MXPA05001266A

MXPA05001266A - Administracion oral de calcitonina.

Info

Publication number: MXPA05001266A
Application number: MXPA05001266A
Authority: MX
Inventors: James F Mcleod
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2005-04-28
Also published as: JP2016056190A; JP5941035B2; EP1526871A1; RU2005105691A; WO2004012772A1; KR20050032101A; CA2494212A1; TWI307279B; BR0313177A; NZ537944A; US20070232524A1; NO20051023L; IL166337A0; JP2014062112A; JP2011026348A; KR20160113319A; PE20040724A1; TW200408409A; JP2005535689A; KR20170097232A

Abstract

Se da a conocer un metodo particular para la administracion oral de composiciones farmaceuticas que comprenden calcitonina en combinacion con agentes de suministro oral, antes del consumo de alimento en seres humanos, y un metodo de tratamiento de desordenes que responden a la accion de la calcitonina, empleando este metodo de administracion; tambien se dan a conocer composiciones farmaceuticas orales de calcitonina con proporciones particulares de la cantidad de agente de suministro oral a la cantidad de calcitonina.

Description

ADMINISTRACION ORAL DE CALCITONINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de calcitonina oralmente efectivas, a su administración, y al tratamiento de desórdenes que responden a la acción de calcitonina con las mismas en seres humanos.

Antecedentes de la Invención Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,773,647 y 5,866,536, así como la Solicitud Internacional Número WO 00/59863, dan a conocer composiciones farmacéuticas para el suministro oral de calcitonina utilizando aminoácidos modificados como agentes de suministro oral. Estos documentos se incorporan a la presente como referencia. Los agentes de suministro oral dados a conocer incluyen ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD), y ácido N-(8-[2-hidrox¡benzoil]amino]caprílico (SNAC), sales disódicas e hidratos y solvatos de los mismos.

Compendio de la Invención La presente invención se refiere a un método particular de administración oral de composiciones farmacéuticas que comprenden calcitonina en combinación con uno o más agentes de suministro oral, es decir, antes del consumo de alimento en seres humanos, y a un método de tratamiento de desórdenes que responden a la acción de calcitonina empleando este método de administración; también a composiciones farmacéuticas orales sólidas con proporciones particulares de la cantidad de agente de suministro oral a la cantidad de calcitonina, en donde se reduce la cantidad de agente de suministro oral.

