CN112043834B - 一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系。具体提供了一种纤维蛋白胶，它是由凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液为原料制得的；本发明还提供了一种顺铂/纤维蛋白胶复合体系，它是由顺铂溶液、凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液为原料制得的。该顺铂/纤维蛋白胶复合体系对乳腺癌术后增长具有优异的抑制效果，在制备治疗肿瘤的药物中具有良好的应用前景。更重要的是，该顺铂/纤维蛋白胶复合体系与放射治疗联合使用对抑制局部晚期乳腺癌的复发起到了协同增效的作用，能够更有效的抑制局部晚期乳腺癌的复发。因此，本发明提供的负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤(特别是局部晚期肿瘤)的联合治疗设备中应用前景广阔。

Description

一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系
技术领域
本发明属于材料药物载体领域，具体涉及一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系，以及该体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤的设备中的用途。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，已成为全球范围内女性恶性肿瘤患者死亡的主要原因，全球每年约有140万人确诊乳腺癌，且其发病率逐年上升，严重威胁着女性健康。其中，局部晚期乳腺癌代表一组具有相对异质性的肿瘤，主要是指原发病灶大于5cm，在乳房内广泛浸润或有皮肤和胸壁粘连固定或/和区域淋巴结转移，临床分期为Ⅲ期的一类乳腺癌，其预后较差。近年来乳腺癌的临床治疗得到了很大的发展，主要治疗策略包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种手段，但针对局部晚期乳腺癌的治疗手段仍然存在各种局限。由于肿瘤体积大、浸润深和区域淋巴结转移等特点，虽然局部晚期乳腺癌患者有手术治疗的机会，但即使是通过改良根治术联合腋窝淋巴结清扫，也很难保证肿瘤能被完全切除，在胸壁及锁骨上下区等局部存在高复发及转移的风险。化疗存在药物全身毒副反应大、治疗周期长以及肿瘤耐药等问题，其带来的临床获益有限，而且还严重影响患者的生存质量。常规分割放疗虽然有助于降低局部晚期乳腺癌的术后复发率，但却对于远处的微转移灶难以发挥作用。此外，内分泌和靶向治疗仅能使部分局部晚期乳腺癌患者获益，并且其疗效通常仅维持一段时间，肿瘤最终会出现复发和转移。在制定局部晚期乳腺癌的临床治疗决策时，专科医生会根据肿瘤体积、浸润深度和区域淋巴结转移等情况采用综合治疗的模式，但即使是这样仍有90％以上局部晚期乳腺癌患者的死亡是由肿瘤复发和转移造成的。因此，如何有效地抑制局部晚期乳腺癌术后的复发和转移，并提高患者的生存质量，是目前困扰临床医生和生命医学领域的关键科学问题之一。
在局部晚期乳腺癌手术治疗的临床实际操作中，专科医师常采用改良根治术(乳房全切加腋窝淋巴结清扫术)，但即使这样也很难保证肿瘤能完全被切除，仍存在很大的复发和转移风险。由于年轻女性患者居多，患者对术后外形和生活质量的要求明显提高，若采用经典根治术(扩大切除肿瘤周围5cm的软组织)，又面临加重患者身体和心灵上创伤的难题。最大限度的消灭肿瘤和减少正常组织损伤，提高患者的生活质量，是局部晚期乳腺癌治疗发展的方向。临床上放疗多采用常规分割的方式，虽然能够改善肿瘤的局部控制率，但放疗时间长，患者依从性低。随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗(RT)通过立体定向技术，可实现更精确、更高剂量的肿瘤靶区照射，已被广泛应用于早期肺癌、早期乳腺癌、肝癌和部分寡转移灶的治疗中；并且已经开始被尝试用于部分局部晚期肿瘤如肺癌和胰腺癌等的治疗，取得了不错的疗效，且并未增加放疗相关毒性。因此，将立体定向放射治疗用于局部晚期乳腺癌术后治疗，具有以下优势：有效杀灭肿瘤细胞，降低肿瘤局部复发率；很少产生全身毒副反应；缩短放疗时间，提高患者依从性。
