JP6516723B2 - 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 - Google Patents
抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6516723B2 JP6516723B2 JP2016504196A JP2016504196A JP6516723B2 JP 6516723 B2 JP6516723 B2 JP 6516723B2 JP 2016504196 A JP2016504196 A JP 2016504196A JP 2016504196 A JP2016504196 A JP 2016504196A JP 6516723 B2 JP6516723 B2 JP 6516723B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- carbonated apatite
- anticancer agent
- anticancer
- enhancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 66
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 43
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title claims description 41
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 134
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 claims description 121
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 121
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 115
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 36
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 35
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 29
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 16
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 17
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 17
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- -1 and OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-[(2r)-oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 ZPHYPKKFSHAVOE-YZIXBPQXSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005602 Aldo-Keto Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010084469 Aldo-Keto Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910014497 Ca10(PO4)6(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011332 tumor tissue staining Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
項1. 炭酸アパタイトを有効成分とする、抗癌剤の抗腫瘍効果の増強に使用される増強剤。
項2. 炭酸アパタイトが、平均粒径50nm以下のナノ粒子である、項1に記載の増強剤。
項3. 抗癌剤が、代謝拮抗剤、白金製剤、微小管作用薬、及び抗癌性抗生物質よりなる群から選択される少なくとも1種である、項1又は2に記載の増強剤。
項4. 抗癌剤が、5-フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ドセタキセル、及び塩酸ドキソルビシンよりなる群から選択される少なくとも1種である、項1〜3のいずれかに記載の増強剤。
項5. 更にアルブミンを含有する、項1〜4のいずれかに記載の増強剤。
項6. 抗癌剤を含む第1製剤と、項1〜5のいずれかに記載の増強剤を含む第2製剤とを含む、癌治療キット。
項7. 抗癌剤、及び項1〜5のいずれかに記載の増強剤を含有する、癌治療剤。
項8. 炭酸アパタイトを有効成分とする、腫瘍組織の間質液圧の低下に使用される間質液圧低下剤。
項9. 炭酸アパタイトを有効成分とする、薬剤の腫瘍組織への集積を促進させる集積促進剤。
項10. 癌患者に、有効量の炭酸アパタイト及び抗癌剤を投与する工程を含む、癌の治療方法。
項11. 癌患者に、有効量の炭酸アパタイトを投与する工程を含む、腫瘍組織の間質液圧の低下方法。
項12. 癌患者に、有効量の炭酸アパタイト及び薬剤を投与する工程を含む、薬剤の腫瘍組織への集積を促進させる方法。
項13. 炭酸アパタイトの、抗癌剤の抗腫瘍効果の増強に使用される増強剤の製造のための使用。
項14. 炭酸アパタイトの、腫瘍組織の間質液圧の低下に使用される間質液圧低下剤の製造のための使用。