Descripción Detallada de la Invención En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de desórdenes que responden a la acción de la calcitonina, el cual comprende la administración oral a un huésped humano, de una composición farmacéutica que comprende calcitonina y un agente de suministro oral, siendo esta administración oral en ausencia de alimento, convenientemente un corto intervalo antes del consumo de alimento, por ejemplo, un corto intervalo antes de una comida, para mejorar la biodisponibilidad oral de la calcitonina. Los desórdenes que responden a la acción de la calcitonina son, por ejemplo, enfermedad de Paget, hipercalcemia, y osteoporosis. El término "aproximadamente", como se utiliza en la presente, denota tanto los números reales de los valores citados, como un rango que caen dentro de hasta el 10 por ciento debajo y arriba de los números o valores citados. Como se utiliza en la presente, "calcitonina" se refiere a una clase de agentes farmacológicos utilizados para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de Paget, hipercalcemia, y osteoporosis, incluyendo calcitonina humana natural, sintética, o recombinante, del salmón, de cerdo, o de anguila. Se prefiere la calcitonina de salmón (sCT). Las calcitoninas están comercialmente disponibles o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos. Una dosis humana típica de calcitonina de salmón es de 100 Unidades Internacionales (0.018 miligramos) cuando se administra mediante inyección. La dosificación humana oral apropiada variará dependiendo, por ejemplo, de la edad del sujeto, de la formulación oral, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Una dosis humana oral de calcitonina de salmón normalmente está en el rango de aproximadamente 0.05 a 5 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos, cuando se administra en combinación con un agente de suministro oral. La dosificación oral también variará dependiendo del agente de suministro y de la formulación real involucrada. Los agentes de suministro oral adecuados son aquéllos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,773,647 y 5,866,536, así como en la Solicitud Internacional Número WO 00/59863, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Las modalidades específicas de los mismos son ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico, ácido N-(10- [2-hidroxibenzoil]am¡nodecanoico, y ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino]caprílico, y las sales disódicas e hidratos y solvatos de los mismos, tales como los solvatos de etanol. Las sales disódicas, monohidratos, y solvatos de etanol, se describen en la Solicitud Internacional Número WO 00/59863, incluyendo su preparación. El agente de suministro oral preferido es el ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, en particular la sal disódica o el hidrato o solvato del mismo, tal como el solvato de etanol. Normalmente, el hidrato o el solvato de etanol de, por ejemplo, la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico contiene aproximadamente una molécula de agua o etanol por molécula del agente de suministro oral, siendo de esta manera un monohidrato o solvato de monoetanol. Se prefiere en particular la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, convenientemente la forma de monohidrato de la misma. Como se utiliza en la presente, "5-CNAC" denota ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico. A menos que se informe de otra manera, el término "sal disódica", utilizado en relación con el ácido N-(5-clorosalic¡loil)-8-aminocaprílico, se refiere a la sal disódica en cualquier forma. El ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,773,647, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia, y se puede hacer mediante los métodos descritos en la misma. Las sales sódicas y los solvatos de alcohol e hidratos del mismo, junto con los métodos para su preparación, se describen en la Publicación Internacional Número WO 00/59863, la cual también se incorpora a la presente como referencia. Los Ejemplos 2 y 7 de la Publicación Internacional Número WO 00/59863 se refieren, respectivamente, al monohidrato de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, y al solvato de monoetanol de la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que la administración oral de una formulación de calcitonina, de preferencia una formulación de calcitonina sólida que comprenda calcitonina y un agente de suministro oral, un corto intervalo antes de una comida, aumenta mucho la absorción oral y la biodisponibilidad sistémica de la calcitonina en comparación de la administración con una comida. El corto intervalo para la administración antes de una comida es hasta de 2 horas, convenientemente de aproximadamente 5 minutos a 1 hora, de preferencia de aproximadamente 5 a 30 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 15 minutos, y tan poco como aproximadamente 2 a 5 minutos, o justo antes de una comida. Una comida representa en particular una comida estándar, es decir desayuno, almuerzo, o cena. El incremento en la absorción oral y en la biodisponibilidad sistémica de la calcitonina se determina midiendo la concentración en plasma de calcitonina alcanzada después de la administración del fármaco a diferentes intervalos antes de una comida y en el tiempo de la comida. Normalmente, la concentración en plasma se mide en periodos previamente determinados después de la administración del fármaco, para determinar la máxima concentración en plasma (Cmax), y la cantidad total absorbida determinada mediante el área debajo de la curva (AUC). Ilustrando la invención, se alcanza aproximadamente un incremento de cinco veces (Cmax y AUC) en la absorción oral, administrando a un sujeto humano una formulación de tableta que comprenda un miligramo de calcitonina de salmón, y la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (en una cantidad equivalente a 200 miligramos del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico), cuando esta formulación se administra en el rango de 5 a 60 minutos antes de una comida, en lugar de hacerlo con una comida, Por consiguiente, un aspecto particular de la invención es un método para mejorar y maximizar la absorción oral y la biodisponibilidad sistémica de la calcitonina en seres humanos, a partir de una formulación que comprende calcitonina y un agente de suministro oral, mediante la administración de esta formulación a un huésped humano que la necesite, un corto intervalo antes del consumo de alimento, desde aproximadamente 5 minutos hasta 2 horas antes de un alimento, y de preferencia como se indica anteriormente en la presente. En vista de la mayor biodisponibilidad, otro aspecto de la invención involucra un método para reducir la cantidad de calcitonina en una formulación que comprende calcitonina y un agente de suministro oral para administrarse oralmente a un huésped humano que la necesite, cuyo método comprende la administración de esta formulación a un corto intervalo antes del consumo de alimento, de preferencia de aproximadamente 5 minutos a 2 horas antes de un alimento, y de preferencia como se indica adicionalmente en la presente. La cantidad de agente de suministro oral en relación con la cantidad de calcitonina en las formulaciones, depende de la naturaleza del agente de suministro, y en general, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 1,000:1, de preferencia en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 500:1, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1. Por ejemplo, la proporción en peso de la cantidad de la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico (expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico) a la cantidad de calcitonina de salmón, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1, de preferencia de aproximadamente 25 a aproximadamente 100:1, cuando se utiliza la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico como un agente de suministro oral. Un aspecto particular de la invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende: a) un agente de suministro oral que es la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico, del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2- idroxibenzoil]amino]caprílico, o un hidrato o solvato de esta sal disódica; y b) de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso. Se prefiere una composición farmacéutica oral sólida, que comprenda la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico o un hidrato de la misma, y de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina de salmón, en donde la proporción de la cantidad de agente de suministro oral a la cantidad de calcitonina, como se define anteriormente, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1 en peso. Además se prefiere una composición farmacéutica oral sólida en donde la proporción como se define anteriormente, es de aproximadamente 25 a aproximadamente 100:1 en peso. Un aspecto particular de la invención se refiere a un estuche que comprende: a) una composición farmacéutica oral que comprende calcitonina y un agente de suministro oral que es la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2-h ¡d roxi be n zo i I] a m i no] ca p r il ico, o un hidrato o solvato de esta sal disódica; y b) instrucciones escritas, cuyas instrucciones disponen que la composición farmacéutica oral se puede tomar antes del consumo de alimento. Se prefiere un estuche que comprenda, en seguida de las instrucciones escritas mencionadas anteriormente, de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso. Se prefiere más un estuche que comprenda la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico o un hidrato de la misma, y de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina de salmón, en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral a la cantidad de calcitonina, como se define anteriormente, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1 en peso. Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral pueden estar en la forma de una cápsula (incluyendo una cápsula de gel blando), tableta, caplet, u otra forma de dosificación oral sólida, todas las cuales se pueden preparar mediante los métodos bien conocidos en la técnica.

De preferencia, las composiciones farmacéuticas sólidas también contienen una crospovidona y/o povidona, convenientemente crospovidona. La crospovidona puede ser cualquier crospovidona. La crospovidona es un homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona, también denominada 1 -etenil-2-pirrolidinona, que tiene un peso molecular de 1,000,000 ó más. Las crospovidonas comercialmente disponibles incluyen Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 disponibles en ISP, Kollidon CL disponible en BASF Corporation. La crospovidona preferida es Polyplasdone XL. La povidona es un polímero sintético que consiste en grupos 1 -vinil-2-pirrolidinona lineales que tienen un peso molecular en general de entre 2,500 y 3,000,000. Las povidonas comercialmente disponibles incluyen Kollidon K-30, Kollidon K-90F disponibles en BASF Corporation, y Plasdone K-30 y Plasdone K-29/32 disponibles en ISP. Las crospovidonas y povidonas están comercialmente disponibles. De una manera alternativa, se pueden sintetizar mediante procesos conocidos. La crospovidona, la povidona, o la combinación de las mismas, en general está presente en las composiciones en una cantidad del 0.5 al 50 por ciento en peso en relación con el peso total de la composición farmacéutica global, de preferencia una cantidad del 2 al 25 por ciento, más preferiblemente del 5 al 20 por ciento en peso en relación con el peso total de la composición farmacéutica. Un aspecto particular de la invención es una composición farmacéutica para administración oral de calcitonina de salmón a seres humanos, la cual comprende la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, calcitonina, y crospovidona, estando la proporción en peso del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico como el ácido libre a la calcitonina de salmón en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1. De una manera alternativa, las composiciones farmacéuticas sólidas pueden contener croscarmelosa de sodio (AC-DI-SOL®) y/o dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL®). También, la calcitonina y el agente de suministro oral se pueden utilizar en la forma de una mezcla coliofilizada, por ejemplo de calcitonina de salmón y la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-am¡nocaprílico. Las com osiciones ad i ciona I mente pueden comprender aditivos en cantidades empleadas por costumbre, incluyendo, pero no limitándose a, un ajustador del pH, un conservador, un saborizante, un agente enmascarador de sabor, una fragancia, un humectante, un tonicificador, un colorante, un tensoactivo, un plastif icante, un lubricante, tal como estearato de magnesio, un auxiliar de flujo, un auxiliar de compresión, un solubilizante, un excipiente, un diluyente, tal como celulosa microcrlstalina, por ejemplo Avicel PH 102 suministrada por FMC Corporation, o cualquier combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales reguladoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles, y otros agentes dispersantes. Las composiciones se administran oralmente, por lo regular una vez al día, por ejemplo, antes del desayuno, para suministrar sistémicamente una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitonina. Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales, por ejemplo mezclando una mezcla del agente activo o agentes activos, el agente de suministro y otros ingredientes, y llenando en cápsulas, o en lugar de llenar en cápsulas, moldeando por compresión para dar tabletas. En adición, se puede formar una dispersión sólida mediante métodos conocidos seguidos por un procesamiento adicional para formar una tableta o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas típicas se dan en los ejemplos. En los ejemplos, 5-CNAC denota N-(5-clorosaliciloil)-8-a m i noca p r ¡ I i co . Cuando su sal disódica es un ingrediente en los ejemplos, realmente se utiliza una cantidad correspondiente del monohidrato de sal disódica. La cantidad dada en los ejemplos es la cantidad de la sal disódica anhidra.

Ejemplo 1 0.52 gramos de calcitonina de salmón, previamente tamizada a través de un tamiz de malla 40, 120 gramos de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, previamente tamizada a través de un tamiz de malla 35, y 20 gramos de Polyplasdone XL (crospovidona, NF) se combinan en un matraz de 500 mililitros, y se mezclan utilizando una mezcladora Turbula durante 2 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se agregan 125.4 gramos adicionales de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, previamente tamizada a través de un tamiz de malla 35, y 32.5 gramos de Avicel PH 102 al matraz, y se mezclan durante un período de 8 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se agregan 32.5 gramos adicionales de Avicel al matraz, y se mezclan durante 5 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se tamizan 4.0 gramos de estearato de magnesio en el matraz utilizando un tamiz de malla 35, y se mezclan durante 1 minuto a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. La mezcla final se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas Manesty B3B. El peso de la tableta es de aproximadamente 400 miligramos.

Ejemplo 2 Una mezcla de 14 gramos de la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, y 0.56 gramos de CAB-O-SIL, se tamiza a través de un tamiz de malla 40. Se combinan 0.3 gramos de la mezcla de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico/CAB-O-SIL, 0.028 gramos de calcitonina de salmón previamente tamizada a través de un tamiz de malla 40, y 0.56 gramos de AC-DI-SOL previamente tamizada a través de un tamiz de malla 30, en una mezcladora-V de un cuarto. La mezcla se licúa durante 2 minutos. Se agregan geométricamente a la mezcladora-V aproximadamente 14.3 gramos de la mezcla de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico/CAB-0-SIL, y se mezclan durante 2 minutos después de cada adición (se agregan sucesivamente aproximadamente 0.8, 1.7, 3.2 y 8.6 gramos). Se agregan 12.43 gramos de Avicel PH 102, y 0.42 gramos de estearato de magnesio, previamente tamizado a través de un tamiz de malla 40, a la mezcladora-V, y se mezclan durante 5 minutos. Luego se tamiza la mezcla final a través de un tamiz de malla 40, y se comprime en tabletas utilizando, por ejemplo, una prensa anesty F3. Los pesos de las tabletas son de aproximadamente 400 miligramos.

Ejemplo 3 0.1224 gramos de calcitonina de salmón previamente tamizada a través de un tamiz de malla 40, 30 gramos de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico previamente tamizada a través de un tamiz de malla 35, y 4 gramos de AC-DI-SOL se colocan en un matraz Pyrex® de 500 mililitros, y se mezclan utilizando una mezcladora Turbula durante 2 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se agregan 31.35 gramos adicionales de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico previamente tamizada a través de un tamiz de malla 35, y 15 gramos de Avicel PH 102 al matraz, y se mezclan durante un período de 8 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se combinan 2 gramos de CAB-O-SIL y 16.15 gramos de Avicel, y se tamizan a través de un tamiz de malla 18. La mezcla de CAB-O-SIL/Avicel se agrega al matraz, y se mezcla durante 5 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. Se tamizan 1.5 gramos de estearato de magnesio en el matraz utilizando un tamiz de malla 35, y se mezclan durante 2 minutos a una velocidad de 46 revoluciones por minuto. La mezcla final se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas anesty B3B. Los pesos de las tabletas son de aproximadamente 400 miligramos.

Ejemplo 4 Se agregan 18 kilogramos de agua para inyección y 0.16 kilogramos de hidróxido de sodio, NF, a un recipiente, y se mezclan hasta disolverse. Se agregan 0.800 kilogramos del ácido libre del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico al recipiente, y se agitan a 400-600 revoluciones por minuto durante un mínimo de 10 minutos. El pH del recipiente se ajusta a aproximadamente 8.5 utilizando hidróxido de sodio 10N. El recipiente se agita durante un mínimo de 10 minutos después de cada adición de hidróxido de sodio 10N. El hidróxido de sodio 10N se prepara agregando 40 gramos de hidróxido de sodio, NF, a 100 mililitros de agua para inyección. El peso final de la solución mezclada se ajusta a 20.320 kilogramos mediante la adición de agua para inyección (densidad de 1.016). El recipiente se agita a 400-600 revoluciones por minuto durante un mínimo de 30 minutos. La solución mezclada se filtra en otro recipiente utilizando una bomba peristáltica, tubería de silicona, y un filtro de cápsula de membrana MPHL de 0.45 mieras DuraPore. Se prepara una solución de regulador de fosfato agregando 13.8 gramos de monohidrato de fosfato monosódico, USP, a 900 gramos de agua para inyección, y ajustando a un pH de 4.0 utilizando una solución de ácido fosfórico 1.0N. La solución de ácido fosfórico se prepara agregando 0.96 gramos de ácido fosfórico, NF, a 25 mililitros de agua para inyección. El peso final de la solución de regulador de fosfato se ajusta a 1,007 gramos (densidad 1.007) utilizando agua para inyección, y se agita durante 5 minutos. Se prepara una solución de calcitonina de salmón regulada mediante la adición de 1.6 gramos de calcitonina de salmón a 660 gramos de la solución de regulador de fosfato. El peso final de la solución se ajusta hasta un peso final de 806.4 gramos (densidad de 1.008) utilizando la solución de regulador de fosfato, y se mezcla durante un mínimo de 5 minutos a una velocidad de 250 revoluciones por minuto o menos. Se agregan por goteo 0.800 kilogramos de la solución de calcitonina de salmón regulada, a 20 kilogramos de la solución del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico con mezcla constante a una velocidad de 250 revoluciones por minuto o menos, durante un mínimo de 5 minutos. Se llenan aproximadamente 0.75 litros de la solución de calcitonina de salmón/ácido N-(5-clorosaliciloil)-8- aminocaprílico en bandejas de liofilización de acero inoxidable (30.5 5 x 30.5 centímetros) para una profundidad final de la solución de 0.8 a 0.9 centímetros. Se llenan aproximadamente 29 bandejas con 21.75 litros de la solución de calcitonina de salmón/ácido N-(5- clorosaliciloil)-8-aminocaprílico. Las bandejas se colocan en la secadora por congelación Edward, y se liofilizan de acuerdo con el 10 siguiente procedimiento: 1. Cuando se cargan las bandejas y se sella la secadora Reeze, los anaqueles se enfrían a una velocidad de 1°C por minuto. 2. Una vez que la temperatura del anaquel alcanza -15 45°C, la temperatura del anaquel se mantiene a -45°C durante un mínimo de 120 minutos. 3. El condensador se enfría hasta -50°C o más bajo. 4. La cámara se evacúa, y cuando se mantiene un vacío de 300 mieras, la temperatura del anaquel se eleva hasta - 20 30°C a una velocidad de 1°C por minuto. 5. La temperatura del anaquel se mantiene a -30°C durante 180 minutos. 6. La presión en la cámara se reduce hasta 200 mieras, y cuando se mantiene un vacio de 200 mieras, la temperatura 25 del anaquel se eleva hasta -20°C a una velocidad de 1°C por minuto. 7. La temperatura del anaquel se mantiene a -20°C durante 200 minutos. 8. La temperatura del anaquel se eleva hasta -10°C a una velocidad de 1°C por minuto. 9. La temperatura del anaquel se mantiene a -10°C durante 360 minutos. 10. La temperatura del anaquel se eleva a 0°C a una velocidad de 1°C por minuto. 11. La temperatura del anaquel se mantiene a 0"C durante 720 minutos. 12. La presión en la cámara se reduce a 100 mieras, y cuando se mantiene un vacío de 100 mieras, la temperatura del anaquel se eleva a +10°C a una velocidad de 1°C por minuto. 13. La temperatura del anaquel se mantiene a +10°C durante 540 minutos. 14. La temperatura del anaquel se eleva a +25°C a una velocidad de 1°C por minuto. 15. La temperatura del anaquel se mantiene a +25°C durante 440 minutos. 16. Se libera el vacio y se descargan las bandejas. Se remueven la calcitonina de salmón/ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico co-liofilizados de las bandejas, y se almacenan en bolsas de polietileno y lámina bajo refrigeración. Se llenan aproximadamente 400 miligramos del material co-liofilizado en cápsulas (tamaño M) para su administración.

Ejemplo 5 Las siguientes formulaciones de tabletas se preparan de una manera similar al Ejemplo 1.

*EI material utilizado es el monohidrato de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico en una cantidad correspondiente a 228 miligramos de sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico anhidra, cuya cantidad es equivalente a 200 miligramos del ácido libre del ácido N-(5-clorosalic¡loil)-8-aminocaprilico.

Ejemplo 6 De una manera similar al Ejemplo 1, se preparan tabletas que contienen 0.5 ó 1 miligramo de calcitonina de salmón y sal disódica dei ácido N-(5-clorosaliciloil)-6-aminocaprílico en una cantidad correspondiente a 25, 50, 100, 200, y 400 miligramos del ácido libre del ácido N-(5-clorosal¡ciloil)-8-aminocaprílico.

Ejemplo 7 Se mide en sujetos humanos el efecto de la administración de una formulación de tableta de calcitonina de salmón en combinación con la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico a diferentes intervalos de tiempo en relación con las comidas. La formulación de tableta empleada es una formulación de acuerdo con el Ejemplo 5, que comprende 1 miligramo de calcitonina de salmón, y sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico en una cantidad correspondiente a 200 miligramos del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-am¡nocaprílico. El estudio emplea un diseño cruzado Latin-square equilibrado, de etiqueta abierta, de siete períodos, con selección aleatoria. Se involucran 21 sujetos humanos adultos sanos (7 hombres, 7 mujeres pre-menopáusicas, y 7 mujeres post-menopáusicas), entre las edades de 18 y 65 años. Las mujeres pre- y post-menopáusicas se emparejan por altura (± 5 cm) y peso (+_ 8 por ciento). El estudio consiste en un período de rastreo (-21 a -2 días antes de la dosificación), un período de la línea base (un período de 24 horas antes de la dosificación, o el día -1), y un período de tratamiento comprendido de siete administraciones diarias de una sola dosis. Se instruye a los sujetos que ayunen durante cuando menos 8 horas antes de someterse a las evaluaciones de rastreo, de tal manera que se puedan extraer muestras de sangre para la prueba bioanalítica. En la línea base, los sujetos se admiten al centro de estudio cuando menos 12 horas antes de la dosificación, y permanecen domiciliados hasta la terminación del estudio (1 día en seguida de la dosis final del fármaco en estudio, o el día del estudio 8). El intervalo inter-dosis entre cada tratamiento será de aproximadamente 24 horas. Los sujetos se seleccionan aleatoriamente de acuerdo con el programa de asignación de tratamiento para recibir una sola dosis oral ya sea en condiciones de ayuno o con alimento. Bajo condiciones con alimento, los tiempos de comidas varían en relación con un tiempo de clasificación fijo, con el objeto de evaluar el efecto de variar los intervalos de comida y dosis sobre la f armacocinética del fármaco. Durante el período de tratamiento, los sujetos ayunan durante la noche durante un mínimo de 10 horas antes de la dosificación, excepto cuando la condición de tratamiento especificada requiera que se sirva una comida antes de la dosis. La dosificación se presenta entre las 9 y 10 AM durante 7 días consecuti os. Los tiempos de comidas varían alrededor de un intervalo de dosificación fijo sobre un período de tratamiento de 7 días, con el objeto de determinar los tiempos de dosificación óptimos en relación con la Ingestión de alimento. Se incluye la administración del fármaco en estudio bajo condiciones de ayuno, que servirán como la condición de referencia para evaluar la farmacocinética del fármaco bajo diferentes intervalos de alimentos y dosis, así como la administración del fármaco en estudio con alimentos, para determinar la extensión de interacción del alimento. El orden en el que se dosifican inicialmente los sujetos permanece consistente a través de todo el estudio, de tal manera que el primer sujeto dosificado en el periodo uno sigue siendo el primer sujeto dosificado a través de todas las condiciones de tratamiento. Excepto cuando el ayuno es la condición de tratamiento especificada, los sujetos reciben desayuno alto en grasa de FDA estandarizado (o equivalente) a una hora diferente cada día en relación con la dosificación. Los sujetos cuya asignación de tratamiento es ayunar, continúan ayunando durante cuando menos 4 horas después de la dosis, después de lo cual pueden recibir un alimento estándar en el tiempo especificado. El muestreo para las evaluaciones f arma coci né tica s se realiza a intervalos programados durante hasta 8 horas después de la dosis. Si los tiempos de muestreo farmacocinético coinciden con el inicio de un alimento, primero se hace el muestreo. Los sujetos se descargan del centro de estudio un día en seguida de la dosis final del fármaco en estudio (día 8), después de terminar todas las evaluaciones de seguridad. El muestreo farmacocinético en sangre se realiza cada día en los siguientes puntos del tiempo (a menos que se especifique de otra manera, cuando los tiempos de muestreo coinciden con el inicio de un alimento, primero se hace el muestreo): antes de la dosis (5 mililitros de sangre en cada día de tratamiento, tubos de litio-heparina para producir plasma), y luego 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos después de la dosis (3 mililitros de sangre, tubo de litio-heparina para producir plasma). Para las condiciones de tratamiento B, C, D, y E (ver la tabla que se encuentra más adelante), se obtiene una muestra adicional (3 mililitros) 5 minutos después del inicio del alimento. Para la condición de tratamiento E, la muestra de 10 minutos también representa la muestra de 5 minutos después del alimento. Para el tratamiento B solamente, se obtiene una muestra adicional a los 15 minutos después del inicio del alimento (es decir, a los 75 minutos después de la dosis). Todas las muestras de sangre se toman ya sea mediante venipuntura directa, o mediante una cánula alojada insertada en una vena del antebrazo. Las muestras de calcitonina de salmón se recolectan en tubos de litio-heparina. Inmediatamente después de que se extrae cada tubo de sangre, se invierte suavemente varias veces para asegurar la mezcla del contenido del tubo, por ejemplo anticoagulante, mientras que se evita prolongar el contacto de la muestra con el tapón de hule. El tubo se coloca erecto en una rejilla de tubos de ensayo, rodeado por hielo hasta la centrifugación. Dentro de 15 minutos, se centrifuga la muestra entre 3°C y 5°C durante 10 minutos a aproximadamente 3,000 g. Todas las muestras se congelan tan pronto como sea posible (pero no después de 60 minutos a partir del tiempo de la venipuntura). Los tubos se mantienen congelados a -70°C o debajo del análisis pendiente. Inmediatamente después de la centrifugación, se transfieren cuando menos 1.5 mililitros de plasma (excepto antes de la dosis en cada día de tratamiento, cuando se transfieren 2.5 mililitros de plasma) a un tubo de polipropileno con tapa de rosca puesto sobre hielo seco. La concentración de calcitonina de salmón se determina utilizando un método de inmunoensayo basado en quimiluminescencia; la LOQ es de 2.5 picogramos/mililitro. Los resultados de cada grupo de tratamiento se promedian para cada punto del tiempo y se grafican. Se determinan la máxima concentración en plasma promedio de calcitonina de salmón (Cmax) y el área debajo de la curva, y se dan en la Tabla I.

Tabla I. Efecto de la administración de alimento sobre la biodisponibilidad de la calcitonina de salmón.

Los resultados indican que la administración con un alimento (Grupo F) conduce solamente a niveles en plasma negligibles de calcitonina de salmón. Los máximos niveles en plasma se obtienen en los Grupos C y D, en donde la formulación de tableta de calcitonina de salmón/ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapr¡lico se administra ya sea 15 ó 30 minutos antes de un alimento.

Ejemplo 8 Se determina la biodisponibilidad oral de la calcitonina de salmón en sujetos humanos a los que se administra 1 miligramo de calcitonina de salmón, y sal disódica del ácido N-(5-clorosal¡ciloil)-8- aminocaprílico en diferentes cantidades, correspondientes a 25, 50, 100 , 200, ó 400 miligramos del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8- aminocapríüco como el ácido libre. Los sujetos se dosifican diariamente como sigue: *Se utiliza la cantidad correspondiente del monohidrato de sal disódica del ácido N-(5-clorosalic¡loil)-8-aminocaprílico como el ingrediente en las formulaciones de tabletas. Las tabletas se preparan de acuerdo con los Ejemplos 1 y 6. Las formulaciones de tabletas son como sigue: Ingredientes Gru po de tratamiento A B C D E Calcitonina de salmón 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg 0.5 mg Sal disódica de 5-CNAC* 28.5 mg 57 mg 114 mg 228 mg 228 mg Celulosa microcristalina, NF 17.5 mg 36 mg 73 mg 147 mg 147.5 mg (Avicel PH-102) Crospovidona, NF 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg 20 mg Estearato de magnesio, NF 0.5 mg 1 mg 2mg 4 mg 4 mg Total 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 400 mg *EI material utilizado es monohidrato de sal disódica del ácido N-(5-clorosalic¡loil)-8-aminocaprilico en una cantidad correspondiente a la cantidad indicada de la sal disódica del ácido N-(5-clorosalic¡lo¡l)-8-aminocaprílico anhidra, cuya cantidad es equivalente a 25, 50, 100, y 200 miligramos, respectivamente, del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico como el ácido libre. El estudio emplea un diseño cruzado de etiqueta abierta, de dos fases, de siete períodos, con selección aleatoria Se involucran un total de 15 sujetos adultos sanos entre las edades de 18 y 50 años. El estudio consiste en un período de rastreo (-2 a -21 días antes de la dosificación), un período de la línea base (el período de 24 horas antes de la dosificación, o el día -1), y períodos de tratamiento comprendidos de siete administraciones de una sola dosis en un solo día. Se instruye a los sujetos que ayunen durante cuando menos 8 horas antes de someterse a las evaluaciones de rastreo, de tal manera que se pueda extraer sangre para la prueba bioanalítica. En la línea base, los sujetos se admiten al centro de estudio cuando menos 12 horas antes de la dosificación, y permanecen domiciliados hasta la terminación del estudio, un día en seguida de la administración final del fármaco en estudio (día 8). El intervalo inter-dosis entre cada tratamiento es de aproximadamente 24 horas. Durante cada período de tratamiento, los sujetos ayunan durante la noche durante un mínimo de 10 horas antes de la dosificación, y durante 5 horas después de la dosificación. La dosificación se presenta entre las 8 y 9 AM durante 7 días consecutivos. El orden en el que se dosifican inicialmente los sujetos permanecerá consistente a través de todo el estudio, de tal manera que el primer sujeto dosificado en el período uno seguirá siendo el primer sujeto dosificado a través de todas las condiciones de tratamiento. A los sujetos de reemplazo se les asigna el mismo número correspondiente, y se dosifican en el mismo orden. El muestreo de sangre y la determinación de la concentración de calcitonina de salmón se llevan a cabo de una manera similar al Ejemplo 7. Los resultados de cada grupo de tratamiento se promedian para cada punto del tiempo y se grafican. Se determinan la máxima concentración promedio de calcitonina de salmón en plasma (Cmax) y el área debajo de la curva, y se enlistan en la Tabla II. Tabla II. Efecto de la proporción del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico sobre la biodisponibilidad de la calcitonina de salmón.

*La proporción en peso del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico como ácido libre a la calcitonina de salmón; realmente se utiliza la cantidad correspondiente del monohídrato de sal disódica del ácido N-(5-clorosal¡ciloil)-8-aminocaprilico en las formulaciones de tabletas. Los datos indican que las formulaciones de tabletas que comprenden calcitonina de salmón y sal disódica del ácido N-(5-clorosalicilo¡l)-8-aminocaprílico en donde la proporción del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico a la calcitonina de salmón está en el rango de 25 a 400:1, dan como resultado niveles en plasma comparables de calcitonina de salmón.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de administración, el cual comprende administrar oralmente a un huésped humano, antes del consumo de alimento, una composición farmacéutica que comprende calcitonina en combinación con uno o más agentes de suministro oral.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la administración oral está en el rango de aproximadamente 5 a 30 minutos antes de un alimento.

3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica comprende: a) un agente de suministro oral que es la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino]caprílico, o un hidrato o solvato de esta sal disódica; y b) de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso.

4. El uso de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden que responde a la acción de calcitonina, comprendiendo esta composición calcitonina en combinación con uno o más agentes de suministro oral, y en donde esta composición se administra oralmente a un huésped humano antes del consumo de alimento

5. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la administración oral está en el rango de aproximadamente 5 a 30 minutos antes de un alimento.

6. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5, en donde esta composición farmacéutica comprende: a) un agente de suministro oral que es la sal disódlca del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino]caprílico, o un hidrato o solvato de esta sal d ¡sódica; y b) de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso.

7. Una composición farmacéutica oral, la cual comprende: a) un agente de suministro oral que es la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, del ácido N-(10-[2-h¡droxibenzoil]aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino]caprilico, o un hidrato o solvato de esta sal disódica; y b) de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso.

8. Una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 7, la cual comprende sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico o un hidrato de la misma, y de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina de salmón, en donde la proporción, como se define en dicha reivindicación, de la cantidad del agente de suministro oral a la cantidad de calcitonina, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1 en peso.

9. Una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la proporción es de aproximadamente 25 a aproximadamente 100:1 en peso.

10. Una composición farmacéutica oral sólida de acuerdo con las reivindicaciones 7, 8, ó 9, la cual también comprende cualquiera o ambas de crospovidona y povidona.

11. Un estuche que comprende: a) una composición farmacéutica oral que comprende calcitonina, y un agente de suministro oral que es la sal disódica del ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico, del ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil] aminodecanoico, o del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino] caprílico, o un hidrato o solvato de esta sal disódica, y b) instrucciones escritas, cuyas instrucciones disponen que la composición farmacéutica oral se puede tomar antes del consumo de alimento.

12. El estuche de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la calcitonina es calcitonina de salmón, y comprende de aproximadamente 0.1 a 2.5 miligramos de calcitonina de salmón; en donde la proporción de la cantidad del agente de suministro oral, expresada como la cantidad correspondiente del ácido libre, a la cantidad de calcitonina de salmón, está en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso.