CN104961687B - 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途，所述的1,2‑二嗪衍生物具有通式I所示的化学结构式：；其中，R1代表取代基，为H、C1‑C4饱和烷基、C3‑C6环烷基、C6‑C10芳环或C3‑C7芳杂环；X为OH、COOH、CONR2R3或CONHOH；R2、R3为H、C1‑C4饱和烷基或C6‑C10芳环；n为整数1、2、3、4、5、6或7。本发明可将具有生物活性的物质有效地通过口服方式，实现对生物体给药，提高了具有生物活性药物在胃肠道中的稳定性。更重要的是进入生物体内的活性物质含量至少具有产生生物作用所需的量；本发明即解决了生物大分子药的口服给药问题，同时也给患者提供了一种方便的治疗疾病方式。

Description

1,2-二嗪衍生物及其制剂、用途
技术领域
本发明涉及1,2-二嗪衍生物及其制剂、在口服药物输送上的用途。具体地说是由具有生物活性物质和1,2-二嗪衍生物制备成的药物组合物可以经口服给药的方式输送具有生物活性的物质到需要所述生物活性物质的生物体内。
背景技术
由于许多具有生物活性如多糖，蛋白质，多肽等大分子药常用的临床给药途径为注射方式，其药物剂型多为溶液剂和冻干粉针剂，这就使得这类药的给药途径比较单一，而且频繁给药，也使得患者顺应性差，造成这种单一给药途径的原因主要是因为这类药若经口服给药途径，在经过消化道被吸收进入血循环以前，往往被强烈的胃酸水解或被胃肠道内的多种消化酶所降解，从而失去生物活性。因此，有必要对于这类大分子药开发其他给药途径。吸入与鼻腔给药的制剂是一种吸引人的给药途径，但这一方式对药物纯度要求高，因而整体费用也高。因此,在设计具有生物活性的分子口服给药途径时就必需考虑这些客观条件，使用一些即经济又可行的方法来减少这类药在肠胃中的降解。
最简便和常用的方法是添加促渗剂，如表面活性剂，脂肪酸或胆盐等，以此来增加小肠粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙，使得大分子的生物药物得以吸收进入血循环。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸。使用促进剂的最大缺点是其无选择性地作用于脂质表面而可能使所有小肠内容物成分包括各种毒素和生物病原体进入血液，另外，也有潜在的细胞膜溶解和局部炎症等毒性,由于存在如何降低刺激作用以及长期使用是否影响上皮完整性,以及给黏膜造成直接损伤等问题,故这种方法在临床上的应用受到了一定的限制。
对大分子药物进行化学/物理修饰从而改进其理化性质是另一种简单和常用的方法来增进大分子药的口服生物可利用度。通过制备前药或类似物的方法,可以避免消化道内的各种酶对大分子药物的降解。虽然制备前体药物技术的应用在很大程度上拓宽了大分子类药物的应用范围,但由于修饰剂常常呈现多种聚合体,修饰过程中选择性不够高,从而造成经修饰后的药物分子分子量分布较宽，从而造成其整体生物活性降低，另外，由于大分子药的结构复杂性以及修饰合成工艺的重复性差等因素，加上修饰后的化合物的稳定性有时也不够理想，使得不能广泛地应用这一技术在临床上。
使用蛋白酶抑制剂来阻止胃肠各种消化酶对大分子药的破坏是另外一种方法。这种方法常用的酶抑制剂有甘胆酸钠，卡莫司他甲磺酸盐，杆菌肽，大豆胰酶抑制剂等,其中，前3种抑制酶的酶抑制效果较佳,其主要是影响蛋白酶集中的大肠段的药物吸收。但酶抑制剂在显著提高多肽类药物口服给药生物可利用度的同时,也会带来很多不良反应，甚至对人体造成伤害。若忽略其全身性的不良反应,使用酶抑制剂不仅会对胃肠道内营养蛋白的消化吸收产生影响,其对胃肠道蛋白酶的抑制作用会产生反馈调节，从而刺激酶分泌,而且长期使用会导致脾脏肥大和增生，更重要的是酶抑制剂在肠道内很易被稀释,因此为达到输送药物的目的，其使用量就必然加大,而使用量过大可能导致体内各系统的毒性反应。
利用转运原理开发出了转运-载体分子输送技术。该技术将转运-载体分子与大分子药物结合,使其能被消化道中内源性的细胞-转运系统所识别，这样可以提高大分子类药物的口服生物利用度，这种转运原理与细胞膜上的载体介导和受体调控性的细胞内吞作用有关,能够特异性地识别介导或内吞与大分子药物连接的配体,从而达到对大分子药物的跨膜转运。不过，总体上讲,细胞膜载体的识别介导只能实现一些分子量相对较小的分子的跨膜转运。相反,受体调控的细胞内吞机制却基本不受分子大小的影响。