項15. 炭酸アパタイトの、薬剤の腫瘍組織への集積を促進させる集積促進剤の製造のための使用。
本発明の増強剤は、抗癌剤の抗腫瘍効果を増強させる目的で使用されるものであって、炭酸アパタイトを有効成分とすることを特徴とする。以下、本発明の増強剤について詳述する。
好ましくは25℃以上、より好ましくは37℃以上である。一方、温度条件の上限は通常80℃以下であり、好ましくは70℃以下である。
本発明の癌治療キットは、前記増強剤を抗癌剤と同一又は異なる投与方法で投与して癌を治療する場合に使用されるものであり、抗癌剤を含む第1製剤と、前記増強剤を含む第2製剤とを含むことを特徴とする。
炭酸アパタイトには腫瘍組織の間質液圧を低下させる作用があるので、本発明は、炭酸アパタイトを利用した間質液圧低下剤を提供する。具体的には、本発明の間質液圧低下剤は、腫瘍組織の間質液圧を低下させる目的で使用されるものであって、炭酸アパタイトを有効成分とすることを特徴とする。
炭酸アパタイトには、各種薬剤を腫瘍組織に集積するのを促進する作用があるので、本発明は、炭酸アパタイトを利用した集積促進剤を提供する。具体的には、本発明の集積促進剤は、薬剤の腫瘍組織への集積を促進させる目的で使用されるものであって、炭酸アパタイトを有効成分とすることを特徴とする。
(1)DMEM溶液を用いた炭酸アパタイトナノ粒子(sCA)の製造
100mlの蒸留水に、1.35gのDMEM粉末及び0.37gのNaHCO3を順に添加して完全に溶解させ、1NのHClを用いてpHを7.5に調整した。このDMEM溶液(100ml)を直径0.2μmのフィルターでろ過し、1mlDMEM溶液当たり、4μlのCaCl2(1M)を混合し、37℃の水浴中で30分間インキュベートした。その後、15000rpm×5分で遠沈し、得られたペレットを蒸留水、細胞培養液又は生理食塩水等の細胞や生体に投与可能な水溶液に分散させ、炭酸アパタト粒子分散液を得て、これを10分間超音波振動処理にかけることにより、炭酸アパタイトナノ粒子(以下、「sCA(1)粒子」とする)を得た。超音波振動処理は、超音波振動機能を有するウォーターバスを用いて、20℃に設定した水に、プラスチック容器に収容した、炭酸アパタイト粒子分散液を浮かべ、高周波出力55W、発振周波数38kHzの条件で10分間行った。尚、顕微鏡を用いた粒径の測定を行う場合には、遠沈後にsCA(1)粒子を蒸留水に分散させた。細胞実験に用いる場合は、上記の遠沈を行う必要はないか、あるいは、遠沈後にsCA(1)粒子をDMEM溶液に分散させて調製した。動物実験に用いる場合は、遠沈後にsCA(1)粒子を生理食塩水に分散させて調製した。
100mlの蒸留水に、0.37gのNaHCO3、90μlのNaH2PO4・2H2O(1M)、及び180μlのCaCl2(1M)をこの順で添加して溶解させ、1NのHClでpHを7.5に調整した。これを直径0.2μmのフィルターでろ過した。斯して得られた溶液を、以下「バッファーA」と表記する。得られたバッファーA1ml当たりに4μlのCaCl2(1M)を混合し、37℃の水浴中で30分間インキュベートした後、15000rpm×5分で遠沈し、得られたペレットを、蒸留水、細胞培養液又は生理食塩水等の細胞や生体に投与可能な水溶液に分散させ、炭酸アパタイト粒子分散液を得て、これを10分間超音波振動処理にかけることにより、炭酸アパタイトナノ粒子(以下、「sCA(2)粒子」とする)を得た。超音波振動処理は、超音波振動機能を有するウォーターバスを用いて、20℃に設定した水に、プラスチック容器に収容した、炭酸アパタイト粒子分散液を浮かべ、高周波出力55W、発振周波数38kHzの条件で10分間行った。尚、顕微鏡を用いた粒径の測定を行う場合には、遠沈後にsCA(1)粒子を蒸留水に分散させた。細胞実験に用いる場合は、遠沈後にsCA(1)粒子をDMEM溶液に分散させて調製した。動物実験に用いる場合は、遠沈後にsCA(1)粒子を生理食塩水に分散させて調製した。
実施例1で作製したsCA(1)粒子及びsCA(2)粒子の粒径及び形態等をマイクロカンチレバー(OMCL−AC240TS−RS,オリンパス社製)を備えた走査型プローブ顕微鏡(SPM−9500,島津製作所製)をダイナミックモードで使用して測定した。測定は、超音波振動処理後30秒以内に2回ずつ実施した。カバーガラスの表面に約10μlのサンプル水溶液を滴下し、5分の真空乾燥後、CCDカメラにて、平滑面を選択し、1〜5平方μmの範囲について測定した。その結果を以下の表1に示す。また、測定範囲について得られた2次元解析画像及び粒子の大きさのその数の分布を示すグラフを図1及び2に示す。図1はsCA(1)粒子であり、図2はsCA(2)粒子である。これらの結果から、超音波振動処理によって、炭酸アパタイト粒子の粒径が10nm以下にすることが可能であることが確認された。
ヒト大腸癌細胞株(HCT116)を96ウェルプレートに均等に播種し(1×104細胞/ウェル)、一晩培養した。培養は、10%のウシ胎仔血清を添加したDMEM培地を用い、5%CO2、37℃の条件で行った。次いで、前記製造例の(1)でDMEM溶液38μlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を100μlの細胞培養液に分散させ、各ウェルに添加して、5%CO2、37℃の条件で24時間培養を行った。その後、5-フルオロウラシルを各種濃度となるように添加し、5%CO2、37℃の条件で培養を行った。5-フルオロウラシル添加後、24、48及び72時間の時点で細胞数を計測し、IC50(癌細胞の50%が死滅する5-フルオロウラシル濃度)を求めた。また、比較のために、sCA粒子を添加しないこと以外は、同条件で試験を行い、IC50を求めた。
