CN107412166B - 一种纳米复合吸附磷材料及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纳米复合吸附磷材料及其制备与应用，该材料包括纳米载体及碳酸思维拉姆，其中，所述纳米载体包括脂质体，所述碳酸思维拉姆为2‑丙烯‑1‑胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，所述纳米载体与碳酸思维拉姆的质量比为(3～12)：1，该纳米复合吸附磷材料用于制备降低血磷的药物。与现有技术相比，本发明既充分利用了2‑丙烯‑1‑胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐优异的吸附性能，又发挥了长循环纳米载体的无毒性、稳定性和不易被体内吞噬系统捕获的优点，制备了生物相容性高、易于排出的脂质体/思维拉姆的复合纳米材料，本方法制备工艺简单、条件易控，因此适合用于临床上难以解决的高磷血症的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术领域，具体涉及一种纳米复合吸附磷材料及其制备与应用。
背景技术
磷是一种常量元素，对于人体的生长、代谢系统的正常运行起着重要作用。但是，在慢性肾衰竭(Chronic Renal Disease，CKD)患者中却存在着高磷血症的困扰，高磷血症是指血清磷水平超过实验室所设定的正常值上限(>1.45mmol/L)。过高的血磷可引起血管的钙化，钙化主要发生于心脏瓣膜、主动脉、腹主动脉、股动脉等大动脉壁的中层，引起各种心血管疾病，而心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。相关研究已表明，血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者的死亡风险升高18％，终末期肾病50％以上死于心血管疾病，血管钙化是心血管疾病死亡率的强预示标志；年轻透析病人比正常人早几十年发生血管钙化，20-30岁透析病人14/16有血管钙化，同龄正常人有3/60，透析20年和50岁以上的病人血管钙化达100％(NEJM 2000，342：1498)。
目前改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)建议降磷的措施包括限制饮食、服用降磷药物和充分透析。严格限制饮食，该方法由于具有较多不可控性而效果不佳。服用降磷药物是指将磷结合剂(2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物盐酸盐，药名：盐酸思维拉姆)与三餐同服，以类似碱性树脂交换离子的方式吸附肠道中的磷酸结合后随粪便排出体外。然而血磷的来源除了来自食物以外，最主要的来源却是骨骼中磷酸盐释放到血液循环中，因此服用药物不能改善内生源性磷的升高。通常的血液透析是指患者每周三天、每天6-8小时将血液输送到血透机中进行小分子毒素的清除，同时也可有效清除血磷，但往往在透析的间隔期血磷反弹性上升，目前最佳的降磷措施是夜间长时间透析，该方法可能因治疗费用，患者耐受程度等因素受到限制。因此亟待开发并制备一种长期高效的材料来去除血液中不断增长的磷。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种制备简单、降磷效果好的纳米复合吸附磷材料及其制备与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种纳米复合吸附磷材料，该材料包括纳米载体及碳酸思维拉姆，其中，所述纳米载体包括脂质体，所述碳酸思维拉姆为2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，所述纳米载体与碳酸思维拉姆的质量比为(3～12)：1。
目前的纳米药物以脂质体在体内时间最长，良好的制备工艺可使其在血液中循环时间长达1周，对于一周做三次血液透析的患者已足够，随着科技的发展，以后会出现更长循环时间的纳米载体，在其上链接思维拉姆将更有利于患者，甚至减少患者血透的频率及时间。但是。本发明不止限于脂质体，更包括以后出现的更长循环时间的体内载体。
脂质体是一种成熟的纳米材料，具有良好的柔软性、亲水性、大的比表面积和较长的血浆半衰期等优点，广泛应用于肿瘤的靶向治疗、化妆品、食品等领域，利用脂质体作为载体，修饰以2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物，均匀分布在脂质体外的亲水PEG或神经节苷酯的链间，吸附血液中不断升高的血磷，最终这些脂质体大部分会运送到肝脏，经胆汁代谢进入肠道排除体外。
脂质体是目前经过FDA批准可用于人体的纳米药物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。为了延长纳米载体在体内的循环时间以便更好的吸附血液中的磷酸根离子，在其表面修饰以亲水长链聚乙二醇(PEG)，使其免于被血液中的巨噬细胞吞噬或捕获，实现长循环效果。
一种如上所述纳米复合吸附磷材料的制备方法，该方法包括以下几个步骤：
(1)将DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂或其他脂质体混合，加入乙醇搅拌，得到澄清液体，此时，DSPE-PEG5000-COOH会嵌在卵磷脂中；
(2)将澄清液体注入无菌双蒸水中，边注入边搅拌，然后离心、多次过滤，得到纳米载体微球；
(3)将2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐放置在无菌双蒸水中，充分搅拌得到混悬液，然后将步骤(2)所得纳米载体微球放置到所述混悬液中，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐，搅拌，过滤得到纳米载体/碳酸思维拉姆微球，清洗，离心并保存。加入N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐，使纳米载体与碳酸思维拉姆形成了肽键，结合牢固。
步骤(1)中DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂的摩尔比为1:(15～25)。
步骤(2)中过滤次数至少为10次。
步骤(3)中纳米载体微球与2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为(3～12)：1。
步骤(3)中加入的N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐与加入的2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为(20～100)：(20～100)：1。
步骤(3)中搅拌的时间为至少2h，过滤的次数至少为5次。清洗采用0.9％的生理盐水，清洗至少3次。
步骤(3)中清洗采用0.9％的生理盐水，清洗至少3次，保存的温度为-10～-30℃。
一种如上所述纳米复合吸附磷材料的应用，该纳米复合吸附磷材料用于制备降低血磷的药物。同时，由于思维拉姆是一种类似于碱性阳离子树脂的材料，其不仅仅吸附血液中的磷酸根离子，还会吸附其他小分子毒素，这对于无法排尿的尿毒症患者非常有利，以后随着工艺的改进，甚至会出现尿毒症患者可以不需要一周透析三次，每次长达4-6小时的卧床，也许可以拉长血透周期和缩短血透时间。
所述材料使用前用0.9％生理盐水溶液溶解。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几方面：
(1)既充分利用了2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐优异的吸附性能，又发挥了长循环纳米载体的无毒性、稳定性和不易被体内吞噬系统捕获的优点，制备了生物相容性高、易于排出的脂质体/碳酸思维拉姆的复合纳米材料；
(2)本方法制备工艺简单、条件易控，因此适合用于临床上难以解决的高磷血症的治疗；
(3)本发明得到的脂质体/碳酸思维拉姆的复合纳米材料具有对磷吸附量大、吸附效率高、生物相容性高，易被生物降解等良好的优点，在降低CKD患者高磷血症的应用中具有广阔的空间；
(4)本发明长时间降低了CKD患者的血磷水平，解决了血液透析机无法达到的治疗效果，减少了病人罹患心血管疾病的风险；
(5)本产品也可口服，可避免直接口服思维拉姆引起的呕吐等胃肠道不良反应。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
脂质体/思维拉姆的制备：
(1)将磷脂分子DSPE-PEG5000-COOH(西安瑞禧生物科技有限公司)与卵磷脂以1:20的比例混合，加入乙醇后充分搅拌，得澄清液体1。
(2)在灭菌烧杯中倒入无菌双蒸水500ml，将液体1缓慢注入烧杯中，边注入边搅拌，即可得脂质体，离心，去上清，以100nm规格的过滤器反复过滤10次，即得到粒径在100nm左右的均质脂质体。
(3)将购买来的化工原料2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐(商品名：碳酸思维拉姆)溶解在灭菌双蒸水中，充分搅拌，得到混悬液2。
(4)将混悬液2倒入制得的均质脂质体中，再加入150ml的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐(EDC·HCL)，搅拌2小时。
(5)2小时后，以150nm的过滤器反复过滤5次，即制得脂质体/思维拉姆的微球，两种成分以肽键相连，用无菌的0.9％生理盐水清洗3次，离心，去上清，沉淀置于-20℃冰箱进行保存，使用前用0.9％生理盐水溶液溶解。
经临床试验证实，该药物能有效降低高血磷患者的血磷浓度，且持续时间长达一周以上。
实施例2
采用与实施例1类似的制备方法，不同之处在于：
(1)DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂的摩尔比为1:15；
(2)纳米载体微球与2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为3:1；
(3)加入的N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐与加入的2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为20:20:1；
(4)最终产品的保存温度为-10℃。
将上述制备的材料用于给高血磷的小鼠，经观察，小鼠的血磷含量在2h内得到控制，并可持续3天以上。
实施例3
采用与实施例1类似的制备方法，不同之处在于：
(1)DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂的摩尔比为1:25；
(2)纳米载体微球与2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为12:1；
(3)加入的N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐盐酸盐与加入的2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为100:100:1；
(4)最终产品的保存温度为-30℃。
将上述制备的材料用于给高血磷的小鼠，经观察，小鼠的血磷含量在1.5h内得到控制，并可持续3天以上。
Claims (10)
1.一种纳米复合吸附磷材料，其特征在于，该材料包括纳米载体及碳酸思维拉姆，其中，所述纳米载体包括脂质体，在所述脂质体的表面修饰以亲水长链聚乙二醇，所述碳酸思维拉姆为2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，所述纳米载体与碳酸思维拉姆的质量比为(3～12)：1。
2.一种如权利要求1所述纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，该方法包括以下几个步骤：
(1)将DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂混合，加入乙醇搅拌，得到澄清液体1；
(2)将澄清液体注入无菌双蒸水中，边注入边搅拌，然后离心、多次过滤，得到纳米载体微球；
(3)将2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐放置在无菌双蒸水中，充分搅拌得到混悬液，然后将步骤(2)所得纳米载体微球放置到所述混悬液中，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌，过滤得到纳米载体/碳酸思维拉姆微球，清洗，离心并保存。
3.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中DSPE-PEG5000-COOH与卵磷脂的摩尔比为1：(15～25)。
4.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中过滤次数至少为10次。
5.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中纳米载体微球与2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为(3～12)：1。
6.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的N-羟基琥珀酰亚胺及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与加入的2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐的质量比为(20～100)：(20～100)：1。
7.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中搅拌的时间为至少2h，过滤的次数至少为5次，清洗采用0.9％的生理盐水，清洗至少3次。
8.根据权利要求2所述的纳米复合吸附磷材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中清洗采用0.9％的生理盐水，清洗至少3次，保存的温度为-10～-30℃。
9.一种如权利要求1所述纳米复合吸附磷材料的应用，其特征在于，该纳米复合吸附磷材料用于制备降低血磷的药物。
10.根据权利要求9所述的纳米复合吸附磷材料的应用，其特征在于，所述材料使用前用0.9％生理盐水溶液溶解。
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