CN109731106B - 一种治疗脑胶质瘤复合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗脑胶质瘤复合物的制备方法，该方法的步骤如下：先以肝素为载体携带cRGD肿瘤靶向肽，并通过化学酸敏腙键连接阿霉素，制得阿霉素纳米药物；然后在EDC/NHS的催化下，使所述阿霉素纳米药物上的羧基与外泌体表面的氨基偶联在一起，从而使所述阿霉素纳米药物的纳米粒密集分布在外泌体囊泡的表面。方法所制备的治疗脑胶质瘤复合物不仅可靶向肿瘤、穿越血脑屏障，而且还具有载药量高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及以所用的非有效成分为特征的医用配制品，具体涉及由植物细胞来源外泌体运载含有机杂环类化合物阿霉素的纳米药物的复合物，该复合物适用于治疗脑胶质瘤。
背景技术
脑胶质瘤(GBM)是常见的恶性原发性肿瘤，也是最具破坏性的脑肿瘤，主要发生于20岁以上成年人，发生率约为1/10万，脑胶质瘤预后极差，中位生存时间约为14个月，5年生存率只有5％左右。化疗是脑胶质瘤常用治疗方法，由于血脑屏障的存在应用于治疗脑胶质瘤的化疗药物极少。许多化疗药物(如阿霉素)对胶质瘤细胞有较好的杀伤效果，但它们难以通过血脑屏障，限制了其在脑胶质瘤的临床应用。因此，开发更多能够穿过血脑屏障用于治疗脑胶质瘤的新型药物，丰富药品种类，提高患者的生活质量和生存时间，具有十分重要的临床意义和社会价值。
外泌体是由细胞分泌的一种亚细胞囊泡，动物细胞和植物细胞均能分泌外泌体，动物细胞来源的外泌体粒径一般在30-150nm之间，植物细胞来源外泌体粒径在30-300nm之间不等，它们含有大量核酸、脂质、蛋白质、mRNA和miRNA等生物活性物质，可维持细胞内和细胞间的信号传导及多种生物学行为等。外泌体有良好的生物相容性、低免疫原性，其表面带有与细胞同源的膜蛋白，赋予其穿越多种生理屏障如血脑屏障等优点，外泌体含有脂质双分子层可包载活性药物，因此外泌体可以作为一种优良的药物载体，用于脑部药物输送。有研究表明用西柚来源的外泌体递送miR19，经鼻腔给药有效抑制小鼠胶质细胞瘤的增殖，延长小鼠的生存时间(Zhuang X，et al.Mol Ther2016，24，96-105.)。有人利用人树突状细胞(DC细胞)来源的外泌体，携带活性药物成分经鼻腔给药用于脑部疾病治疗(MolNeurobiol 2014，49:113–119)。尽管如此，外泌体作为药物载体仍然存在一定的缺点，首先来源于细胞的外泌体其结构较为刚性，小分子药物一般通过孵育、电穿孔、辅助超声等方法，包载到外泌体内部，应用这些制备方法得到的外泌体载药量较低，可能影响后期的进一步应用。Hongzhao Qi等人将昆明鼠血清来源的外泌体与阿霉素包裹，检测表明该合成的复合物中1μg外泌体可携带约0.105μg的阿霉素(Qi H,et al.Acs Nano 2016,10:3323-3333)。另一方面单一外泌体并不具备组织靶向特异性，更适用于局部给药治疗。如果开展外泌体的靶向给药，一般多采用基因工程技术等方法将靶向分子通过转染，从供体细胞分选出带有靶向分子的外泌体，再用于进一步载药。这种修饰方法相对复杂、修饰后的外泌体纯度无法保证，产量低，这些都是外泌体应用的短板。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗脑胶质瘤复合物的制备方法，该方法所制备的复合物不仅可靶向性穿越血脑屏障，而且载药量高。
本发明解决上述问题的技术方案如下：
一种治疗脑胶质瘤复合物的制备方法，该方法由以下步骤组成：
(1)取新鲜西柚去皮榨汁，梯度离心，取沉淀物，用PBS缓冲液重悬沉淀后以蔗糖为提取剂，采用密度梯度离心法提取外泌体，负80℃冻存，备用；
(2)按羧基化肝素(Heparin)︰肿瘤靶向环肽cRGD＝25︰3的质量比取羧基化肝素(Heparin)和肿瘤靶向环肽cRGD溶于二甲基亚砜(DMSO)中；然后以溶于二甲基亚砜(DMSO)中肿瘤靶向环肽cRGD的含量为基准，并按肿瘤靶向环肽cRGD︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)︰N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)＝1︰1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温反应12h后在去离子水中透析48h，冷冻干燥，得到Heparin-cRGD；其中所述的肿瘤靶向环肽cRGD为c(RGDyk)；
