CN106166299A - 一种载有阿霉素的可视化微泡复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物是在生物素化脂质微泡的外表面通过亲和素密集桥接双配体酸敏阿霉素前药基团构成，其中每一双配体酸敏阿霉素前药基团的化学结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述复合物既可在肿瘤酸性微环境中促进阿霉素的释放，增强靶向作用，又可发挥实时超声肿瘤靶向显像功能。

Description

一种载有阿霉素的可视化微泡复合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物，具体涉及以载体为特征的抗肿瘤药物。
背景技术
阿霉素是一种临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，抗瘤谱广，对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等多种肿瘤均有疗效。但由于其可引起心脏毒性、肾毒性、骨髓抑制、毛发脱落及消化道反应等多种毒副作用，限制了其临床应用。因此，对阿霉素进行修饰制备载药体系以提高疗效及降低毒副作用，对肿瘤的治疗具有重要意义。
超声靶向微泡破坏技术是一种有效的药物运输辅助手段，可促进药物定点释放。微泡破裂产生的微声流、冲击波及微射流等惯性空化作用可增加内皮间隙和细胞膜通透性，可有效地提高肿瘤部位的药物摄取，增强肿瘤细胞内药物蓄积。同时，脂质微泡是一种常用的超声造影剂，具有安全性高、毒副作用低、实时显像等特点。但是以微泡作为药物载体具有载药量低，性能不够稳定的缺点。
基于纳米载药体系载药量大，稳定性好，易于修饰的特点，目前有文献报道组合两种体系的优势，将携带阿霉素的脂质体连接于微泡上，构建阿霉素脂质体-微泡复合物，并证实其在超声作用下可促进阿霉素的释放，发挥抗肿瘤效果[Yu FT,Chen X,Wang J,QinB,Villanueva FS.Low Intensity Ultrasound Mediated Liposomal DoxorubicinDelivery Using Polymer Microbubbles.Molecular pharmaceutics.2016；13:55-64.]。然而，该阿霉素脂质体-微泡复合物缺乏肿瘤靶向性，应用过程中对正常组织的毒副作用仍是不容忽视的问题。亦有研究报道在纳米载体中引入靶向配体叶酸和小环肽cRGD，通过增加对肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞的靶向性，一定程度上减少在正常组织的非特异性蓄积，但由于小粒径纳米粒具有较强的弥散和渗透性，其对正常组织仍具有一定的毒副作用[帅心涛,杨晓强,苑仁旭.多功能纳米载体在药物及基因靶向性传输中的应用.中国化学会第26届学术年会功能高分子科学前沿分会场.中国天津；2008.p.1.]。基于此，在前期研究中我们制备出具有肿瘤靶向穿膜作用，携带双配体穿膜肽及叶酸的载紫杉醇纳米粒-微泡复合物，并证实其在体外具有良好的靶向抗肿瘤效果，可通过微泡爆破的理化效应及配体导向分子的生物靶向作用有效促进肿瘤细胞对药物的摄取[张霞.脂质微泡—双配体紫杉醇纳米粒复合物的制备及其体外生物性能评价(硕士):南方医科大学；2013.]。然而，进一步体内应用时由于体内环境的复杂性，该复合物体系在体应用时肿瘤靶向效果及释药能力欠佳。
发明内容
本发明所要求解决的技术问题是提供一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物既可在肿瘤酸性微环境中促进阿霉素的释放，增强靶向作用，又可发挥实时超声肿瘤靶向显像功能。
本发明解决上述问题的技术方案如下：
一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物是在生物素化脂质微泡的外表面通过亲和素密集桥接双配体酸敏阿霉素前药构成，其中每一双配体酸敏阿霉素前药的化学结构如下式(Ⅰ)所示：
本发明所述可视化微泡复合物的制备方法由以下步骤组成：
(1)取分子量为5000的聚乙二醇(PEG)和摩尔量为聚乙二醇两倍的环状低聚肽(cRGD)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入摩尔量为聚乙二醇两倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和与聚乙二醇等摩尔量的三乙胺50℃反应12h；然后，旋转蒸发去除N,N-二甲基甲酰胺，加入三氟乙酸(TFA)至pH值为5.0，室温反应1h，旋转蒸发去除三氟乙酸，滴入三乙胺调节pH值至中性，再次旋转蒸发，得中间产物PEG-cRGD；
(2)取PEG-cRGD和质量为PEG-cRGD 25倍的丁二酸酐-肝素、质量为PEG-cRGD 3倍的氨基化叶酸及质量为PEG-cRGD 2.25倍的氨基化生物素溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入质量为PEG-cRGD 7倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和质量为PEG-cRGD5.5倍的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温反应24h后置于透析膜中透析48h，得到透析后的中间产物；将与PEG-cRGD等质量的己二酸二酰肼(ADH)及质量为PEG-cRGD 2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到双蒸水中，室温反应6h后加入到所述中间产物中，再加入质量为PEG-cRGD 3倍的阿霉素，用冰乙酸调节pH值至5.0，室温反应12h，然后加入氢氧化钠溶液(NaOH)调节pH值至中性，透析并低温冷冻干燥，得双配体酸敏阿霉素前药；
(3)取双配体酸敏阿霉素前药加入水配制成浓度为15mg/ml的前药药液；以所制备的前药药液的体积量为基准，将0.2倍体积量的亲和素水溶液加入到等体积量的生物素化脂质微泡中，冰上孵育30min，用双蒸水洗涤纯化3次；然后，加入所制备前药药液冰上孵育30min，双蒸水洗涤3次，得到所述的可视化微泡复合物。
本发明较现有技术具有以下有益效果：
本发明所述的双配体酸敏阿霉素前药以丁二酸酐-肝素为载体引入cRGD肽和叶酸双配体以及便于与生物素化脂质微泡桥接(也称偶联)的生物素，可使所述复合物在微泡爆破的理化效应及双配体导向分子的三重作用下，有效促进肿瘤细胞对药物阿霉素的摄取，尤其是配体cRGD肽在整合素αvβ3的特异性识别下更易于靶向肿瘤区域血管床，使所述复合物肿瘤靶向能力得到提升。更进一步地，本发明根据肿瘤微环境中由于乏氧、低灌注以及乳酸代谢水平较高，其pH值低至6.0的特点，将化疗药物阿霉素经酸敏腙键连接至载体上，使阿霉素仅在肿瘤酸性微环境中释放，显著增强了靶向性，从而既降低了毒副作用，又提高了化疗效果。
附图说明
图1为式(Ⅰ)所示双配体酸敏阿霉素前药1HNMR和FT-IR谱图，其中，
A图为以DMSO-d6为溶剂的1HNMR图，图中，3.55ppm对应的波峰为聚乙二醇(PEG)，6.62,、6.93、7.71和8.3ppm对应的波峰为叶酸(FA)，7.15和7.21ppm对应的波峰为阿霉素(DOX)；
B图为以D2O为溶剂的1HNMR图，图中3.76ppm对应的波峰为聚乙二醇(PEG)，6.87和7.16ppm对应的波峰为cRGD；
C图为FT-IR红外光谱图，其中1656cm-1及1577cm-1为酰胺键(C＝O、N-H)结构，腙键结构(C＝N)与酰胺键重合。
图2为流式细胞摄取能力实验结果的条形图，其中，A图为单配体酸敏阿霉素前药H-F-DOX、单配体酸敏阿霉素前药H-RGD-DOX与双配体酸敏阿霉素前药H-F-RGD-DOX，B图为游离阿霉素、双配体酸敏阿霉素前药及联合超声作用的本发明所述可视化微泡复合物。
图3为细胞存活率与阿霉素浓度关系的曲线图。
图4为药物累积释放率的曲线图。
图5为药物显像能力的条形图。
图6为药物体内抗肿瘤能力曲线图。
具体实施方式
实施例1：
一、可视化微泡复合物的制备
(1)取PEG 0.1mmol和cRGD 0.2mmol溶于无水DMF中，加入催化剂EDC 0.2mmol和三乙胺0.1mmol 50℃反应12h。旋转蒸发去除多余的无水DMF，加入TFA至pH值为5.0(10ml)，室温反应1h，旋转蒸发去除TFA，滴入三乙胺调节pH值至中性，再次旋转蒸发，得中间产物PEG-cRGD；
(2)将丁二酸酐-肝素50mg、氨基化叶酸6mg、氨基化生物素4.5mg及PEG-cRGD(2mgcRGD)溶于无水DMSO中，加入催化剂EDC 14mg和NHS 11mg，室温反应24h后置于透析膜中透析48h。将ADH 2mg及EDC 4mg加入双蒸水中室温反应6h，加入阿霉素6mg，冰乙酸调节pH值至5.0，室温反应12h，NaOH溶液调节pH值至中性，透析并低温冷冻干燥，得双配体酸敏阿霉素前药；
(3)将亲和素(0.3mg/ml)0.2ml加入生物素化微泡(108/ml)1ml中，冰上孵育30min，用双蒸水洗涤纯化3次去除未结合的亲和素，加入上述双配体酸敏阿霉素前药1ml冰上孵育30min，洗涤纯化3次去除未结合的前药，得所述的可视化微泡复合物。
二、可视化微泡复合物的鉴定：
取上述制备方法步骤(2)所得到的双配体酸敏阿霉素前药，分别加入溶剂DMSO-d6和D2O溶解，然后用核磁共振仪进行检测，得到如图1所示的氢谱。参见图1中的A图和B图，在DMSO-d6和D2O两种不同溶剂中均可以观测到两亲性PEG的-CH2CH2O-信号(DMSO-d6:3.5～3.6ppm，D2O:3.6～3.8ppm)；由于肝素经过化学修饰后也具备一定的两亲性，其主链结构在两种溶剂中均在1～5ppm之间，干扰了阿霉素前药里面的其他组分在同样位置的观察。在有机溶剂DMSO-d6中，可以观察到部分脂溶性的阿霉素和叶酸，说明脂溶性的成分在油性条件下能够翻出在外面；而在D2O观察不到阿霉素的结构，只是在低场下可以观察到水溶性的cRGD肽的部分结构，说明水溶性条件下脂溶性的药物被包裹在里面。
采用紫外分光光度计检测上述制备方法步骤(2)所得到的双配体酸敏阿霉素前药，其中阿霉素含量为18.9％；由于每1×107个微泡加入的酸敏双配体阿霉素前药量为50μg，低速离心去除未与微泡结合的前药，该前药与微泡的结合率约75％，计算可得复合物中阿霉素含量约70.9μg DOX/108MBs。采用上述方法测得步骤(2)所得到的双配体酸敏阿霉素前药中叶酸含量约10.7％，复合物中叶酸含量约40.1μg Folate/108MBs。采用二喹啉甲酸(BCA)蛋白定量法检测步骤(2)所得到的双配体酸敏阿霉素前药中RGD含量约10.7％，复合物中RGD含量约28.5μg RGD/108MBs。
实施例2：
一、可视化微泡复合物、单配体酸敏阿霉素前药及双配体酸敏阿霉素前药的制备
(1)按照实施例1的步骤制备双配体酸敏阿霉素前药和可视化微泡复合物。
(2)按照实施例1的步骤(1)和(2)同样的方法制备单配体酸敏阿霉素前药H-F-DOX，其中步骤(2)中省略氨基化叶酸。
(3)按照实施例1的步骤(1)和(2)同样的方法制备单配体酸敏阿霉素前药H-RGD-DOX，其中步骤(2)中省略PEG-cRGD。
二、可视化微泡复合物的细胞摄取能力检测
(1)流式细胞摄取实验比较单配体酸敏阿霉素前药H-F-DOX、H-RGD-DOX与双配体酸敏阿霉素前药H-F-RGD-DOX的MCF-7细胞摄取能力。结果显示，相对于单配体酸敏阿霉素前药组，双配体酸敏阿霉素前药组的细胞摄取能力最强(如图2中A图所示)。
(2)流式细胞摄取实验比较游离阿霉素、双配体酸敏阿霉素前药及超声作用联合双配体酸敏阿霉素前药-微泡复合物的MCF-7细胞摄取能力。结果显示超声作用联合双配体酸敏阿霉素前药-微泡复合物的细胞摄取能力最强(如图2中B图所示)。
实施例3(可视化微泡复合物的细胞毒性检测)
一、取实施例1制得的双配体酸敏阿霉素前药和可视化微泡复合物。
二、MTT细胞毒性实验比较游离阿霉素、双配体酸敏阿霉素前药及联合超声作用的可视化微泡复合物对MCF-7乳腺癌细胞的杀伤作用。结果显示，相对于游离阿霉素组，双配体酸敏阿霉素前药组及联合超声作用的可视化微泡复合物组均表现出较强的杀伤作用，其中联合超声作用的可视化微泡复合物组对MCF-7乳腺癌细胞的杀伤能力最强。其半数致死量的排序为：联合超声作用的可视化微泡复合物组<双配体酸敏阿霉素前药组<游离阿霉素组(如图3所示)。
实施例4(可视化微泡复合物的酸敏特性检测)
一、取实施例1制得的双配体酸敏阿霉素前药和可视化微泡复合物。
二、药物释放实验评估双配体酸敏阿霉素前药及超声辐照联合微泡复合物的酸敏特性。结果显示双配体酸敏阿霉素前药及超声辐照联合微泡复合物在pH5.0酸性环境中的阿霉素释放能力均明显高于pH7.4中性环境中，且该体系较旧体系复合物在酸性环境中的药物释放率明显提高(如图4所示)。
实施例5(可视化微泡复合物的肿瘤靶向显像功能检测)
1.取实施例1制得的可视化微泡复合物。
2.超声分子靶向显像实验评价可视化微泡复合物的靶向显像能力。结果显示，相对于空白微泡，可视化微泡复合物组在裸鼠肿瘤组织的声强度明显高于空白微泡组，提示可视化微泡复合物具有较好的肿瘤靶向显像能力(如图5所示)。
实施例6(可视化微泡复合物抑瘤特性检测)
1.取实施例1制得的可视化微泡复合物。
2.裸鼠抑瘤实验考察其体内抑瘤能力。具体实施方法为：
(1)实验对象
6-8周龄雌性无胸腺小鼠(即裸鼠)20只(购自于广东省中山大学实验动物中心)，每只体重16-20g。
(2)受试药品
对照组：生理盐水
实验组I：游离阿霉素
实验组II：可视化微泡复合物
实验组III：可视化微泡复合物联合超声作用
(3)实验方法
建立裸鼠乳腺癌皮下成瘤模型
将常规培养的MCF-7乳腺癌细胞(1×106)消化重悬于50μL PBS中，注射于裸鼠右侧背部皮下。肿瘤大小约30mm2时进行后续实验。
将成瘤裸鼠模型随机等分成实验组I、实验组II、实验组III和对照组，每4天予以一次相应处理，分别为尾静脉注射游离阿霉素、可视化微泡复合物、联合超声作用的可视化微泡复合物及生理盐水组，连续5次。各实验组给药量均含等量阿霉素(2.5mg/kg裸鼠体重)。治疗过程中，每2天进行一次肿瘤体积的测量。
统计及分析各处理组对裸鼠皮下移植瘤的抑制效果。
结果显示，相对于对照组、实验组I及实验组II，实验组III对肿瘤的生长显示出明显的抑制效果(如图6所示)，表明联合超声作用的可视化微泡复合物具有较强的抗肿瘤能力。

Claims (2)

1.一种载有阿霉素的可视化微泡复合物，该复合物是在生物素化脂质微泡的外表面通过亲和素密集桥接双配体酸敏阿霉素前药构成，其中每一双配体酸敏阿霉素前药的化学结构如下式(Ⅰ)所示：
2.一种制备权利要求1所述的载有阿霉素的可视化微泡复合物的方法，该方法由以下步骤组成：
(1)取分子量为5000的聚乙二醇(PEG)和摩尔量为聚乙二醇两倍的环状低聚肽(cRGD)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入摩尔量为聚乙二醇两倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和与聚乙二醇等摩尔量的三乙胺50℃反应12h；然后，旋转蒸发去除N,N-二甲基甲酰胺，加入三氟乙酸(TFA)至pH值为5.0，室温反应1h，旋转蒸发去除三氟乙酸，滴入三乙胺调节pH值至中性，再次旋转蒸发，得中间产物PEG-cRGD；
(2)取PEG-cRGD和质量为PEG-cRGD 25倍的丁二酸酐-肝素、质量为PEG-cRGD 3倍的氨基化叶酸及质量为PEG-cRGD 2.25倍的氨基化生物素溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入质量为PEG-cRGD 7倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和质量为PEG-cRGD5.5倍的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温反应24h后置于透析膜中透析48h，得到透析后的中间产物；将与PEG-cRGD等质量的己二酸二酰肼(ADH)及质量为PEG-cRGD 2倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到双蒸水中，室温反应6h后加入到所述中间产物中，再加入质量为PEG-cRGD 3倍的阿霉素，用冰乙酸调节pH值至5.0，室温反应12h，然后加入氢氧化钠溶液(NaOH)调节pH值至中性，透析并低温冷冻干燥，得双配体酸敏阿霉素前药；
(3)取双配体酸敏阿霉素前药加入水配制成浓度为15mg/ml的前药药液；以所制备的前药药液的体积量为基准，将0.2倍体积量的亲和素水溶液加入到等体积量的生物素化脂质微泡中，冰上孵育30min，用双蒸水洗涤纯化3次；然后，加入所制备前药药液冰上孵育30min，双蒸水洗涤3次，得到所述的可视化微泡复合物。
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