ヒト大腸癌細胞株(HCT116)を24ウェルプレートに均等に播種し(1×104細胞/ウェル)、一晩培養した。培養は、10%のウシ胎仔血清を添加したDMEM培地を用い、5%CO2、37℃の条件で行った。次いで、前記製造例の(1)でDMEM溶液1mlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を2mlの細胞培養液に分散させ、各ウェルに添加して、5%CO2、37℃の条件で24時間培養を行った。その後、5-フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン又はドセタキセルを各種濃度となるように添加し、5%CO2、37℃の条件で培養を行った。各抗癌剤の添加後、48時間の時点で細胞数を計測し、IC50(癌細胞の50%が死滅する5-フルオロウラシル濃度)を求めた。また、比較のために、抗癌剤を添加しないこと以外は、同条件で試験を行い、IC50を求めた。
ヒト結腸癌細胞株(SW480)を24ウェルプレートに均等に播種し(1×104細胞/ウェル)、一晩培養した。培養は、10%のウシ胎仔血清を添加したDMEM培地を用い、5%CO2、37℃の条件で行った。次いで、前記製造例の(1)でDMEM溶液1mlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を2mlの細胞培養液に分散させ、各ウェルに添加して、5%CO2、37℃の条件で24時間培養を行った。その後、5-フルオロウラシルを0.1、0.25、0.5、1、2、及び10μg/mlとなるように添加し、5%CO2、37℃の条件で72時間培養を行い、培養後の生細胞数を計測した。また、比較のために、5-フルオロウラシル又はsCA粒子を添加しないこと以外は、同条件で試験を行い、培養後の生細胞数を計測した。5-フルオロウラシルを添加しなかった条件での72時間培養後の生細胞数を100%として細胞生存率を算出した。
ヒト結腸癌細胞株の代わりにヒト大腸癌細胞株(DLD-1)を使用したこと以外は、実施例3と同様の方法で試験を行い、細胞生存率を測定した。
ヒト大腸癌細胞株(HCT116)を24ウェルプレートに均等に播種し(1×104細胞/ウェル)、一晩培養した。培養は、10%のウシ胎仔血清を添加したDMEM培地を用い、5%CO2、37℃の条件で行った。次いで、前記製造例の(1)でDMEM溶液1mlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を2mlの細胞培養液に分散させたものをsCA(0.5)、前記製造例の(1)でDMEM溶液1mlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を1mlの細胞培養液に分散させたものをsCA(1.0)、及び前記製造例の(1)でDMEM溶液1mlから調製される量に相当するsCA(1)粒子を0.5mlの細胞培養液に分散させたものをsCA(2.0)とし、各ウェルに250μlずつ添加して、5%CO2、37℃の条件で24時間培養を行った。その後、塩酸ドキソルビシン1000nmol/lの溶液を250μl添加し、5%CO2、37℃の条件で24時間培養を行った。次いで、培養後の細胞を回収し、FACSにて塩酸ドキソルビシンが発する蛍光を測定した。また、比較のために、sCA(1)粒子を添加しないこと以外は、同条件で試験を行った。
7週齢のBALB/cAヌードマウス(日本クレア社製)の背部左右に、ヒト大腸癌細胞であるHCT116株を皮下注射し、固形腫瘍を有するモデルマウスを作製した。腫瘍が5〜6mmの大きさに達した時点でマウスをランダムに、5-FU単独投与群と、5-FU及びsCA粒子投与群の2グループに分けた。腫瘍が5〜6mmの大きさに達した時点を0日として、0日、2日、7日、8日、9日、及び10日に、表4に示す態様で薬物投与を行った。15日に、マウスから腫瘍を摘出し、ヘマトキシリン・エオシン染色(HE染色)した。
7週齢のBALB/cAヌードマウス(日本クレア社製)の背部左右に、ヒト大腸癌細胞であるHT29株(5×106個)を皮下注射し、マウス皮下固形腫瘍モデルを作製した。腫瘍の直径が約10mmになった時点で、マウスをランダムに、表5に示す2群に別けて薬物投与を行った。薬物投与から2時間後に、マウスから腫瘍を摘出し、IVIS Spectrumを用いた蛍光イメージングによって腫瘍に蓄積している塩酸ドキソルビシンの検出を行った。なお、ドキソルビシン(DOX)は、IVIS Spectrumによって蛍光波長が検出されることが確認されている(図8)。
7週齢のBALB/cAヌードマウス(日本クレア社製)の背部左右に、ヒト大腸癌細胞であるHT29株(5×106個)を皮下注射し、マウス皮下固形腫瘍モデルを作製した。腫瘍の直径が約10mmになった時点で、前記で調製したsCA(2)粒子(前記製造例の(2)においてバッファーA 50mlから調製される量に相当)を含む生理食塩水200μlを尾静脈投与した。sCA(2)粒子の投与2.5〜4時間後に1.6Fr圧カテーテル付きの生体内圧カテーテル計測システム(transonic science, Inc)を用いて、腫瘍内の間質液圧を測定した(測定対象腫瘍数3つ、n=39)。また、コントロールとして、sCA(2)粒子の投与前の腫瘍内の間質液圧についても測定した(測定対象腫瘍数5つ、n=30)。
Claims (9)
- 炭酸アパタイトを有効成分とする、抗癌剤の抗腫瘍効果の増強に使用される増強剤(但し、炭酸アパタイト粒子中に抗癌剤が内包されている場合を除く)。
- 炭酸アパタイトが、平均粒径50nm以下のナノ粒子である、請求項1に記載の増強剤。
- 抗癌剤が、代謝拮抗剤、白金製剤、微小管作用薬、及び抗癌性抗生物質よりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の増強剤。