近年来纳米技术的应用给药物输送带来了新的希望。微粒载体输送系统能够保护容易失活的大分子药物在消化道剧烈的环境中,免受酶系统的代谢和降解。在不加入促渗剂的情况下,某些微粒载体能够被上皮细胞所吸收,或被淋巴组织中的Peyer氏结(Peyer′sPatch)所吸收。目前已开发出基于水凝胶，纳米粒，微球,以及脂溶性(比如微乳,脂质体和固体脂质纳米粒)等的高分子微粒载药输送系统，并用于大分子药物的口服输送。不过在这些微粒载体递送系统中,脂溶类药物输送系统对于亲水性大分子药物,不能达到较高的包封率。另外,它们在消化道中的稳定性也较差。普通的脂溶性和微乳等微粒载体递送系统基本无法满足亲水性大分子药物的口服输送。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种能将生物活性物质有效输送至生物体内的小分子化合物以及在大分子药物口服输送上的应用。
技术方案：本发明公开了1,2-二嗪衍生物，所述的1,2-二嗪衍生物具有通式I所示的化学结构式：
其中，R1代表取代基，为H、C1-C4饱和烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳环或C3-C7芳杂环；
X为OH、COOH、CONR2R3(酰胺基)或CONHOH(羟肟酸基)；
R2、R3为H、C1-C4饱和烷基或C6-C10芳环；
n为整数1、2、3、4、5、6或7。
优选的，所述的1,2-二嗪衍生物，为以下化学结构式中的一种：
一种医药上可接受的盐，所述的医药上可接受的盐包括以上所述的1,2-二嗪衍生物。
一种制剂，所述的制剂至少含有一种具有生物活性的物质和一种以上所述的1,2-二嗪衍生物。
所述的一种制剂，所述的具有生物活性的物质为生物类药、化学合成类药或二者的结合。
所述的一种制剂，所述的生物类药包括多肽和多糖；所述的多肽和多糖选自如下物质中的至少一种：降钙素，鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，人降钙素，前列腺素，胰岛素，猪胰岛素，牛胰岛素，人胰岛素，重组人胰岛素，生长激素，人生长激素，重组人生长激素，肝素，未分级肝素，低分子量肝素，甲状旁腺激素，GLP-1,PYY3-36。
所述的化学合成类药选自以下物质中的至少一种：色甘酸钠，碳酸钙，葡萄糖酸钙，抗坏血酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙。
所述的一种制剂，所述制剂为水溶液，乳液，反相乳液，含有固体的悬浮液或固体；所述制剂的pH值为7-8。
所述的一种制剂，其所述的制剂为一种单元剂型，含有至少一种以下添加剂：调味剂，增强剂，稀释剂，色素，缓冲剂，表面活性剂，酸碱调节剂；所述的单元剂型为片状、胶囊、粉末、液体或含固体的悬浮液。
所述的一种制剂，当所述的单元剂型是液体或含有固体的悬浮液，则所述单元剂型的载体包括以下成分中的一种或几种：消毒的去离子水、乙二醇、低聚乙二醇、丙二醇或丙三醇。
根据以上任一所述的一种制剂在制备经口服给药方式有效地输送具有生物活性的物质进入生物体内药物中的用途。
有益效果：本发明所述的1,2-二嗪衍生物可将具有生物活性的物质有效地通过口服的方式，经结肠等途径输送至生物体内，实现对生物体的给药，这项技术不仅提高了这类具有生物活性药物在生物体内的稳定性，使其在胃肠道中不被降解，从而失去生物活性，而且这项技术使得所述的药物能够在小肠中得以吸收并进入生物体内。更重要的是进入到生物体内的活性物质含量至少具有产生生物作用所需的量。本发明即解决了生物大分子药的口服给药问题，同时也给患者提供了一种方便的治疗疾病方式。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步地说明。
实施例1：1,2-二嗪衍生物的制备
方法一:在混有醋酸甲脒(4.0当量)，硫磺(1.0当量)，ω-氰基化合物(1.0当量)的烧瓶中加入肼(10.0当量),此混合物在25℃下剧烈搅拌20小时后，加入到醋酸溶液中，搅拌20分钟并过滤，收集滤液。将一亚硝酸钠(3.0当量)的水溶液加入到收集的醋酸溶液中，随后，将此溶液0℃下冷却1小时。在减压下，用旋转蒸发仪去除醋酸，残留物用乙腈洗涤，过滤，随后重结晶得纯品四唑化合物(0.5当量，50％)。化合物结构经核磁氢谱或质谱确认。