按己二酸二酰肼(ADH)︰盐酸阿霉素(DOX)＝3.33︰1的摩尔比称取己二酸二酰肼(ADH)和盐酸阿霉素(DOX)溶于甲醇，并用冰醋酸调节pH至4.5-5.5，室温避光反应12-16h后旋干得到ADH-DOX，然后加入去离子水重悬，并使得ADH-DOX在去离子水为4mg/mL，得到ADH-DOX重悬液；
取Heparin-cRGD和ADH-DOX重悬液混合，并使得Heparin-cRGD在ADH-DOX重悬液中的浓度为10mg/mL；按ADH-DOX︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)＝1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)，室温避光反应6-7h，用氢氧化钠溶液调pH至9.8，并在去离子水中透析48h，得到阿霉素纳米药物(DOX Nano)；
(3)按阿霉素纳米药物中盐酸阿霉素︰外泌体＝2︰1的质量比取制得的阿霉素纳米药物和外泌体，并先将外泌体复融后与阿霉素纳米药物混合，再以阿霉素纳米药物中盐酸阿霉素的含量为基准，并按盐酸阿霉素︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)︰N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)＝1︰1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温避光反应12-16h后100000g超速离心两次，每次1h；弃去上清后，冷冻干燥，即得所述的复合物(Exosome-DOX Nano)。
本发明所述的复合物(Exosome-DOX Nano)以肝素为载体，通过肝素上的羧基与cRGD上的氨基反应形成酰胺键携带cRGD，并通过化学酸敏腙键连接阿霉素，制得阿霉素纳米药物；然后在EDC/NHS的催化下，使所述阿霉素纳米药物上的羧基与外泌体表面的氨基偶联在一起，从而使所述阿霉素纳米药物的纳米粒密集分布在外泌体囊泡的表面。因此本发明所述的复合物(Exosome-DOX Nano)不仅可靶向肿瘤、穿越血脑屏障，而且还具有载药量高的优点。
附图说明
图1为所述外泌体的电镜图和粒径分布。
图2为所述阿霉素纳米药物DOX Nano的电镜图和粒径分布。
图3为本发明所述复合物(Exosome-DOX Nano)的电镜图和粒径分布。
图4为所述阿霉素纳米药物在D2O和DMSO-d6中的核磁共振氢谱。
图5为所述外泌体(Exosome)和复合物(Exosome-DOX Nano)蛋白表达，以及所述阿霉素纳米药物(DOX Nano)、外泌体(Exosome)、复合物(Exosome-DOX Nano)和阿霉素纳米药物与外泌体混合物在200-800nm范围内的吸收光谱曲线图。
图6为本发明所述复合物(Exosome-DOX Nano)对胶质瘤细胞U87和U251存活率影响的曲线图。
图7为cy7标记的外泌体(Exosome)、阿霉素纳米药物(DOX Nano)和所述复合物(Exosome-DOX Nano)在裸鼠体内96小时后，体内脏器生物分布的统计分析图。
图8为本发明所述复合物(Exosome-DOX Nano)对种植了原位胶质细胞瘤的裸鼠生存期影响的统计分析图。
具体实施方式
实施例1：复合物(Exosome-DOX Nano)的制备
1、制备复合物(Exosome-DOX Nano)
(1)外泌体提取、纯化：新鲜西柚去皮榨汁，将西柚汁梯度离心：500g，10min；2000g，20min；5000g，30min；10000g，1h；离心完毕后取上清，100000g超速离心1h，取沉淀，用PBS缓冲液重悬沉淀后蔗糖密度梯度离心法(8％，30％，45％，60％蔗糖-Tris.HCl溶液)提取外泌体，用透射电镜和动态光散射检测外泌体的外形特征以及粒径，用BCA蛋白定量法检测外泌体浓度，将得到的外泌体(Exosome)分装后-80℃冻存。
参见图1，透射电镜检测表明提取的外泌体是具有脂质双分子层结构和外形呈球形的颗粒，动态光散射仪检测表明其平均粒径在98nm左右。
(2)阿霉素纳米药物(DOX Nano)的具体制备步骤如下：