- 抗癌剤が、5-フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ドセタキセル、及び塩酸ドキソルビシンよりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1〜3のいずれかに記載の増強剤。
- 更にアルブミンを含有する、請求項1〜4のいずれかに記載の増強剤。
- 抗癌剤を含む第1製剤と、請求項1〜5のいずれかに記載の増強剤を含む第2製剤とを含み、前記増強剤中に前記抗癌剤を内包させることなく使用される、癌治療キット。
- 抗癌剤、及び請求項1〜5のいずれかに記載の増強剤を含有する、癌治療剤(但し、炭酸アパタイト粒子中に抗癌剤が内包されている場合を除く)。
- 炭酸アパタイトを有効成分とする、腫瘍組織の間質液圧の低下に使用される間質液圧低下剤(但し、炭酸アパタイト粒子中に抗癌剤が内包されている場合を除く)。
- 炭酸アパタイトを有効成分とする、薬剤の腫瘍組織への集積を促進させる集積促進剤(但し、炭酸アパタイト粒子中に抗癌剤が内包されている場合を除く)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014031060 | 2014-02-20 | ||
JP2014031060 | 2014-02-20 | ||
PCT/JP2015/054843 WO2015125934A1 (ja) | 2014-02-20 | 2015-02-20 | 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015125934A1 JPWO2015125934A1 (ja) | 2017-03-30 |
JP6516723B2 true JP6516723B2 (ja) | 2019-05-22 |
Family
ID=53878432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016504196A Active JP6516723B2 (ja) | 2014-02-20 | 2015-02-20 | 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9889155B2 (ja) |
EP (1) | EP3108890B1 (ja) |
JP (1) | JP6516723B2 (ja) |
WO (1) | WO2015125934A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018199121A1 (ja) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | 浩文 山本 | 炎症性腸疾患の予防又は治療剤 |
US20210145749A1 (en) * | 2018-04-23 | 2021-05-20 | Seagles Ab | Novel treatment approach by targeted delivery of bioactive molecules bio modulated ceramics |
JP2020169146A (ja) * | 2019-04-04 | 2020-10-15 | 株式会社ナノビヨンド | 高分子型抗がん剤の抗腫瘍効果の増強剤 |
JPWO2022071496A1 (ja) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06329557A (ja) * | 1993-05-21 | 1994-11-29 | Meiji Milk Prod Co Ltd | 生理活性物質吸着用担体 |
US20040180091A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-16 | Chang-Yi Lin | Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses |
CN101001623B (zh) | 2004-06-10 | 2010-11-17 | 日本化药株式会社 | 抗癌效果增强剂 |
JP5467259B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-04-09 | 国立大学法人 千葉大学 | シスプラチン効果増強剤及び抗癌剤キット |
JP5578498B2 (ja) | 2009-11-10 | 2014-08-27 | 国立大学法人 千葉大学 | 抗癌剤キット及び抗癌剤効果増強剤 |
JP5436650B1 (ja) | 2012-11-28 | 2014-03-05 | 浩文 山本 | スーパーアパタイト超微細ナノ粒子 |
-
2015
- 2015-02-20 WO PCT/JP2015/054843 patent/WO2015125934A1/ja active Application Filing
- 2015-02-20 JP JP2016504196A patent/JP6516723B2/ja active Active
- 2015-02-20 EP EP15751754.1A patent/EP3108890B1/en active Active
- 2015-02-20 US US15/119,862 patent/US9889155B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170128487A1 (en) | 2017-05-11 |
EP3108890B1 (en) | 2022-12-28 |
WO2015125934A1 (ja) | 2015-08-27 |
