CN110951072A - 一种具有诱导细胞钙化能力的化合物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物,具有式(I)结构:其中,15≤n≤50。本发明具有式(I)结构的高分子为二硬脂酰磷脂酰乙酰胺‑聚乙二醇‑阿仑膦酸(DSPE‑PEG‑ALN),其中,DSPE部分具有能够插入到细胞膜的能力,PEG部分能够增加整体材料的水溶解,ALN部分由于具有二膦酸结构能够吸附钙离子形成钙沉积,该方法可以有效物理型的肿瘤抑制能力能够避免耐药性的产生;通过DSPE锚定到肿瘤边缘细胞,进而形成钙沉积以抑制肿瘤生长,这种非侵入治疗方式能够避免限制传统;化疗药物效果的肿瘤渗透压的影响;具有物理型肿瘤抑制能力的高分子本身毒性低,对正常组织毒副作用小。
Description
技术领域
本发明涉及高分子药物载体技术领域,尤其是涉及一种具有诱导细胞钙化能力的化合物、其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段包括化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中,化学治疗是其中最常用和重要的治疗途径。且随着纳米技术的发展,纳米药物已经成为研究热点之一。越来越多的纳米技术被应用到肿瘤的治疗当中,在药物传送、疾病诊断及成像方面发挥其独特的优势。
因此,尽管纳米药物与传统抗肿瘤药物相比有诸多优点,并且在某种程度上提高了药物在肿瘤部位的聚集能力,但是并没有明显改善肿瘤的治疗效果。其中一个重要原因是肿瘤组织,特别是实体肿瘤的中心区域存在着渗透屏障,导致纳米粒子的渗透性差,无法进入血管较少的肿瘤中心区域。研究表明,大部分的脂质体纳米粒子在尾静脉注射一周后只能渗透到距离肿瘤血管壁30μm的区域,即使粒径为25nm的嵌段共聚物胶束,其在实体肿瘤中迁移的距离也只有42μm。这主要是由于纳米粒子从肿瘤血管部位渗出后会与复杂的肿瘤基质细胞相互作用,包括纤维母细胞、周皮细胞、免疫细胞等,降低了纳米粒子向肿瘤组织深处渗透的效率。同时,由胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸、纤维蛋白、蛋白多糖等组成的肿瘤细胞外基质增高了肿瘤组织的间隙液压。有数据表明,肿瘤组织的间隙液压是正常细胞的10~40倍,会严重阻碍纳米粒子在肿瘤组织中的渗透和分布。
为了克服这一问题,提高肿瘤的治疗效果,开发新的方法是非常必要的。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种具有诱导细胞钙化能力的化合物,本发明提供的化合物能够诱导细胞钙化,从而抑制肿瘤细胞生长。
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物,具有式(I)结构:
其中,15≤n≤50。
优选的,20≤n≤30。
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物的制备方法,包括:
由阿仑膦酸与具有式(II)结构的高分子在水性介质中发生反应,得到;
式(II)中,15≤n≤50。
优选的,所述反应的温度为15℃~40℃,所述反应的时间为12~48小时。
优选的,所述具有式(II)结构的高分子与阿仑膦酸的摩尔比为1:2~5。
优选的,所述反应后还包括用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干。
优选的,所述冻干的温度为-18℃~-20℃;所述冻干的时间为60~72h。
本发明提供了具有式(I)结构的化合物在诱导细胞钙化中的应用。
本发明提供了一种细胞钙化剂,包括上述技术方案任意一项所述的化合物或上述技术方案任意一项所述的制备方法制备得到的化合物。
与现有技术相比,本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物,具有式(I)结构:其中,15≤n≤50。本发明具有式(I)结构的高分子为二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN),其中,DSPE部分具有能够插入到细胞膜的能力,PEG部分能够增加整体材料的水溶解,ALN部分由于具有二膦酸结构能够吸附钙离子形成钙沉积,该方法可以有效物理型的肿瘤抑制能力能够避免耐药性的产生;通过DSPE锚定到肿瘤边缘细胞,进而形成钙沉积以抑制肿瘤生长,这种非侵入治疗方式能够避免限制传统;化疗药物效果的肿瘤渗透压的影响;具有物理型肿瘤抑制能力的高分子本身毒性低,对正常组织毒副作用小。
附图说明
图1为实施例2制备的DSPE-PEG-ALN的核磁图谱;
图2为实施例2制备的DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B细胞钙化的激光共聚焦显微镜图片;
图3为实施例2制备DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B生长抑制的曲线;
图4为实施例1-3制备DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B生长抑制的曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物、其制备方法和应用,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进结构和工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物,具有式(I)结构:
其中,15≤n≤50。
按照本发明:15≤n≤50,优选为,20≤n≤30,更优选的,n=25。
本发明具有式(I)结构的高分子为二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN),其中,DSPE部分具有能够插入到细胞膜的能力,PEG部分能够增加整体材料的水溶解,ALN部分由于具有二膦酸结构能够吸附钙离子形成钙沉积,该方法可以有效物理型的肿瘤抑制能力能够避免耐药性的产生;通过DSPE锚定到肿瘤边缘细胞,进而形成钙沉积以抑制肿瘤生长,这种非侵入治疗方式能够避免限制传统;化疗药物效果的肿瘤渗透压的影响;具有物理型肿瘤抑制能力的高分子本身毒性低,对正常组织毒副作用小。
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物的制备方法,包括:
由阿仑膦酸与具有式(II)结构的高分子在水性介质中发生反应,得到;
式(II)中,15≤n≤50;按照本发明:15≤n≤50,优选为,20≤n≤30,更优选的,n=25。
具体的,将具有式(II)结构的高分子和阿仑膦酸溶解于水中,搅拌,进行反应,用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干得到具有式(I)结构的高分子。
按照本发明,首先将阿仑膦酸与具有式(II)结构的高分子混合,溶解于水中,搅拌,进行反应,得到第一溶液。
本发明对于所述混合的具体方式不进行限定,本领域技术人员熟知的即可。本发明对于所述搅拌的具体方式不进行限定,本领域技术人员熟知的即可。
在本发明中,所述反应的温度优选为15℃~40℃,更优选为20℃~35℃,最优选为25℃。所述反应的时间为12~48小时;更优选为18-36小时,最优选为24小时。
其中,所述具有式(II)结构的高分子与阿仑膦酸的摩尔比为1:2~5;更优选为1:3-4,最优选为1:3.5。
所述反应后还包括用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干。即为:所述反应结束后,将得到的反应产物用截流分子量为1000的透析袋进行透析,冻干得到具有式(I)结构的高分子。
本发明对冻干的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的冻干技术方案即可;所述冻干的温度优选为-18℃~-20℃;更优选为-20℃;所述冻干的时间优选为60~72h更优选为72h。
本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的高分子,由阿仑膦酸与具有式(II)结构的高分子在水性介质中发生反应,生成具有诱导细胞钙化能力的高分子。所述具有式(II)结构的高分子为二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚胺(DSPE-PEG-NHS),所述高分子为阿仑膦酸和烷基化的聚乙二醇,具有良好的生物相容性和可降解性,溶解性好。该该分子能够粘附到肿瘤细胞表面,与钙离子结合形成钙沉积,达到非侵入抑制肿瘤细胞生长的目的。
本发明提供了具有式(I)结构的化合物在诱导细胞钙化中的应用。
本发明具有式(I)结构的高分子为二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN),其中,DSPE部分具有能够插入到细胞膜的能力,PEG部分能够增加整体材料的水溶解,ALN部分由于具有二膦酸结构能够吸附钙离子形成钙沉积,该方法可以有效物理型的肿瘤抑制能力能够避免耐药性的产生;通过DSPE锚定到肿瘤边缘细胞,进而形成钙沉积以抑制肿瘤生长;本发明具有式(I)结构的化合物能够诱导细胞钙化,从而抑制肿瘤生长。
本发明提供了一种细胞钙化剂,包括上述技术方案任意一项所述的化合物或上述技术方案任意一项所述的制备方法制备得到的化合物。
本发明上述细胞钙化剂还可以是肿瘤抑制剂,上述细胞钙化剂或肿瘤抑制剂除了包括上述技术方案任意一项所述的化合物或上述技术方案任意一项所述的制备方法制备得到的化合物;还可以包括本领域技术人员熟知的在药学上可以接受的辅料,在此不进行限定。
为了进一步说明本发明,以下结合实施例对本发明提供的一种具有诱导细胞钙化能力的化合物、其制备方法和应用进行详细描述。
实施例1:不同分子量的二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN)的制备
将0.087g阿仑膦酸和0.2g二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚胺(DSPE-PEG-NHS)分别溶解于5mL水中,混合后,25℃下搅拌反应24小时。用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干得到具有式(I)结构的高分子。
实施例2:不同分子量的二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN)的制备
将0.087g阿仑膦酸和0.155g二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚胺(DSPE-PEG-NHS)分别溶解于5mL水中,混合后,25℃下搅拌反应24小时。用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干得到具有式(I)结构的高分子。
图1为实施例2制备的DSPE-PEG-ALN的核磁图谱;图2为实施例2制备的DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B细胞钙化的激光共聚焦显微镜图片;图3为实施例2制备DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B生长抑制的曲线。图1证明了DSPE-PEG-ALN的成功合成,图2证明了细胞外钙化层的形成,
图3证明了DSPE-PEG-ALN能够抑制肿瘤细胞143B的生长。
实施例3:不同分子量的二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-阿仑膦酸(DSPE-PEG-ALN)的制备
将0.087g阿仑膦酸和0.31g二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚胺(DSPE-PEG-NHS)分别溶解于5mL水中,混合后,25℃下搅拌反应24小时。用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干得到具有式(I)结构的高分子。
实施例4-6:不同分子量的DSPE-PEG-ALN的细胞钙化能力
将实施例1-3中的DSPE-PEG-ALN的生理盐水溶液加入到含有人源骨肉瘤细胞143B中,终浓度为1.0mg/mL。混合后15分钟,将培养基移除,加入含有10mol/L的氯化钙的生理盐水溶液,再孵育1小时。最后,用2.5%的戊二醛溶液将细胞固定,经乙醇的水溶液梯度脱水,再通过扫描电子显微镜和能谱观测材料对肿瘤细胞的钙化能力影响。
图4为实施例1-3制备DSPE-PEG-ALN将肿瘤细胞143B生长抑制的曲线。图4证明了DSPE-PEG-ALN在PEG分子量为1100的时候才能在1mg/mL的浓度下抑制肿瘤细胞143B的生长。
实施例7-9:不同分子量的DSPE-PEG-ALN的肿瘤细胞抑制能力
将实施例1-3中的DSPE-PEG-ALN的生理盐水溶液加入到含有人源骨肉瘤细胞143B中,终浓度为1.0mg/mL。混合后15分钟,将培养基移除,加入含有10mol/L的氯化钙的生理盐水溶液,再孵育1小时后换成正常培养基继续孵育。通过常见细胞生存率试验证明肿瘤细胞在1,3,5,7天的细胞增殖抑制能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,20≤n≤30。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述反应的温度为15℃~40℃,所述反应的时间为12~48小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述具有式(II)结构的高分子与阿仑膦酸的摩尔比为1:2~5。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述反应后还包括用截流分子量为1000的透析袋进行透析除去未反应的阿仑膦酸,冻干。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述冻干的温度为-18℃~-20℃;所述冻干的时间为60~72h。
8.具有式(I)结构的化合物在诱导细胞钙化中的应用。
9.一种细胞钙化剂,其特征在于,包括权利要求1~2任意一项所述的化合物或权利要求2~6任意一项所述的制备方法制备得到的化合物。
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