取羧基化肝素(Heparin)50mg和肿瘤靶向环肽c(RGDyk)6mg溶于2.5mL二甲基亚砜(DMSO)中，并加入1.856mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)和2.786mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温反应12h后在去离子水中透析48h，冷冻干燥，得到Heparin-cRGD；称取4mg己二酸二酰肼(ADH)和4mg盐酸阿霉素(DOX)溶于2mL甲醇并加入0.2mL冰醋酸调节pH至4.5-5.5，室温避光反应12-16h后用旋转蒸发仪旋干，加入2mL去离子水重悬，使得ADH-DOX在去离子水中浓度为4mg/mL，得到ADH-DOX重悬液；称取10mgHeparin-cRGD加入至1mL ADH-DOX中，并加入2.542mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)，室温避光反应6-7h，用3％氢氧化钠溶液调pH至9.8，并在去离子水中透析48h，得到阿霉素纳米药物(DOX Nano)。
图2透射电镜检测表明阿霉素纳米药物是球形颗粒，动态光散射表明其平均粒径在20nm左右，在紫外可见光分光光度计上检测样品在480nm处的吸光值，并根据标准曲线计算样品中阿霉素浓度，图4核磁共振氢谱检测表明，在D2O中阿霉素纳米药物在δ6.77ppm和7.04ppm可以观察到RGD的信号，而在DMSO-d6中阿霉素纳米药物在δ7.28ppm，7.93ppm，13.28ppm和14.06ppm的阿霉素的信号，说明阿霉素和RGD成功引入纳米药物中。
(3)复合物(Exosome-DOX Nano)的合成
取含有0.4mg阿霉素的阿霉素纳米药物(DOX Nano)，200μg复融后的外泌体，并加入0.132mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)和0.198mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温避光反应12-16h后100000g超速离心两次，每次1h；弃去上清后，冷冻干燥，即得所述的复合物(Exosome-DOX Nano)。
将所得到的复合物(Exosome-DOX Nano)用PBS缓冲液重悬至外泌体浓度160μg/mL用于下述实施例2-4的效果实验。
2、复合物(Exosome-DOX Nano)的结构鉴定
将用PBS缓冲液重悬的复合物(Exosome-DOX Nano)进行透射电镜和动态光散射以检测外泌体的外形特征以及粒径，图3透射电镜检测表明该复合物(Exosome-DOX Nano)是具有脂质双分子层结构的球形颗粒，形状略不规则，表面略粗糙，推测是阿霉素纳米药物附着在外泌体表面；动态光散射表明其平均粒径在190nm左右。图5用蛋白印记法检测外泌体和复合物，结果表明它们均有Alix，TSG101和CD81的表达，说明合成的复合物具有与单一外泌体同样的蛋白表达且未改变外泌体的性质。将外泌体(Exosome)、阿霉素纳米药物(DOXNano)、外泌体-阿霉素纳米药物复合物(Exosome-DOX Nano)和外泌体混合阿霉素纳米药物(Exosome混合DOX Nano)，用可见光紫外分光光度计检测样品在200-800nm范围内的吸收光谱曲线，紫外光谱表明阿霉素纳米药物与复合物在489nm均有阿霉素的特征吸收峰，阿霉素纳米药物和复合物在250nm均有特征吸收峰，然而复合物在250nm吸光度明显增大，推测可能是阿霉素纳米药物连接在外泌体表面，同时增加了复合物表面的紫外吸收峰强度，而阿霉素纳米药物与外泌体混合后的紫外光谱与单一阿霉素纳米药物的紫外光谱类似，只是增加了外泌体的吸收。
3、复合物(Exosome-DOX Nano)的载药量检测
取1mL外泌体浓度为160μg/mL的复合物(Exosome-DOX Nano)，用可见光紫外分光光度计，检测其在480nm处的吸光值，并根据标准曲线计算样品中阿霉素浓度为282.9μg/mL，即该复合物(Exosome-DOX Nano)的中1μg外泌体可携带1.768μg的阿霉素。已有研究表明，外泌体和阿霉素不同的反应方式导致外泌体载药能力差别很大，但总的来说，其合成的复合物装载药物的能力均很低。例如，有研究者通过将人结直肠癌细胞LIM1215来源的外泌体和阿霉素共孵育，合成的复合物中1μg外泌体可携带约0.026μg的阿霉素[Li Y,etal.Nanomedicine:Nanotechnology,Biology and Medicine 2018,14:1973-1985]。Hongzhao Qi等人将昆明鼠血清来源的外泌体与阿霉素包裹，经检测，该合成的复合物中1μg外泌体可携带约0.105μg的阿霉素[Qi H,et al.Acs Nano 2016,10:3323-3333]。这些研究均表明，其合成的外泌体阿霉素复合物的载药量均远远低于本发明方法制备的复合物载药量(Exosome-DOX Nano)。