US9889155B2 (en) | 2018-02-13 |
EP3108890A4 (en) | 2018-03-21 |
JPWO2015125934A1 (ja) | 2017-03-30 |
EP3108890A1 (en) | 2016-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6970683B2 (ja) | 固形腫瘍治療のための方法 | |
AU2017245152B2 (en) | A poly-oxygenated metal hydroxide comprising a clathrate that increases oxygen levels in mammalian tissues | |
Sun et al. | Ultrasound microbubbles mediated sonosensitizer and antibody co-delivery for highly efficient synergistic therapy on HER2-positive gastric cancer | |
JP6516723B2 (ja) | 抗癌剤の抗腫瘍効果の増強剤 | |
KR20180114517A (ko) | 암 치료용 약학 조성물 | |
CN113456613A (zh) | 一种近红外光激活型巨噬细胞-纳米前药靶向递药系统的构建及其应用 | |
CN112043834B (zh) | 一种负载顺铂的纤维蛋白胶复合体系 | |
JP2015155392A (ja) | グルコースと炭酸アパタイトを使用した抗癌剤 | |
Fang et al. | PPy@ Fe3O4 nanoparticles inhibit tumor growth and metastasis through chemodynamic and photothermal therapy in non-small cell lung cancer | |
Li et al. | A hybrid of lactic acid bacteria and metal-organic frameworks potentiates photodynamic immunotherapy for hypoxia-targeted tumor eradication | |
JP2008100956A (ja) | がん治療用組成物 | |
JP2020169146A (ja) | 高分子型抗がん剤の抗腫瘍効果の増強剤 | |
Gowsalya et al. | Engineered photonic near-infrared light activated photothermal theranostic nanovaccine induced targeted remodeling of tumor microenvironment | |
Zhang et al. | A four-in-one pure nanomedicine for synergistic multi-target therapy against breast cancer | |
KR20230033075A (ko) | 초음파 감응성 폴리머좀 및 이의 제조방법 | |
JP6443907B2 (ja) | 造影剤の腫瘍への集積を促進するための集積促進剤 | |
FR3099883A1 (fr) | Nanoparticules pour le traitement du cancer par rayonnement de radiofréquence | |
Tian et al. | Sonodynamic-chemotherapy synergy with chlorin e6-based carrier-free nanoparticles for non-small cell lung cancer | |
KR102473102B1 (ko) | 면역애주번트가 접합된 코어-쉘 구조의 나노입자 및 이의 용도 | |
CN110124033B (zh) | 一种具有光动力作用的脂质体及其制备与应用 | |
KR102537255B1 (ko) | 항암 광치료용 나노입자 및 이의 제조방법 | |
CN108421039B (zh) | 金纳米团簇组装体、靶标标记自组装材料和肿瘤药物 | |
KR20230117807A (ko) | 화학-초음파동역학 치료를 위한 이중 자극 감응성 약물 방출형 세포 외 소포체 | |
Grudén | Novel Injectable Calcium Sulfate Depot Formulations for Local Cancer Treatment | |
Song | Development of ultrasound-responsive biogenic gas vesicles as multifunctional theranostic carriers for enhanced cancer therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20170208 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190121 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190319 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190416 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6516723 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |