы). Для условий лечения Б, В, Г и Д (см. таблицу ниже) один дополнительный образец (3 мл) получают через 5 мин после начала еды. Для условий лечения Д 10-минутный образец также представляет 5-минутный образец после еды. Только для лечения Б один дополнительный образец получают через 15 мин после начала еды (т.е. через 75 мин после принятия дозы).

Все образцы крови берут либо непосредственно пункцией из вены, либо через постоянный катетер, вставленный в вену предплечья. Образцы sCT собирают в литий-гепариновые пробирки.

Сразу после отбора пробы каждую пробирку осторожно переворачивают несколько раз для перемешивания содержимого, например антикоагулянта, в то же время избегают длительного контакта образца с резиновой пробкой. До центрифугирования пробирку помещают вертикально в штатив, окруженный льдом. В течение 15 мин образцы центрифугируют при температуре 3°С-5°С на протяжении 10 мин примерно при 3000 g. Все образцы замораживают как можно быстрее (но не позднее чем через 60 мин после отбора крови из вены). Пробирки держат замороженными при температуре -70°С или ниже до проведения анализа.

Сразу после центрифугирования не менее 1,5 мл плазмы переносят (за исключением предварительной дозы каждых суток лечения, когда переносят 2,5 мл плазмы) в полипропиленовую пробирку с закручивающейся крышкой, помещенную в сухой лед.

Концентрацию sCT определяют с применением хемилюминесцентного иммуноанализа; значение LOQ составляет 2,5 пг/мл.

Результаты по каждой группе лечения усредняют по каждой точке и строят график. Определяют максимальные средние значения концентрации sCT в плазме (С_max) и AUC,

которые приводятся в табл.1.

Таблица 1. Влияние приема пищи на биодоступность sCT
Группа лечения	Время введения	Среднее значение AUC±SD (пг·ч/мл)	Среднее значение C_max±SD (пг·ч/мл)
А	После ночного голодания	66,3±42,2	139,3±74,3
Б	За 1 ч до еды	63,4±37,9	135,9±64,7
В	За 30 мин до еды	79,0±79,3	161,7±141,8
Г	За 15 мин до еды	72,1±45,1	161,9±67,9
Д	За 5 мин до еды	60,4±67,4	149,5±150,7
Е	С едой	12,6±18,5	24,0±26,7
Ж	Через 2,5 ч после еды	61,1±114,2	79,8±133,5

Результаты показывают, что введение с пищей (группа Е) приводит только к незначительному уровню sCT в плазме. Максимальный уровень в плазме получили в группах В и Г, в которых препарат таблеток sCT/5-CNAC вводился либо за 15, либо за 30 мин до еды.

Пример 8

Определяют пероральную биодоступность sCT у пациентов, которым вводят 1 мг sCT и различные количества динатриевой соли 5-CNAC, соответствующие 25, 50, 100, 200 и 400 мг свободной кислоты 5-CNAC.

Пациенты принимают суточную дозу следующим образом:

Группа лечения	Количество таблеток	Содержание в таблетке
		sCT (мг)	*5-CNAC (мг)
A Б В Г Д	1 1 1 1 2	1 1 1 0,5	25 50 100 200 200

* В качестве ингредиента в составе таблеток применяют соответствующее количество могогидрата динатриевой соли 5-CNAC.

Таблетки, полученные в соответствии с примерами 1 и 6, содержат:

Ингредиенты	Группы лечения
Ингредиенты	А	Б	В	Г	Д
Кальцитонин лосося	1 мг	1 мг	1 мг	1 мг	0,5 мг
Динатриевая соль 5-CNAC*	28,5 мг	57 мг	114 мг	228 мг	228 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH-102)	17,5 мг	36 мг	73 мг	147 мг	147,5 мг
Кросповидон, NF	2,5 мг	5 мг	10 мг	20 мг	20мг
Стеарат магния, NF	0,5 мг	1 мг	2 мг	4 мг	4 мг
Итого	50 мг	100 мг	200 мг	400 мг	400мг
*Применяемым материалом является моногидрат динатриевой соли 5-CNAC в количестве, соответствующем указанному количеству безводной динатриевой соли 5-CNAC, которое эквивалентно 25, 50, 100 и 200 мг свободной кислоты 5-CNAC соответственно.

В исследовании применяют двухфазный семисуточный рандомизированный открыто маркированный «перевернутый» план эксперимента. Всего было привлечено 15 здоровых взрослых пациентов в возрасте 18-50 лет.

Исследование предусматривает период скрининга (от 2 до 21 суток перед принятием дозы), период базовой линии (24-часовой период перед принятием дозы или сутки «-1») и периоды лечения, заключающиеся в введении разовых суточных доз на протяжении семи суток. Пациенты были проинструктированы голодать в течение не менее 8 ч до проведения скрининговой оценки для того, чтобы можно было отобрать кровь для биоаналитического тестирования. В период базовой линии пациентов помещают в исследовательский центр не менее чем за 12 ч до принятия дозы и оставались там до завершения исследования, один день после последнего введения исследуемого препарата (день 8). Интервал между дозами в каждом лечении составляет приблизительно 24 часа.

В течение каждого периода лечения пациенты голодают с вечера в течение не менее 10 ч до принятия дозы и в течение 5 ч после принятия дозы. Дозирование проводят между 8 и 9 ч утра в течение семи последующих суток. Порядок, в котором пациенты получают начальную дозу, остается постоянным на протяжении исследования, так что первый пациент, принимавший дозу в период 1, остается первым пациентом при всех условиях лечения. Пациенты пополнения обозначаются теми же соответствующими номерами и принимают дозу в том же порядке.

Отбирание образцов крови и определение концентрации sCT проводят так же, как в примере 7.

Результаты из каждой группы лечения являются средними для каждого момента времени и нанесены на график. Максимальное значение концентрации sCT в плазме (С_max) и AUC определены и представлены в табл.2.

Таблица 2. Влияние долевого содержания 5-CNAC на биодоступность sCT
Группа лечения	5-CNAC/sCT соотношение*	Среднее значение AUC±SD (пг·ч/мл)	Среднее значение C_max±SD (пг·ч/мл)
А	25:1	62,4±35,2	178,3±93,6
Б	50:1	83,7±67,9	224,4±150,1
В	100:1	42,1±29,8	113,6±67,1
Г	200:1	116,9±155,3	211,5±210,4
Д	400:1	91,6±45,9	177,3±62,8
*Соотношение массы свободной кислоты 5-CNAC к sCT; соответствующее количество моногидрата динатриевой соли 5-CNAC, фактически используемое в составе таблеток.

Представленные данные показывают, что присутствие в составе таблеток sCT и динатриевой соли 5-CNAC в соотношении 5-CNAC к sCT в пределах 25-400:1 приводит к сопоставимому уровню sCT в плазме.

Claims

1. Способ перорального введения фармацевтической композиции для лечения нарушений, чувствительных к действию кальцитонина, предусматривающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей
а) агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты, или гидрат, или сольват указанной динатриевой соли; и
б) приблизительно 0,1-2,5 мг кальцитонина, в которой соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженного как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе, а пероральное введение осуществляется приблизительно за 5-30 мин до еды.

2. Способ по п.1, в котором кальцитонин является кальцитонином лосося.

3. Применение фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения нарушений, чувствительных к действию кальцитонина; указанная композиция содержит
а) агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты, или гидрат, или сольват указанной динатриевой соли; и
б) приблизительно 0,1-2,5 мг кальцитонина, в которой соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженного как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе, и вводится пациенту перорально за 5-30 мин до еды.

4. Применение по п.3, в котором кальцитонин является кальцитонином лосося.

5. Набор для лечения нарушений, чувствительных к действию кальцитонина, содержащий:
а) пероральную фармацевтическую композицию, содержащую агент для пероральной доставки, которым является динатриевая соль N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты, или гидрат, или сольват указанной динатриевой соли; и
приблизительно 0,1-2,5 мг кальцитонина, в которой соотношение количества агента для пероральной доставки, выраженного как соответствующее количество свободной кислоты, к количеству кальцитонина находится в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 250:1 по массе
б) письменные инструкции, которые сообщают, что указанная пероральная фармацевтическая композиция может приниматься за 5-30 мин до приема пищи.

6. Набор по п.5, в котором кальцитонин является кальцитонином лосося.