方法二:在混有氰基化合物(4.0当量)，硫磺(1.0当量)，ω-氰基化合物(1.0当量)的烧瓶中加入肼(10.0当量),此混合物在25℃下剧烈搅拌20小时后，加入到醋酸溶液中，搅拌20分钟并过滤，收集滤液。将一亚硝酸钠(3.0当量)的水溶液加入到收集的醋酸溶液中，随后，将此溶液0℃下冷却1小时。在减压下，用旋转蒸发仪去除醋酸，残留物用乙腈洗涤，过滤，随后重结晶得纯品四唑化合物(0.45当量，45％)。化合物结构经核磁氢谱或质谱确认
方法三:在溶有丙酮(4.0当量)四氢呋喃溶液中加入DBU(4.1当量)，溶液在室温下搅拌30分钟，随后，点滴加入四唑化合物(3.5当量)的四氢呋喃溶液。加料完成后，反应液回流4-8小时，用液相色谱监控反应进程。在减压下，用旋转蒸发仪去除溶剂，残留物用二氯甲烷洗涤，过滤，随后重结晶得纯品1,2-二嗪衍生物(0.8当量，80％)。最终产品经质谱确认。
方法四:在溶有1,2-二嗪酸衍生物(1.0当量)DMF溶液中加入氨水(1.5当量)和EDC(1.0当量)，溶液在室温下搅拌20小时，随后，在减压下，用旋转蒸发仪去除溶剂，残留物用二氯甲烷洗涤，过滤，随后重结晶得纯品1,2-二嗪酰胺衍生物(0.65当量，65％)。最终产品经质谱确认。
方法五:在溶有1,2-二嗪酸衍生物(1.0当量)，羟胺盐酸(1.5当量)的DMF溶液中加入三乙胺(3.0当量)和EDC(1.0当量)，溶液在室温下搅拌20小时，随后，在减压下，用旋转蒸发仪去除溶剂，残留物用二氯甲烷洗涤，过滤，随后重结晶得纯品1,2-二嗪羟肟酸衍生物(0.35当量，35％)。最终产品经质谱确认。
1,2-二嗪醇衍生物(1)、(21)、(37)、(52)、(63)、(72)可通过结合上述方法一和方法三用适当的起始原料来合成。1,2-二嗪醇衍生物(2-5)、(22-25)、(37)(42-44)、(53-54)、(64)、(74-75)可通过结合上述方法二和方法三用适当的起始原料来合成。
1,2-二嗪酸衍生物(6)、(26)、(38)、(45)、(55)、(65)、(76)可通过结合上述方法一和方法三用适当的起始原料来合成。1,2-二嗪酸衍生物(7-10)(27-30)、(39-41)、(46-48)、(56-62)、(66-69)、(77-81)可通过结合上述方法二和方法三用适当的起始原料来合成.。
1,2-二嗪酰胺衍生物可通过结合上述方法一，方法三和方法四用适当的起始原料来合成。1,2-二嗪酰胺衍生物(12-15)、(32-35)可通过结合上述方法二，方法三和方法四用适当的起始原料来合成。
1,2-二嗪羟肟酸衍生物(16)、(49)、(70)、(82)可通过结合上述方法一，方法三和方法五用适当的起始原料来合成。1,2-二嗪羟肟酸衍生物(17-20)、(50-51)、(71-72)、(83-86)可通过结合上述方法二，方法三和方法五用适当的起始原料来合成。
实施例2：大鼠口服肝素给药
肝素是一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。
肝素口服给药制剂的制备：取1,2-二嗪衍生物并按表所示的化合物量及肝素量溶解在30％的丙二醇水溶液中，并用氢氧化钠水溶液调节pH值至7.4，随后搅拌20分钟使溶液成为均匀的口服给药混合物。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟于大鼠肌肉注射开他敏(44mg/kg)，随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到其胃中，上述口服给药混合物(1.0mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中；随后在不同的时间间隔从大鼠尾部取血。血液中所含肝素的活性以部分活化凝血酶时间(APTT)表达。参照Henry,J.B.在“通过实验室的方法进行临床诊断与管理”(Clinical Diagnosis and Managementby Laboratory Methods；Philadelphia,PA；W.B.Saunders 1979)中所述方法进行测试。
表1 大鼠口服肝素给药
+代表APTT<30s
++代表30s<APTT<80s
+++代表80s<APTT<100s
++++代表100s<APTT<140s
+++++代表APTT>140s
从上述口服肝素给药的数据可以看出，本发明合成的1,2-二嗪衍生物具有口服输送肝素的能力，一般而言，在pH值为中性偏碱性的情况下，这类化合物对于口服输送肝素的活性为：1,2-二嗪醇衍生物<1,2-二嗪酰胺衍生物<1,2-二嗪羟肟酸衍生物≤1,2-二嗪酸衍生物。
实施例2：大鼠口服胰岛素给药
胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用来糖尿病治疗。
口服胰岛素给药剂型的制备：将表2中所列的1,2-二嗪衍生物溶解在等当量的氢氧化钠水溶液中,按大鼠重量称取胰岛素并溶解在适量的水中,随后将这两种溶液混合并充分搅拌形成均相溶液以备用。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟给大鼠经腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉,麻醉后将动物固定在手术板上,随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到胃中,口服给药混合物(2mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中。随后在不同时间间隔于大鼠尾尖取血,待血液凝固后离心(3000r/min,15min),取血清,按血糖测定要求,测定血糖降低水平。
表2 大鼠口服胰岛素数据
+代表血糖降低小于10％
++代表血糖降低大于10％但小于20％
+++代表血糖降低大于20％但小于30％
++++代表血糖降低大于30％但小于40％
+++++代表血糖降低大于40％
从上述胰岛素口服给药的数据可以看出，本发明所合成的1,2-二嗪衍生物具有口服输送胰岛素的能力，这类化合物对于口服输送胰岛素的能力为：1,2-二嗪醇衍生物≈1,2-二嗪酰胺衍生物<1,2-二嗪羟肟酸衍生物＜1,2-二嗪酸衍生物。
实施例3：大鼠口服鲑鱼降钙素给药
鲑鱼降钙素，抑制破骨细胞的活性；抑制骨盐溶解，阻止骨内钙释出；改善骨密度，有效缓解疼痛症状；降低骨折的危险性；降低血钙。
鲑鱼降钙素口服给药剂型的制备：将表3中所列的1,2-二嗪衍生物溶解在等当量的氢氧化钠水溶液中,使溶液的pH值大约为7-8.按大鼠重量称取鲑鱼降钙素并溶解在适量的柠檬酸水溶液中(0.08当量)中,随后将这两种溶液混合并充分搅拌形成均相溶液以备用。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟于大鼠肌肉注射开他敏(44毫克/公斤)/氯丙嗪(1.5毫克/公斤)，随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到其胃中，上述口服给药混合物(1.0mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中；随后在一定的时间间隔从大鼠尾部取血。血液中血钙浓度用邻甲酚酞络合剂的方法来测定。
表3 大鼠口服鲑鱼降钙素数据
以上数据显示所合成的1,2-二嗪衍生物具有将鲑鱼降钙素以口服的方式输送到生物体内。
实施例4：大鼠口服甲状旁腺激素给药
甲状旁腺激素(parathyroid hormone)，是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素。简称PTH。甲状旁腺激素是由84个氨基酸组成的，它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。在甲状旁腺主细胞内首先合成PTH的第一前身物质，称为前甲状旁腺激素原，含115个氨基酸，以后这一前身物质在细胞内裂解成为含90个氨基酸的第二前身物质甲状旁腺激素原，后者进而在细胞内裂解成为含84个氨基酸的多肽，即PTH。正常人血浆中PTH的浓度约为1纳克/毫升。
甲状旁腺激素口服给药剂型的制备：将表4中所列的1,2-二嗪衍生物溶解在适量的氢氧化钠水溶液中,使溶液的pH值大约为7-8。按大鼠重量称取甲状旁腺激素并溶解在适量的水中,随后将这两种溶液混合并充分搅拌形成均相溶液以备用。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟于大鼠肌肉注射开他敏(44毫克/公斤)/氯丙嗪(1.5毫克/公斤)，随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到其胃中，上述口服给药混合物(1.0mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中；随后在不同的时间间隔从大鼠尾部取血。血液中所含甲状旁腺激素的量用放射免疫测定试剂盒来测定。
表4 大鼠口服甲状旁腺激素数据
数据显示所合成的1,2-二嗪衍生物可以口服输送甲状旁腺激素到生物体内。