同时，随着肿瘤治疗的深入和肿瘤异质性这一概念得到公认。肿瘤的治疗逐渐从单一治疗转变为多种联合治疗，从而能使治疗效力最大化。目前临床上术后联合化疗和放疗是治疗局部晚期乳腺癌的常用方案。顺铂(cisplatin，CDDP)是一种细胞非特异性药物，能与DNA结合，引起交叉连接，从而破坏DNA的功能，并抑制细胞有丝分裂，常用于治疗头颈部肿瘤、卵巢癌、乳腺癌等。近年来，越来越多的研究发现，CDDP对放射治疗肿瘤起到增敏增效的作用。然而，CDDP在体内分布无靶向性，可能会导致不良反应，最常见的是肾毒性、神经毒性、耳毒性和骨髓抑制，这种系统给药的治疗模式仍存在潜在的安全隐患。临床研究发现，CDDP和放疗同步治疗的患者较单独治疗患者产生更严重的毒副作用。
因此，研究出一种能够有效降低肿瘤局部复发，提高包括局部晚期乳腺癌在内的多种局部晚期肿瘤的治疗效果，同时能够改善局部晚期肿瘤患者的预后，减轻药物对患者产生的不良反应的治疗系统具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系，以及该体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤的设备中的用途。
本发明提供了一种纤维蛋白胶，它是由凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液为原料制得的；所述凝血酶溶液的浓度为80～120单位/mL，所述纤维蛋白原溶液的浓度为5～15mg/mL。
进一步地，所述凝血酶溶液的浓度为100单位/mL，所述纤维蛋白原溶液的浓度为10mg/mL；
和/或，所述凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液的体积比为1：(1～9)，优选为1：9。
进一步地，所述凝血酶溶液是将凝血酶溶于氯化钙水溶液制得的，所述纤维蛋白原溶液是将纤维蛋白原溶于生理盐水制得的；其中，所述氯化钙水溶液的浓度优选为30～50mmol/L，更优选为40mmol/L；所述生理盐水的质量分数优选为0.5～1.5％，更优选为0.9％。
本发明还提供了一种顺铂/纤维蛋白胶复合体系，它是以顺铂溶液、凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液为原料制得的，所述凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液如上所述。
进一步地，所述顺铂溶液的浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL；
和/或，所述顺铂溶液与凝血酶溶液的体积比为1：(0.5～2)，优选为1：1。
进一步地，所述顺铂溶液是将顺铂溶于生理盐水制得的，所述生理盐水的质量分数优选为0.5～1.5％，更优选为0.9％。
本发明还提供了上述的顺铂/纤维蛋白胶复合体系在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供了药物包与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤的设备中的用途，所述药物包中包括上述的顺铂/纤维蛋白胶复合体系；优选的，所述放射治疗装置为立体定向放射治疗装置。
进一步地，所述肿瘤为局部晚期肿瘤；
优选的，所述局部晚期肿瘤为局部晚期乳腺癌、局部晚期骨肉瘤、局部晚期甲状腺未分化癌、局部晚期肺癌、局部晚期黑色素瘤、局部晚期皮肤鳞癌、局部晚期肺癌、局部晚期食管癌、局部晚期肝癌或局部晚期胰腺癌；
更优选的，所述局部晚期肿瘤为局部晚期乳腺癌。
进一步地，所述药物或设备能够抑制肿瘤的复发。
本发明中，0.9％生理盐水指质量分数为0.9％的生理盐水。
只有本发明特定浓度的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液、在特定的体积比(9:1)下混合所得的纤维蛋白胶才具有良好的成胶情况，才能进一步与CDDP溶液形成稳定的CDDP/Fibrin gel复合体系。实验结果表明，该CDDP/Fibrin gel复合体系具有良好的生物相容性，能够在合适的时间发生降解，在体内缓释出药物。该CDDP/Fibrin gel复合体系对乳腺癌术后增长具有优异的抑制效果，在制备治疗肿瘤的药物中具有良好的应用前景。
此外，本发明的CDDP/Fibrin gel复合体系与立体定向放射治疗联合使用对抑制局部晚期乳腺癌的复发起到了协同增效的作用，能够更有效的促进乳腺癌细胞凋亡、抑制乳腺癌细胞的增殖能力，实现术后同步放化疗，有效抑制局部晚期乳腺癌的复发，同时降低毒副反应。本发明提供的纤维蛋白胶复合体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤(特别是局部晚期肿瘤)的联合治疗设备中应用前景广阔。
CDDP在临床上是一种常用有效的化疗药物，适合于乳腺癌、骨肉瘤和甲状腺未分化癌和肺癌等肿瘤的治疗。同时，立体定向放射治疗(RT)在临床上是一种有效的、非侵入式、毒副作用较小的治疗手段，不仅适合于浅表肿瘤(乳腺癌、黑色素瘤和皮肤鳞癌等)，也适合于深部肿瘤(肺癌、食管癌、肝癌和胰腺癌等)，具有广阔的应用前景。因此，本发明由CDDP/Fibrin gel复合体系和放射治疗装置组成的联合治疗设备在多种局部晚期肿瘤的治疗中均适用，具有较大的临床转化潜力。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1制得的Fibrin gel(A)、实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系(B)的照片。
图2为实施例1制得的Fibrin gel(A)、实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系(B)的SEM形貌图。
图3为实施例1制得的Fibrin gel(A)、实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系(B)的流变图。
图4为CDDP/Fibrin gel复合体系对乳腺癌细胞的细胞毒性。
图5为CDDP/Fibrin gel复合体系联合放射治疗对乳腺癌细胞的影响。
图6为局部注射Fibrin gel载药体系后不同时间点小鼠的活体成像图。
图7为(A)局部晚期乳腺癌术后复发模型建立的过程，(B)术前肿瘤体积，(C)手术切除下来的瘤重，(D)手术切除下来的肿瘤照片；其中分组情况如下：(1)Control，(2)Fibrin gel，(3)RT，(4)CDDP/Fibrin gel，(5)CDDP(i.v.)+RT，(6)CDDP/Fibrin gel+RT。
图8为(A)治疗流程示意图，(B)各组肿瘤体积变化曲线图，(C)各组小鼠体重图，(D)治疗结束后各组肿瘤照片，(E)治疗结束后各组肿瘤平均瘤重。
图9为肿瘤组织Ki-67和TUNEL染色图片。
图10为各组小鼠治疗后的脏器组织H&E染色病理切片。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：制备纤维蛋白胶(Fibrin gel)
1、配制凝血酶溶液
凝血酶购于大连美仑生物技术有限公司，产品编号MB1368，分子量37kD，CASNo.9002-0404。
将凝血酶加入40mmol/L的氯化钙水溶液中溶解，配置成浓度为100单位/mL的凝血酶溶液，置于-20℃保存。
2、配制纤维蛋白原溶液
纤维蛋白原购于大连美仑生物技术有限公司，产品编号MB5809，分子量340kDa，CAS No.9001-32-5。
将纤维蛋白原加入0.9％生理盐水中溶解，配置成浓度为10mg/mL的纤维蛋白原溶液，置于-20℃保存。
3、制备纤维蛋白胶
将上述纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液按照9:1的体积比混合，形成纤维蛋白胶。
实施例2：制备顺铂/纤维蛋白胶(CDDP/Fibrin gel)复合体系
1、配制凝血酶溶液
采用与实施例1步骤1相同的方法，配置浓度为100单位/mL的凝血酶溶液，置于-20℃保存。
2、配制纤维蛋白原溶液
采用与实施例1步骤2相同的方法，配置浓度为10mg/mL的纤维蛋白原溶液，置于-20℃保存。
3、配置CDDP溶液
顺铂(cisplatin，CDDP)购买于大连美仑生物技术有限公司。
将CDDP加入0.9％生理盐水中溶解，配置浓度为2mg/mL的CDDP溶液，置于-20℃保存。
4、CDDP/Fibrin gel复合体系的制备
将上述纤维蛋白原溶液、凝血酶溶液和CDDP溶液按照体积比9:1:1混合，得到CDDP/Fibrin gel复合体系。
实施例3：制备联合治疗设备
本发明的联合治疗设备由两部分组成：(1)立体定向放射治疗装置，(2)药物包。其中，药物包中包括实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系。
以下通过实验例证明本发明制备的有益效果。
实验例1：不同比例下制得的纤维蛋白胶的成胶情况
1、实验方法
按照与实施例1步骤1、2相同的方法配置100单位/mL凝血酶溶液和10mg/mL纤维蛋白原溶液，然后将纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液在表1所示不同的体积比下混合，制得不同的纤维蛋白胶，观察各纤维蛋白胶的成胶情况。
2、实验结果
表1不同比例下所得纤维蛋白胶的成胶状况
Figure BDA0002688223690000051
结果如表1所示。可以看出，只有在特定浓度的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液、在特定的体积比(9:1)下混合所得的纤维蛋白胶才具有良好的成胶情况。
实验例2：Fibrin gel和CDDP/Fibrin gel复合体系的凝胶状态观察
观察实施例1制得的Fibrin gel、实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系的状态，结果如图1所示。
可以看出，实施例1制得的Fibrin gel为不流动的透明凝胶状态(图1A)，实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系为不流动的透明凝胶状态，体系稳定性良好(图1B)。所以，本发明制得的Fibrin gel和CDDP/Fibrin gel复合体系都是水凝胶。
实验例3：Fibrin gel和CDDP/Fibrin gel复合体系的形貌观察
1、实验方法
通过扫描电子显微镜观察实施例1制得的Fibrin gel和实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系水凝胶的形貌。
2、实验结果
图2A是Fibrin gel的形貌照片，可以看出本发明制得的纤维蛋白胶具有高渗透性、多孔性且相互连接的特性。图2B是CDDP/Fibrin gel复合体系的形貌照片，可以看出该复合体系也具有高渗透性、多孔性。
实验例4：Fibrin gel和CDDP/Fibrin gel复合体系的流变学行为
1、实验方法
采用旋转流变仪研究实施例1制得的Fibrin gel和实施例2制得的CDDP/Fibringel复合体系水凝胶的流变学行为。
2、实验结果
结果如图3所示，弹性模量G’和粘性模量G”都趋于稳定，且G’高于G”，表明Fibringel和CDDP/Fibrin gel复合体系凝胶化过程的完成。
实验例5：CDDP/Fibrin gel复合体系对乳腺癌细胞的细胞毒性
1、实验方法
通过MTT法进行检测CDDP/Fibrin gel复合体系水凝胶对乳腺癌细胞的体外抑制效应。乳腺癌细胞4T1使用1640培养基(含有10％胎牛血清，青霉素和链霉素各50U/mL)培养。将4T1细胞以3×103cells/孔的密度接种到96孔板中培养过夜；用100μL不同浓度的CDDP/Fibrin gel复合体系与细胞共同作用48h后，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，继续于二氧化碳培养箱中孵育4h；在每孔中加入150μL二甲基亚砜溶溶解生成紫色物质，使用酶标仪在570nm波长条件下测定吸光度，n＝5。处理数据时，将空白培养基所培养的细胞存活率设为100％，其余各实验组吸光度数值与对照组的比值即为各组的相对存活率，以平均值±标准差进行数据处理和分析。
2、实验结果
结果如图4所示。可以看出，随着CDDP/Fibrin gel复合体系中CDDP浓度的增加，其抑制乳腺癌细胞4T1细胞活力的作用逐渐增强，IC50值为0.513μg/mL。
实验例6：CDDP/Fibrin gel复合体系对放射治疗的增敏作用
1、实验方法
通过克隆形成实验，研究实施例2制得的CDDP/Fibrin gel复合体系对放射治疗的增敏作用。将不同浓度的4T1细胞接种到24孔板中培养过夜；采用不同放疗剂量(0Gy，2Gy，4Gy和6Gy)照射后，用载有100μL的CDDP/Fibrin gel复合体系在transwell小室中持续对细胞作用；最后计数克隆的4T1细胞百分数用以表示细胞的生存能力和细胞群的活力，测试CDDP/Fibrin gel复合体系对放疗的增敏作用。以单独采用不同放疗剂量(0Gy，2Gy，4Gy和6Gy)照射作为对照。
2、实验结果
结果如图5所示。可以看出，与单独采用CDDP/Fibrin gel复合体系(对应图5中放疗剂量为0时的数据)或单独采用放射治疗相比，CDDP/Fibrin gel复合体系联合放射治疗对乳腺癌细胞的克隆形成能力的抑制作用明显增强，说明本发明的CDDP/Fibrin gel复合体系与放射治疗联用能够明显提高对乳腺癌细胞的克隆形成能力的抑制效果。
实验例7：Fibrin gel载药体系在体内的释放
1、实验方法
采用小分子荧光探针Cy5.5 SE作为模型药物包载于实施例1制得的Fibrin gel中，在小鼠皮下注射后的不同时间点(t＝6h、24h、48h、120h、168h)，运用小动物活体成像技术拍照，观察Fibrin gel的体内药物缓释情况。以相同浓度的Cy5.5 SE水溶液作为对照(游离药物组)。
2、实验结果
结果如图6所示，游离药物组和载Cy5.5 SE的Fibrin gel水凝胶组荧光都富集在皮下部位，荧光强度很高；随着时间推移，游离药物组荧光大大减少，而载Cy5.5 SE的Fibrin gel水凝胶组荧光则呈现缓慢减弱的趋势，而且，在注射后第7天，载Cy5.5 SE的Fibrin gel水凝胶组仍能在皮下部位观察到高强度的荧光信号。该结果说明Fibrin gel载药水凝胶局部给药后在体内具有缓释效果。
实验例8：CDDP/Fibrin gel复合体系联合立体定向放射治疗在小鼠乳腺癌术后复发模型中治疗效果的评价
1、实验方法
按照图8A所示流程进行实验。具体步骤如下：
(1)小鼠乳腺癌术后复发模型的建立(图7A)：以BALB/c雌鼠为实验动物，在每只小鼠右侧背部接种1×106个4T1细胞，建立乳腺癌皮下瘤模型，当肿瘤长到300mm3左右时进行手术切除，残留10％肿瘤模拟肿瘤复发。
(2)实验分组：
生理盐水组(Control组)，200μL，瘤床注射；
Fibrin gel组，200μL，瘤床植入；
RT组，放疗剂量6Gy；
CDDP/Fibrin gel组，200μL，CDDP(2mg/kg)，瘤床植入；
CDDP(i.v.)+RT组，CDDP(2mg/kg)静脉给药，RT(放疗剂量6Gy)；
CDDP/Fibrin gel+RT组，200μL，CDDP(2mg/kg)，RT(放疗剂量6Gy)，瘤床植入。
其中含CDDP/Fibrin gel复合体系的给药方式为瘤床植入，在24h内进行立体定向放射治疗，实现术后同步放化疗。
(3)局部晚期乳腺癌建模成功后，按照上述方法分别给药和/或放射治疗。在整个治疗期间观察各组小鼠的一般情况(活动、行为、毛发、皮肤、分泌物等)和死亡情况；每2d测量肿瘤的体积(V＝ab2/2；a和b分别代表小鼠肿瘤的长径和短径)和小鼠的体重。在实验结束后，取主要器官(心、肝、脾、肺、肾)行H&E染色评价联合治疗的安全性；进行组织切片和免疫组化染色分析(Ki67和TUNEL)，整体评价各组小鼠的肿瘤复发情况。
2、实验结果
(1)小鼠乳腺癌术后复发模型的建立
如图7B-7D所示，六组荷瘤小鼠间的术前肿瘤体积和手术切除下来的瘤重均无明显差异。实验结果不仅证实了局部晚期乳腺癌术后复发模型的成功建立，而且说明了术后复发模型的均一性。
(2)CDDP/Fibrin gel复合体系联合放射治疗预防肿瘤复发的效果
图8D是治疗结束后各组肿瘤的照片，可以看出，治疗结束后，Control组、RT组和CDDP/Fibrin gel组肿瘤术后复发率均为100％，而CDDP/Fibrin gel+RT组治疗后，肿瘤术后复发率仅为20％。实验结果说明将本发明CDDP/Fibrin gel复合体系与放射治疗联用，对预防乳腺癌术后复发起到了协同增效的作用。
此外，图8C是各组小鼠的平均体重变化曲线，可以看出，各组体重变化无明显差异。图8B是各组小鼠的肿瘤体积变化曲线，可以看出，Control组和Fibrin gel组肿瘤均复发并呈快速增长，但Fibrin gel组略慢于Control组；与Control组相比，CDDP/Fibrin gel+RT组的肿瘤增长明显减缓，有显著性统计学差异(p＝0.001)；与CDDP(i.v.)+RT相比，CDDP/Fibrin gel+RT组的肿瘤增长明显减缓；与Control组相比，RT组小鼠肿瘤体积降低了50.5％，CDDP/Fibrin gel组小鼠肿瘤体积降低了80％，CDDP/Fibrin gel+RT组小鼠肿瘤体积降低了98.9％。图8E是治疗结束后各组的肿瘤瘤重平均值，可以看出，治疗结束后其余各组的瘤重均比Control组低；与Control组相比，CDDP/Fibrin gel+RT组的瘤重明显降低，有显著性统计学差异(p<0.001)；与CDDP(i.v.)+RT相比，CDDP/Fibrin gel+RT组的瘤重明显降低；与Control组相比，RT组小鼠瘤重降低了80.8％，CDDP/Fibrin gel组小鼠瘤重降低了87％，CDDP/Fibrin gel+RT组小鼠瘤重降低了96.5％。
(3)Ki67和TUNEL
采用Ki-67免疫组化染色法评价肿瘤细胞增殖情况，结果如图9所示，与control组相比，CDDP/Fibrin gel+RT组Ki-67LI明显降低(p<0.001)。结果表明CDDP/Fibrin gel复合体系联合放射治疗可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。通过TUNEL染色检测肿瘤组织细胞凋亡情况，图9显示了6组4T1肿瘤切片中凋亡的典型图像。与control组相比，从CDDP/Fibringel+RT组的肿瘤切片中可观察到凋亡的阳性细胞核较多(p＝0.008)。实验结果表明，CDDP/Fibrin gel复合体系联合放射治疗可明显诱导4T1肿瘤细胞凋亡，显著提高抗肿瘤作用。
(4)H&E染色切片
对治疗结束后的荷瘤小鼠的主要脏器(心、肝、脾、肺和肾)的H&E染色切片进行了病理观察，结果如图10所示。通过对比分析，各组小鼠主要脏器的病理结果均与Control组小鼠没有显著差异，说明本发明制得的CDDP/Fibrin gel复合体系局部给药是一种安全的治疗模式，用于乳腺癌术后复发模型的治疗中没有明显的毒副反应。
上述实验结果表明，本发明提供的CDDP/Fibrin gel复合体系对乳腺癌术后增长具有优异的抑制效果。而且，本发明提供的CDDP/Fibrin gel复合体系与放射治疗联用对抑制局部晚期乳腺癌的复发起到了协同增效的作用，能够显著提高对局部晚期乳腺癌的治疗效果。
综上，本发明提供了一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系，以及该体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤的联合治疗设备中的用途。只有本发明特定浓度的纤维蛋白原溶液和凝血酶溶液、在特定的体积比(9:1)下混合所得的纤维蛋白胶才具有良好的成胶情况，才能进一步与CDDP溶液形成稳定的CDDP/Fibrin gel复合体系。实验结果表明，该CDDP/Fibrin gel复合体系对乳腺癌术后增长具有优异的抑制效果；而且，该CDDP/Fibrin gel复合体系与放射治疗联合使用对抑制局部晚期乳腺癌的复发起到了协同增效的作用，能够更有效的抑制局部晚期乳腺癌的复发。本发明提供的纤维蛋白胶复合体系与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤(特别是局部晚期肿瘤)的联合治疗设备中应用前景广阔。

Claims (9)

1.药物包与放射治疗装置联用在制备治疗肿瘤的设备中的用途，所述肿瘤为局部晚期肿瘤；所述药物包为顺铂/纤维蛋白胶复合体系；所述顺铂/纤维蛋白胶复合体系是以顺铂溶液、凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液为原料制得的，所述凝血酶溶液的浓度为100 单位/mL，所述纤维蛋白原溶液的浓度为10 mg/mL，所述凝血酶溶液和纤维蛋白原溶液的体积比为1：9；所述顺铂溶液的浓度为2 mg/mL，所述顺铂溶液与凝血酶溶液的体积比为1：1。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述放射治疗装置为立体定向放射治疗装置。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述凝血酶溶液是将凝血酶溶于氯化钙水溶液制得的，所述纤维蛋白原溶液是将纤维蛋白原溶于生理盐水制得的。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述氯化钙水溶液的浓度为30~50 mmol/L；所述生理盐水的质量分数为0.5~1.5%。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述氯化钙水溶液的浓度为40mmol/L；所述生理盐水的质量分数为0.9%。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述顺铂溶液是将顺铂溶于生理盐水制得的。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述生理盐水的质量分数为0.5~1.5%。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述生理盐水的质量分数为0.9%。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于：所述设备能够抑制肿瘤的复发。
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