实施例2.复合物(Exosome-DOX Nano)对胶质瘤细胞毒性实验
复苏人胶质瘤细胞U87和U251，在细胞对数生长期，将U87和U251细胞接种于96孔板，每孔细胞数约为3000，常规培养过夜后，以不同药物剂型中阿霉素浓度为标准设5个浓度梯度，即0.2μg/mL，0.1μg/mL，0.05μg/mL，0.025μg/mL，0.0125μg/mL，0μg/mL作用于细胞，每个浓度设5个复孔，加药后避光常规培养48h，加入MTT继续培养4h，酶标仪检测各孔在490nm处的吸光度，根据公式细胞相对存活率(％)＝(OD实验组均值/OD对照组均值)×100％分别计算各组细胞相对存活率，结果如图6所示，阿霉素和阿霉素纳米药物对U87的抑制能力接近，而复合物(Exosome-DOX Nano)对U87的毒性作用好于阿霉素和阿霉素纳米药物；针对U251的抑制，阿霉素纳米药物抑制能力稍差于单一阿霉素和复合物(Exosome-DOXNano)。
实施例3.复合外泌体在原位种植胶质瘤的裸鼠体内分布情况
待裸鼠长至18g左右时使用戊巴比妥钠将裸鼠麻醉，在裸鼠大脑右侧纹状体种植15万过表达荧光素酶的U87胶质瘤细胞，约3-4天后，腹腔注射荧光素酶底物，10分钟后使用小动物活体成像仪观察裸鼠颅内肿瘤生长情况。待颅内肿瘤长至合适大小，尾静脉注射一定量cy7标记的Exosome-cy7，DOX Nano-cy7，Exosome-DOX Nano-cy7(各组cy7总量相等)，96小时处死裸鼠，取其心脏，肝脏，脾脏，肺脏，肾脏及大脑，分别观察各组药物在各器官中的分布及药物在脑肿瘤中的定位情况，结果如图7所示，单一外泌体在体内循环时间较快96小时几乎全部代谢掉；而阿霉素纳米药物在96小时在肝脏和肾脏仍然存在；由于阿霉素纳米药物的引入，含有外泌体的复合物的循环时间明显延长并且主要在肝脏和肾脏蓄积，并且复合物(Exosome-DOX Nano)能够很好地靶向脑部肿瘤位置，这些结果表明所制备的复合物(Exosome-DOX Nano)能够穿越血脑屏障靶向蓄积在脑肿瘤位置，且能够明显改善外泌体在体内的分布及代谢，有利于药物的长效给药。
实施例4.复合物(Exosome-DOX Nano)对原位种植胶质瘤的裸鼠生存期的影响
待24只裸鼠长至18g左右时使用戊巴比妥钠将裸鼠麻醉，在裸鼠大脑右侧纹状体种植15万过表达荧光素酶的U87胶质瘤细胞，约3-4天后，腹腔注射荧光素酶底物，10分钟后使用小动物活体成像仪观察裸鼠颅内肿瘤生长情况。根据肿瘤生长情况将24只裸鼠随机分为4组，即PBS对照组，阿霉素DOX治疗组，阿霉素纳米药物DOX Nano治疗组，复合物(Exosome-DOX Nano)治疗组，各治疗组以DOX为定量标准，按照2.5μg/g裸鼠体重给药，对照组给相同体积的PBS缓冲液，每隔3天给药一次，直至裸鼠死亡，待最后一只裸鼠死亡后，汇总各组裸鼠生存天数并绘制生存曲线，同时活体成像检测脑瘤生长情况，监控4次，统计荧光变化。图8结果表明相比较阿霉素和阿霉素纳米药物，复合物(Exosome-DOX Nano)能够更有效地抑制脑部肿瘤的生长，生存分析也表明复合物(Exosome-DOX Nano)能够明显延长动物的生存期(vs PBS P<0.001***，vs DOX P<0.001***，vs DOX Nano P<0.001***)。
Claims (1)
1.一种治疗脑胶质瘤复合物的制备方法，该方法由以下步骤组成：
(1)取新鲜西柚去皮榨汁，梯度离心，取沉淀物，用PBS缓冲液重悬沉淀后以蔗糖为提取剂，采用密度梯度离心法提取外泌体，负80℃冻存，备用；
(2)按羧基化肝素︰肿瘤靶向环肽cRGD＝25︰3的质量比取羧基化肝素和肿瘤靶向环肽cRGD溶于二甲基亚砜中；然后以溶于二甲基亚砜中肿瘤靶向环肽cRGD的含量为基准，并按肿瘤靶向环肽cRGD︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺︰N-羟基琥珀酰亚胺＝1︰1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，室温反应12h后在去离子水中透析48h，冷冻干燥，得到Heparin-cRGD；其中所述的肿瘤靶向环肽cRGD为c(RGDyk)；
按己二酸二酰肼︰盐酸阿霉素＝3.33︰1的摩尔比称取己二酸二酰肼和盐酸阿霉素溶于甲醇，并用冰醋酸调节pH至4.5-5.5，室温避光反应12-16h后旋干得到ADH-DOX，然后加入去离子水重悬，并使得ADH-DOX在去离子水为4mg/mL，得到ADH-DOX重悬液；
取Heparin-cRGD和ADH-DOX重悬液混合，并使得Heparin-cRGD在ADH-DOX重悬液中的浓度为10mg/mL；按ADH-DOX︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺＝1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，室温避光反应6-7h，用氢氧化钠溶液调pH至9.8，并在去离子水中透析48h，得到阿霉素纳米药物；
(3)按阿霉素纳米药物中盐酸阿霉素︰外泌体＝2︰1的质量比取制得的阿霉素纳米药物和外泌体，并先将外泌体复融后与阿霉素纳米药物混合，再以阿霉素纳米药物中盐酸阿霉素的含量为基准，并按盐酸阿霉素︰1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺︰N-羟基琥珀酰亚胺＝1︰1︰2.5的摩尔比加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，室温避光反应12-16h后100000g超速离心两次，每次1h；弃去上清后，冷冻干燥，即得所述的复合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN110025792B (zh) * | 2019-05-15 | 2021-04-27 | 南方医科大学 | 一种治疗卵巢癌的顺铂纳米药物的制备方法 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101422613A (zh) * | 2008-12-12 | 2009-05-06 | 湖南大学 | 一种具有低抗血凝性肝素－紫杉醇抗癌药物 |
| WO2015138878A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital, Inc. | Methods of delivering heparin binding epidermal growth factor using stem cell generated exosomes |
| CN106166299A (zh) * | 2016-09-14 | 2016-11-30 | 南方医科大学 | 一种载有阿霉素的可视化微泡复合物及其制备方法 |
| CN108186772A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-22 | 南方医科大学 | 一种柠檬外泌体的修饰方法 |
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2019
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101422613A (zh) * | 2008-12-12 | 2009-05-06 | 湖南大学 | 一种具有低抗血凝性肝素－紫杉醇抗癌药物 |
| WO2015138878A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital, Inc. | Methods of delivering heparin binding epidermal growth factor using stem cell generated exosomes |
| CN106166299A (zh) * | 2016-09-14 | 2016-11-30 | 南方医科大学 | 一种载有阿霉素的可视化微泡复合物及其制备方法 |
| CN108186772A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-22 | 南方医科大学 | 一种柠檬外泌体的修饰方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Delivery of therapeutic agents by nanoparticles;Qilong Wang et al.;《NATURE COMMUNICATIONS》;20130521;第1-11页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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