实施例5：大鼠口服色甘酸钠给药
色甘酸钠，也叫做色甘酸二钠或咽泰，是一种抗过敏药，用于治疗过敏性哮喘，对过敏性哮喘有较好疗效。尚可用于过敏性鼻炎或溃疡性结肠炎色甘酸钠口服给药剂型的制备：将表5中所列的1,2-二嗪衍生物溶解在等当量的氢氧化钠水溶液中,使溶液的pH值大约为7-8。按大鼠重量称取色甘酸钠并溶解在适量的水中,随后将这两种溶液混合并充分搅拌形成均相溶液以备用。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟于大鼠肌肉注射开他敏(44毫克/公斤)/氯丙嗪(1.5毫克/公斤)，随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到其胃中，上述口服给药混合物(1.0mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中；随后在不同的时间间隔从大鼠尾部取血。血液中所含色甘酸钠的量用液相色谱来测定。
表5 大鼠口服色甘酸钠数据
实施例6：大鼠口服葡萄糖酸钙给药
钙是体内含量最大的无机物，为维持人体神经，肌肉，骨骼系统，细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需。钙离子是许多酶促反应的重要激活剂，对许多生理过程是必需的，如神经冲动传递，平滑肌和骨骼肌的收缩，肾功能，呼吸和血液凝固等。
葡萄糖酸钙口服给药剂型的制备：将表6中所列的1,2-二嗪衍生物溶解在等当量的氢氧化钠水溶液中,按大鼠重量称取葡萄糖酸钙并溶解在适量的水中,随后将这两种溶液混合并充分搅拌形成均相溶液以备用。
重量为200-250克的雄性大鼠禁食24小时，在给药前15分钟于大鼠肌肉注射开他敏(44毫克/公斤)/氯丙嗪(1.5毫克/公斤)，随后将一连接注射器的直径为5mm的乳胶管经大鼠口腔插入到其胃中，上述口服给药混合物(1.0mL)由注射器经乳胶管送入到大鼠的胃中；随后在一定的时间间隔从大鼠尾部取血。血液中血钙浓度用邻甲酚酞络合剂的方法来测定。
表6 大鼠口服葡萄糖酸钙数据

Claims (7)

1.1,2-二嗪衍生物，其特征在于，1,2-二嗪衍生物为以下化学结构式中的一种：；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；。
2.一种医药上可接受的盐，其特征在于，所述的医药上可接受的盐为权利要求1所述的1,2-二嗪衍生物的盐。
3.一种制剂，其特征在于，所述的制剂至少含有一种具有生物活性的物质和一种根据权利要求1所述的1,2-二嗪衍生物；
所述的具有生物活性的物质为生物类药或化学合成类药；
所述的生物类药为多肽或多糖；所述的多肽和多糖选自如下物质中的至少一种：鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，人降钙素，猪胰岛素，牛胰岛素，人胰岛素，重组人胰岛素，未分级肝素，低分子量肝素；所述的化学合成类药选自以下物质中的至少一种：色甘酸钠，碳酸钙，葡萄糖酸钙，抗坏血酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙。
4.根据权利要求3所述的一种制剂，其特征在于，所述制剂为水溶液，乳液，含有固体的悬浮液或固体；所述制剂的pH 值为7-8。
5.根据权利要求3所述的一种制剂，其特征在于，所述的制剂为一种单元剂型，含有至少一种以下添加剂：调味剂，增强剂，稀释剂，色素，缓冲剂，表面活性剂，酸碱调节剂；所述的单元剂型为片状、胶囊、粉末或液体。
6.根据权利要求5所述的一种制剂，其特征在于，当所述的单元剂型是液体，则所述单元剂型的载体为以下成分中的一种或几种：消毒的去离子水、乙二醇、低聚乙二醇、丙二醇或丙三醇。
7.根据权利要求3至6任一项所述的一种制剂在制备经口服给药方式输送具有生物活性的物质进入生物体内的药物中的用途；
所述的具有生物活性的物质为生物类药或化学合成类药；
所述的生物类药为多肽或多糖；所述的多肽和多糖选自如下物质中的至少一种：鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，人降钙素，猪胰岛素，牛胰岛素，人胰岛素，重组人胰岛素，未分级肝素，低分子量肝素；所述的化学合成类药选自以下物质中的至少一种：色甘酸钠，碳酸钙，葡萄糖酸钙，抗坏血酸钙，柠檬酸钙，乳酸钙。
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