FR3099883A1 - Nanoparticules pour le traitement du cancer par rayonnement de radiofréquence - Google Patents

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Alexander KHARIN
Volodymyr Lysenko
Simon CHAMPAGNE
François Lux
Paul ROCCHI
Olivier Tillement
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL
NH Theraguix SA
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Abstract

La présente divulgation concerne une méthode pour traiter les tumeurs. En particulier, l’invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique des nanoparticules en tant qu’agent sensibilisant aux rayonnements de radiofréquence. L’invention concerne plus particulièrement l’utilisation des nanoparticules en combinaison avec les radiofréquences pour le traitement de tumeurs, les radiofréquences induisant une hyperthermie de la dite tumeur comprenant les nanoparticules chez le patient.

Description

Nanoparticules pour le traitement du cancer par rayonnement de radiofréquence
La présente divulgation concerne une méthode pour traiter les tumeurs. En particulier, l’invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique des nanoparticules en tant qu’agent sensibilisant au rayonnement de radiofréquence. L’invention concerne plus particulièrement l’utilisation des nanoparticules en combinaison avec des rayonnements de radiofréquence pour le traitement de tumeurs, les radiofréquences induisant une hyperthermie de ladite tumeur comprenant les nanoparticules chez le patient.
En dépit de grandes avancées dans le traitement des cancers, les traitements utilisés en particulier dans les tumeurs solides présentent de nombreux effets secondaires considérables voire délétères.
L’utilisation de la radiofréquence est de plus en plus proposée comme traitement alternatif.
Les ondes radio pénètrent facilement les différents tissus et des zones profondes peuvent être atteintes. Les ondes induisent localement une agitation ionique qui déclenche des mouvements de friction moléculaire responsables d’une élévation thermique qui est transmise dans les tissus adjacents conduisant à une augmentation de la température interne des tissus entrainant l’endommagement voire la mort des cellules. La radiofréquence peut donc être utilisée soit pour induire une hyperthermie localisée dans la tumeur via une sonde spécifique conduisant à l’ablation des cellules tumorales, soit pour permettre de rendre la tumeur plus sensible à certains traitements.
Bien que les cellules tumorales soient plus sensibles aux changements de température que les cellules saines, le traitement par rayonnement de radiofréquence ne permet pas de cibler une zone très spécifique.
Pour remédier à cet inconvénient, des agents permettant d’absorber l’énergie des ondes et augmenter l’hyperthermie locale peuvent être utilisés. Ces agents, appelés agents sensibilisants sont par exemple les nanoparticules de silicium ou d’or ou des nanotubes de carbones (Tamarov K. P. et al. 2014, Scientific Reports, 4 :7034 ; Rejinov N. J. et al. 2015, Journal of Controlled Release, 204 :84-97). Les agents sont insérés dans les cellules tumorales et permettent ainsi suite au traitement par rayonnement de radiofréquence, une augmentation locale de la température spécifiquement dans les cellules tumorales.
Cependant, ces agents présentent de nombreux inconvénients. Ils sont de taille élevée et ne ciblent pas spécifiquement les cellules tumorales. Ces agents doivent donc être injectés dans la tumeur. Par ailleurs, ces agents sont peu biocompatibles et difficiles à éliminer. De plus, ces agents ne sont pas adaptés pour une administration intraveineuse.
Il reste donc un besoin de développer des agents sensibilisants ne présentant pas tous ces inconvénients.
De façon surprenante, les inventeurs ont montré que des nanoparticules comprenant une matrice non-conductrice et non-magnétique fonctionnalisée en surface par des cations métalliques tels que le gadolinium peuvent interagir de façon favorable avec des radiofréquences et provoquer une augmentation locale de la température, en particulier des cellules cancéreuses comprenant ces nanoparticules et bloquer ainsi la croissance tumorale.
Ainsi, il est proposé une nanoparticule pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur par un rayonnement de radiofréquence chez un patient induisant une hyperthermie de ladite tumeur, caractérisée en ce que la dite nanoparticule comprend une matrice non-conductrice et non-magnétique et des cations métalliques ayant un numéro atomique Z supérieur à 40, ladite nanoparticule étant administrée avant le dit traitement par un rayonnement de radiofréquence. De préférence, la dite matrice est une matrice en polysiloxane. De manière avantageuse, ladite nanoparticule pour l’utilisation telle que décrite précédemment comprend au moins un agent chélatant, de préférence le DOTA, DTPA, DOTAGA ou un de ses dérivés destiné à complexer les cations métalliques. Dans un mode particulier, les cations métalliques de la dite nanoparticule représentent plus de 10% de la masse de la dite nanoparticule, de préférence moins de 50 % de la masse de la dite nanoparticule, de manière encore plus préférée, les cations métalliques sont disposés à la surface de ladite matrice. Lesdits cations métalliques sont de préférence le gadolinium ou le bismuth. De manière avantageuse, la nanoparticule pour l’utilisation telle que décrite précédemment a une taille inférieure à 10 nm, de préférence inférieure à 5nm.
En particulier, la nanoparticule est utilisée pour le traitement d’une tumeur sélectionnée parmi le groupe consistant en une tumeur rénale, une tumeur des poumons, une tumeur hépatique, une tumeur du sein, une tumeur des os, la dite nanoparticule étant de préférence sous une forme adaptée pour une administration par voie intraveineuse, intratumorale ou par inhalation.
L’invention concerne également un agent sensibilisant hyperthermique par radiofréquence comprenant ladite nanoparticule telle que décrite précédemment.
D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des figures annexées, sur lesquelles :
Fig. 1
représente la température de transition de l’eau déionisée (carré noir), d’un milieu salin (triangle), d’un milieu salin en présence d’albumine (triangle renversé) et de la solution d’AGuIX (losange) sous un traitement par un rayonnement de radiofréquence à 27MHz.
Fig. 2
représente la température de transition de l’eau déionisée, d’un milieu comprenant de l’yttrium, du gadolinium, du bismuth, du terbium, de l’AGuIX sous un traitement par un rayonnement de radiofréquence à 27 MHz.
Fig. 3
représente des images en IRM de souris avant et après une injection intratumorale d’une solution saline d’AGuIX.
Fig. 4
représente des images thermiques d’une souris pendant le traitement par un rayonnement en radiofréquence pendant 1, 5 et 10 min.
Fig. 5
est un graphique (A) représentant la taille de la tumeur à différents temps après le traitement par un rayonnement de radiofréquence des différents groupes de souris contrôles (rond noir), injectées par voie intra-tumorale avec une solution comprenant des AGuIX (rond), injectées par voie intra-tumorale avec une solution comprenant des AGuIX suivi d’un traitement radiofréquence (carré), (B) représentant la taille de la tumeur après le traitement par radiofréquence de souris injectées par voie intratumorale avec une solution saline suivi d’un traitement radiofréquence (carré), et de souris injectées par voie intra-tumorale avec une solution comprenant des AGuIX suivi d’un traitement par un rayonnement de radiofréquence (rond).
Fig. 6
est un graphique représentant la survie à différents temps après la greffe du carcinome pulmonaire de Lewis des différents groupes de souris injectées par voie intra-tumorale avec une solution saline (carré noir), injectées par voie intratumorale avec une solution saline suivi d’un traitement radiofréquence (triangle renversé), injectées par voie intratumorale avec une solution comprenant des AGuIX (rond), injectées par voie intratumorale avec une solution comprenant des AGuIX suivi d’un traitement radiofréquence (triangle).
Les inventeurs ont montré que l’administration de nanoparticules comprenant une matrice de polymère non-magnétique et non conductrice et des cations métalliques ayant un numéro atomique supérieur à 40 conduit à une diminution de la croissance tumoralein vivochez les souris.
Les nanoparticules selon l’invention sont déposées dans la tumeur et vont agir comme agent sensibilisant au traitement par radiofréquence. En effet, suite au traitement par radiofréquence les nanoparticules présentes dans la tumeur vont absorber une grande quantité d’énergie et entrainer une dissipation plus importante d’énergie conduisant à une hyperthermie locale dans la tumeur et à l’élimination des cellules tumorales.
Par hyperthermie, on entend des températures supérieures à la température du corps, en particulier supérieures à 37°C chez l’homme.
Dans un mode particulier, par hyperthermie, on entend une température corporelle locale comprise entre 37.5°C et 45°C, de préférence 39 et 45°C L’hyperthermie va permettre d’éliminer ou endommager les cellules cibles ou les sensibiliser pour un autre traitement, en particulier radiothérapie ou chimiothérapie.
Nanoparticules
La présente invention concerne ainsi les nanoparticules comprenant une matrice non-magnétique et non-conductrice et des cations métalliques ayant un numéro atomique Z supérieur à 40 pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur par un rayonnement en radiofréquence chez un patient, la dite nanoparticule étant administrée avant ledit traitement par un rayonnement en radiofréquence.
Les nanoparticules sont des particules de taille de l’ordre du nanomètre.
Dans un mode particulier, les nanoparticules sont administrées chez le sujet par voie intraveineuse. Dans ce cas-là, les nanoparticules doivent être suffisamment petites pour pouvoir cibler les cellules tumorales via le système vasculaire et être éliminées rapidement par les reins. Ainsi, dans un mode particulier de l’invention, les nanoparticules ont un diamètre inférieur à 20 nm, de préférence inférieur à 10 nm.
Plus particulièrement, les nanoparticules sont des particules dont le diamètre moyen est compris entre 1 et 20 nm, de préférence entre 1 et 10 nm et encore plus préféré entre 2 et 5 nm, ou encore entre 1 et 6 nm.
Selon l’invention, on utilisera avantageusement des nanoparticules de très faible diamètre par exemple compris entre 1 et 10 nm, de préférence entre 2 et 5 nm.
La distribution de taille des nanoparticules est par exemple mesurée à l’aide d’un granulomètre commercial, tel qu’un granulomètre Malvern Zêtasizer Nano-S basé sur la PCS (Photon Correlation spectroscopy). Cette distribution est caractérisée par un diamètre hydrodynamique moyen.
Au sens de l’invention, par « diamètre moyen » on entend la moyenne harmonique des diamètres des particules. Une méthode de mesure de ce paramètre est également décrite dans la norme ISO 13321:1996.
Les nanoparticules selon l’invention sont des nanoparticules comprenant une matrice organique ou hybride (organique-inorganique) non-magnétique et non-conductrice.
Par matrice non-conductrice, on entend une matrice isolante c’est-à-dire une matrice qui ne conduit pas l’électricité. De préférence, la matrice ne contient pas de matériaux conducteurs tels que les métaux sous leur forme métallique (au degré d’oxydation zéro).
Par matrice non-magnétique, on entend une matrice qui n’est pas attirée vers le champ magnétique. Avantageusement, la nanoparticule selon l’invention comprend une matrice non-ferromagnétique et/ou non super-paramagnétique, et de préférence ne comprend pas ou moins de 5 % de Fer, de Cobalt ou de Nickel de la masse de la matrice.
De préférence, la nanoparticule comprend une matrice non-magnétique et non-conductrice qui est un polymère biocompatible tels que le polyéthylène glycol, le polyéthylèneoxide, polyacrylamide, biopolymères, polysaccharides ou polysloxane, de préférence le polysiloxane.
Les nanoparticules telles que décrites précédemment comprennent en outre des cations métalliques ayant un numéro atomique supérieur à 40 permettant d’agir comme agents sensibilisants aux radiofréquences. Plus particulièrement, les cations métalliques sont choisis parmi les métaux lourds, de préférence parmi le groupe constitué de : Pt, Pd, Sn, Ta, Zr, Tb, Tm, Ce, Dy, Er, Eu, La, Nd, Pr, Lu, Yb, Bi, Hf, Ho, Sm, In et Gd, ou un mélange de ces derniers. De préférence, les cations métalliques sont du Bi et/ou Gd.
De préférence, la nanoparticule pour l’utilisation selon l’invention a un rapport massique en cation métallique, en particulier de Bi et/ou Gd de plus de 10%, de préférence compris entre 10 et 50%.
Les cations métalliques peuvent être couplés à la matrice par des couplages covalents ou piégés par liaison non-covalente, par exemple par encapsulation ou interaction hydrophile/hydrophobe ou à l’aide d’un agent chélatant.
Dans un mode préféré, les cations métalliques sont situés à la surface de la matrice de la nanoparticule.
De manière préférée, les nanoparticules qui peuvent être utilisées selon l’invention comprennent des agents chélatants qui sont liés de façon covalente à la matrice et permettent de complexer les cations métalliques. De préférence les chélatants sont greffés en surface de la matrice de la nanoparticule de façon à complexer les cations métalliques à la surface de la matrice.
De préférence, la nanoparticule pour l’utilisation selon l’invention comprend une matrice de polysiloxane, un agent chélatant lié de manière covalente à ladite matrice et un cation métallique compléxé par l’agent chélatant.
Avantageusement, l’agent chélatant est choisi parmi les produits suivants :
- les produits du groupe des acides polycarboxyliques polyaminés et leurs dérivés et plus préférentiellement dans le sous-groupe comprenant : DOTA, DTPA, EDTA, EGTA, BAPTA, NOTA, DOTAGA, DTPABA et leurs mélanges,
- les produits du groupe comprenant la porphyrine, la chlorine, 1,10-phénanthroline, bipyridine, terpyridine, cyclam, triazacyclononane, et leurs dérivés et leurs mélanges,
- et leurs mélanges.
Dans un mode préféré, lorsque la nanoparticule comprend un cation métallique Gd ou Bi, l’agent chélatant est le DOTA, DTPA, DOTAGA ou un de ses dérivés, de préférence le DTPA, DOTAGA ou un de ses dérivés.
Dans un mode particulier et préféré, le ratio des cations métalliques par nanoparticule, par exemple le ratio des éléments de terre rare, par exemple le gadolinium (optionnellement chélaté avec le DOTAGA) par nanoparticule est entre 3 et 100, de préférence entre 5 à 20, typiquement environ 10.
Si le cation métallique est un lanthanide, par exemple le gadolinium, l’agent chélatant est avantageusement sélectionné parmi ceux dont la constante de complexation log(KC1) est supérieure à 15, de préférence 20. Comme exemple préférés de chélatants, complexant des lanthanides, on peut citer ceux comprenant un motif d’acide diéthylène triamine penta acétique (DTPA), d’acide 1,4,7,10-tetraazacyclododécane-1,4,7,10-tetra acétique (DOTA) ou d’acide 1,4,7,10-tetraazacyclododecance-1,glutarique anhydre-4,7,10-triacetique (DOTAGA).
Nanoparticules ultrafines fonctionnalisées « sans cœur »
Dans un mode de réalisation plus particulièrement préféré, en raison notamment de leur très faible dimension, les nanoparticules utilisables selon l'invention sont obtenues par la méthode suivante :
- obtenir un cœur comprenant un oxyde métallique, M étant un élément métallique,
- ajouter au moins une couche d'enrobage (coquille) comprenant des polysiloxanes par exemple par une méthode sol gel;
- greffer un agent chélatant à la couche de polysiloxanes, l’agent chélatant étant lié à ladite couche de polysiloxane par une liaison covalente -Si-C-, pour obtenir une nanoparticule précurseur noyau-coquille
- purifier et transférer la nanoparticule précurseur noyau-coquille dans une solution aqueuse dans laquelle l’agent de greffage est en quantité suffisante pour dissoudre le cœur d’oxyde métallique et pour complexer le cation métallique de sorte que le diamètre moyen de la nanoparticule ainsi obtenue est réduit à une valeur de moins de 10 nm, de préférence de moins de 5 nm, par exemple entre 1 et 5 nm.
Ces nanoparticules obtenues selon le mode décrit ci-dessus ne comprennent pas de cœur encapsulé par au moins un enrobage. De plus amples détails sur la synthèse de ces nanoparticules sont donnés dans la section suivante.
Il en résulte des nanoparticules de tailles observées comprises entre 1 et 5 nm. On parle alors de nanoparticules ultrafines.
Alternativement, une autre méthode de synthèse « one-pot » permettant de préparer des nanoparticules sans cœur avec un diamètre moyen de moins de 10 nm, typiquement entre 1 et 5 nm est décrite dans la section suivante.
Les chélatants peuvent être greffés en surface des particules de polysiloxane ou directement insérés au sein de la matrice POS. Une partie ou la totalité de ces chélatants sont destinés à complexer des cations métalliques (e.g. du gadolinium, du bismuth).
Outre la fonctionnalisation chélatante, ces nanoparticules peuvent être modifiées (fonctionnalisation) en surface par des composés hydrophiles (PEG) et/ou chargées différemment pour adapter leur bio-distribution au sein de l'organisme et/ou permettre un bon marquage cellulaire, en particulier pour le suivi des thérapies cellulaires.
Elles peuvent être par exemple fonctionnalisées en surface par greffage de molécules ciblant les tissus pulmonaires, ou, du fait de leur passage dans le sang, par greffage de molécules ciblant certaines zones d'intérêt de l'organisme, en particulier de zones tumorales.
La fonctionnalisation peut se faire également par des composés comportant un autre principe actif et/ou des composés luminescents (fluorescéine). Il en résulte des possibilités d’utilisations thérapeutiques comme agent radiosensibilisant, des neutronthérapies, comme agent radioactif pour des traitements de curiethérapie, comme agent pour la PDT (photodynamic therapy) ou comme agent de vectorisation de molécules à effet thérapeutique.
Une autre caractéristique de ces nanoparticules ultrafines est le maintien du caractère rigide des objets et de la géométrie globale des particules après injection. Cette forte rigidité tridimensionnelle peut être assurée par une matrice en polysiloxane, où la majorité de silicium sont liés à 3 ou 4 autres atomes de silicium via un pont oxygène. La combinaison de cette rigidité avec leur petite taille permet d’augmenter la relaxivité de ces nanoparticules pour les fréquences intermédiaires (20 à 60 MHz) par rapport aux composés commerciaux (complexes à base de Gd-DOTA par exemple), mais aussi pour des fréquences supérieures à 100 MHz présentes dans les IRM haut champ de nouvelle génération.
Cette rigidité, non présente dans les polymères, est aussi un atout pour la vectorisation et l’accessibilité des molécules ciblantes.
De préférence, les nanoparticules selon l'invention, et en particulier selon le présent mode de réalisation, ont une relaxivité r1par cation métallique Mn+qui est supérieure à 5 mM- 1(d'ion Mn +).s- 1préférentiellement 10 mM-1(d'ion Mn +).s- 1pour une fréquence de 20 MHz. Par exemple, elles ont une relaxivité r1 par nanoparticule compris entre 50 et 5000 mM-1.s-1. Mieux encore, ces nanoparticules ont une relaxivité r1 par ion Mn+à 60 MHz qui est supérieure ou égale à la relaxivité r1 par ion Mn+à 20 MHz. La relaxivité r1 considérée ici est une relaxivité par ion Mn (par exemple gadolinium). r1 est extrait de la formule suivante : 1IT1= [1/Ti]eau+ ri[Mn+].
Plus de détails concernant ces nanoparticules ultrafines, leurs procédés de synthèse et leurs applications sont décrits dans la demande de brevet WO2011/135101, WO2018/224684 ou WO2019/008040.
Méthode de préparation nanoparticules
D'une façon générale, l'homme du métier pourra aisément fabriquer des nanoparticules utilisées selon l'invention.
Pour la matrice POS, plusieurs techniques peuvent être employées, dérivées de celles initiées par Stoeber (Stoeber, W ; J. Colloid Interf Sci 1968, 26, 62). On peut également utiliser le procédé employé pour l'enrobage comme décrit dans Louis et al (Louis et al.,2005, Chemistry of Materials, 17, 1673-1682) ou la demande internationale WO 2005/088314.
En pratique, la synthèse de nanoparticules ultrafines est par exemple décrite dans Mignot et al. Chem. Eur. J. 2013, 19 :6122-6136. Typiquement, on forme une nanoparticule de type cœur/coquille avec un cœur d'oxyde de lanthanide (par voie polyol modifiée) et une coquille de polysiloxane (par sol/gel), cet objet a par exemple une taille aux alentours de 10 nm (préférentiellement 5 nanomètres). Un cœur d'oxyde de lanthanide de taille très petite (adaptable inférieure à 10 nm) peut ainsi être élaboré dans un alcool par un des procédés décrits dans les publications suivantes : P. Perriat et al., J. Coll. Int. S ci, 2004, 273, 191 ; O. Tillement et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 5076 et P. Perriat et al., J. Phys. Chem. C, 2009, 113, 4038. Ces cœurs peuvent être enrobés par une couche de polysiloxane en suivant par exemple un protocole décrit dans les publications suivantes : C. Louis et al., Chem. Mat., 2005, 17, 1673 et O. Tillement et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 5076.
On greffe à la surface du polysiloxane des chélatants spécifiques des cations métalliques visés (par exemple DOTAGA pour Gd3+); on peut également en insérer une partie à l'intérieur de la couche mais le contrôle de la formation du polysiloxane est complexe et le simple greffage extérieur donne, à ces très faibles tailles, une proportion de greffage suffisante.
On sépare les nanoparticules des résidus de synthèse par une méthode de dialyse ou de filtration tangentielle, sur une membrane comportant des pores de taille adaptée.
Le cœur est détruit par dissolution (par exemple en modifiant le pH ou en apportant des molécules complexantes dans la solution). Cette destruction du cœur permet alors un éparpillement de la couche de polysiloxane (selon un mécanisme d'effondrement ou de corrosion lente), ce qui permet d'obtenir en final un objet en polysiloxane de morphologie complexe dont les dimensions caractéristiques sont de l'ordre de grandeur de l'épaisseur de la couche de polysiloxane, c'est-à-dire beaucoup plus petit que les objets jusqu'à présent élaborés. Le fait de retirer le cœur permet ainsi de passer d'une taille de particules d'environ 5 nanomètres de diamètre à une taille d'environ 3 nanomètres. De plus, cette opération permet d'augmenter le nombre de cations métalliques (e.g. gadolinium) par nm en comparaison d'une nanoparticule de polysiloxane théorique de même taille mais comprenant du métal (e.g. gadolinium) uniquement en surface. Le nombre de cations métalliques pour une taille de nanoparticule est évaluable grâce au rapport atomique M/Si mesuré par EDX.
Sur ces nanoparticules, on peut greffer des molécules ciblantes, par exemple à l'aide de couplage par liaison peptidique sur un constituant organique de la nanoparticule, comme décrit dans Montalbetti, C.A.G.N, F algue B. Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852. On pourra également utiliser une méthode de couplage utilisant la « click chemistry » Jewett, J.C.; Bertozzi, C.R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1272-1279, et faisant intervenir des groupements du type :
-N3, -CN, -C≡CH, ou l'un des groupements suivants :
Dans un mode de réalisation spécifique, la nanoparticule selon l'invention comprend un chélatant présentant une fonction acide, par exemple le DOTA. On procède à l’activation de la fonction acide de la nanoparticule, par un exemple à l'aide d'EDC/NHS (l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide/N-hydrosuccinimide) en présence d'une quantité appropriée de molécules ciblantes. Les nanoparticules ainsi greffées sont ensuite purifiées, par exemple par filtration tangentielle.
Dans un mode particulier, les nanoparticules selon la présente invention sont obtenues par une méthode de synthèse (« one-pot synthesis method ») comprenant le mélange d’au moins un hydroxysilane ou d’alcoxysilane qui est chargé négativement à un pH physiologique et au moins un agent chélatant choisi parmi les acides polyaminopolycarboxyliques avec:
- au moins un hydroxysilane ou alcoxysilane qui est neutre à un pH physiologique, et/ou
- au moins un hydroxysilane ou alcoxysilane qui est chargé positivement à un pH physiologique et comprend une fonction amine,
dans lequel:
- le ratio molaire A de silanes neutres sur les silanes chargés négativement est défini comme suit: 0≤A≤6, de préférence 0.5≤A≤2;
- le ratio molaireBde silanes chargés positivement sur les silanes chargés négativement est défini comme suit: 0≤B≤5, de préférence 0.25≤B≤3;
- le ratio molaireCdes silanes chargés positivement et neutres sur les silanes chargés négativement est définit comme suit: 0≤C≤8, de préférence 1≤C≤4.
Dans un mode plus particulier, la méthode de synthèse «one pot» comprend le mélange d’au moins un alcoxysilane qui est chargé négativement à un pH physiologique, ledit alcoxysilane étant choisi parmi l’APTES-DOTAGA, TANED, CEST, et leurs mélanges avec:
- au moins un alcoxysilane qui est neutre à un pH physiologique, ledit alcoxysilane étant choisi parmi le TMOS, TEOS et leurs mélanges, et/ou
- APTES qui est chargé positivement à un pH physiologique,
dans lequel:
- le ratio molaire A de silanes neutres sur les silanes chargés négativement est défini comme suit: 0≤A≤6, de préférence 0.5≤A≤2;
- le ratio molaireBde silanes chargés positivement sur les silanes chargés négativement est défini comme suit: 0≤B≤5, de préférence 0.25≤B≤3;
- le ratio molaireCdes silanes chargés positivement et neutres sur les silanes chargés négativement est défini comme suit: 0≤C≤8, de préférence 1≤C≤4.
Selon un mode particulier, la méthode de synthèse « one pot » comprend le mélange de APTES-DOTAGA qui est chargé négativement à pH physiologique avec :
- au moins un alcoxysilane qui est neutre à un pH physiologique, ledit alcoxysilane étant choisi parmi le TMOS, TEOS et leurs mélanges, et/ou
- APTES qui est chargé positivement à un pH physiologique,
dans lequel :
- le ratio molaire A de silanes neutres sur les silanes chargés négativement est défini comme suit : 0≤A≤6, de préférence 0.5≤A≤2 ;
- le ratio molaireBde silanes chargés positivement sur les silanes chargés négativement est défini comme suit : 0≤B≤5, de préférence 0.25≤B≤3 ;
- le ratio molaireCdes silanes chargés positivement et neutres sur les silanes chargés négativement est définit comme suit : 0≤C≤8, de préférence 1≤C≤4.
Méthode thérapeutique
Les nanoparticules telles que décrites précédemment sont administrées dans la tumeur ou à proximité de la région de la tumeur d’un patient. Elles peuvent également être administrées par injection intraveineuse, intramusculaire ou par inhalation. Le traitement par un rayonnement de radiofréquence du patient induit alors une hyperthermie de ladite tumeur et réduit la croissance tumorale.
Les nanoparticules telles que définies précédemment sont utilisées comme agent sensibilisant aux rayonnements de radiofréquence pour cibler des cellules tumorales spécifiquement.
Les agents sensibilisant aux rayonnements de radiofréquence tels qu’utilisés dans la présente demande se réfèrent à une composition qui permet d’induire une plus grande absorption de quantité d’énergie à partir d’un signal de radiofréquence créant ainsi une augmentation de la température plus élevée dans la zone comprenant cette composition. Les agents sensibilisants sont dans la présente demande caractérisés par leur capacité à cibler et se lier à une cellule cible, ici une cellule tumorale, et permettre de rendre la cellule cible plus sensible à l’augmentation de température induite par un rayonnement de radiofréquence.
La présente invention concerne ainsi les nanoparticules telles que définies précédemment pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur chez un patient subissant un traitement par un rayonnement de radiofréquence.
Par « patient » ou « sujet », on entend n’importe quel membre du règne animal, de préférence un mammifère ou un être humain incluant par exemple un sujet ayant une tumeur.
Les termes « traitement », « thérapie », se réfèrent à n’importe quel acte qui a pour but d’améliorer l’état de santé d’un patient, tel que la thérapie, la prévention, la prophylaxie, et le retardement d’une maladie. Dans certains cas, ces termes se réfèrent à l’amélioration ou l’éradication d’une maladie ou des symptômes associés à la maladie. Dans d’autres modes de réalisation, ces termes se réfèrent à la réduction de la propagation ou l’aggravation de la maladie résultant de l’administration d’un ou plusieurs agents thérapeutiques à un sujet atteint d’une telle maladie.
En particulier, les nanoparticules sont utilisées pour le traitement des tumeurs solides, en particulier le cancer du cerveau (primaires et secondaires, le glioblastome…), les cancers hépatiques (primaires et secondaires), les tumeurs pelviennes (cancer du col de l’utérus, cancer de la prostate, cancer anorectal, cancer colorectal), les cancers des voies aérodigestives supérieures, le cancer des poumons, le cancer de l’œsophage, le cancer du sein, le cancer du pancréas.
La présente invention concerne une méthode de traitement des tumeurs par un rayonnement de radiofréquence comprenant les étapes d’administration d’une dose efficace de nanoparticules telles que décrites précédemment dans la tumeur d’un patient et exposition de la tumeur à un rayonnement de radiofréquence.
Par « dose efficace » de nanoparticules, il est fait référence à la quantité de nanoparticules telles que décrites précédemment qui administrée à un patient est suffisante pour être localisées dans la tumeur et induire une hyperthermie suite au traitement par un rayonnement de radiofréquence.
Cette dose est déterminée et ajustée en fonction de facteurs tels que l’âge, le sexe et le poids du sujet.
L'administration des nanoparticules telles que décrites précédemment peut être réalisée par voie intratumorale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intradermique, intrapéritonéale, orale, sublinguale, rectale, vaginale, intranasale, par inhalation ou par application transdermique.
La composition se présente sous une forme galénique adaptée à une administration choisie.
De préférence, les nanoparticules sont administrées par voie intraveineuse et les nanoparticules vont cibler spécifiquement les tumeurs, par un ciblage passif par exemple en augmentant l’effet de perméabilité et de rétention.
Des administrations répétées peuvent être réalisées.
Dans un mode particulier, une dose unique comprise entre 20 mg/kg et 500 mg/kg de nanoparticules est administrée par voie intraveineuse dans un sujet.
Dans un mode particulier, les nanoparticules sont administrées dans la tumeur du patient de telle sorte que les nanoparticules sont présentes à une concentration comprise entre 0.1 mg/L et 50 mg/L, préférentiellement 1 et 10 mg/L dans la région de la tumeur qui sera traitée par radiofréquence.
Les nanoparticules agissent comme des agents sensibilisants et sont utilisées pour cibler des cellules tumorales spécifiquement. L’émission d’ondes radio à proximité de cellules tumorales comprenant les nanoparticules conduit alors à l’élimination des cellules tumorales.
Les méthodes de traitement par un rayonnement de radiofréquence de cancer sont bien connues et les paramètres utilisés pour traiter les tumeurs par radiofréquence de manière non-invasive peuvent être optimisés par l’homme du métier.
Un rayonnement de radiofréquence induit des mouvements oscillants des espèces chargées aux fréquences dans le domaine de 3 kHz à 300GHz. Suite à ces excitations électromagnétiques, une agitation ionique déclenche des mouvements de friction moléculaire responsables d’une élévation thermique dans les cellules. L’élévation thermique conduit alors à l’élimination des cellules.
Un rayonnement de radiofréquence est généré entre une tête de transmission et une tête de réception différente de la tête de transmission. La tête de transmission et de réception sont disposées de part et d’autres du site de la tumeur ou du corps du patient et le signal de radiofréquence est émis pour induire l’hyperthermie des cellules cibles, telles que les cellules tumorales. De nombreux dispositifs sont connus pour émettre des ondes radio.
Le traitement par un rayonnement de radiofréquence selon l’invention est de préférence un traitement non-invasif. Le terme « non-invasif » tel qu’utilisé dans la présente demande signifie qu’aucune aiguille, fil, électrodes ou autres objets sont insérés chez le patient ou la tumeur du patient qui doit être traité.
Le signal de radiofréquence est émis de telle sorte que la tumeur cible atteint une température comprise entre 37,5 et 45°C, de préférence entre 42 et 44 °C.
Le traitement par radiofréquence est réalisé à une fréquence inférieure à 1GHz comprise entre 1 et 1000 MHz, de préférence entre 1 et 100 MHz.
Le signal de radiofréquence doit être suffisamment élevé pour permettre d’induire l’hyperthermie des cellules tumorales et ainsi induire leur mort cellulaire ou du moins l’endommagement des cellules cibles.
Le traitement par radiofréquence peut être réalisé par une simple exposition ou des expositions successives à un rayonnement de radiofréquence. Dans un mode particulier, la durée de chaque exposition à un rayonnement de radiofréquence est comprise entre 1 et 60 min, de préférence entre 10 et 60 min.
La fréquence et le temps du traitement par radiofréquence peuvent être optimisés par exemple en fonction du patient, du type de cancer, du genre, de la taille de l’individu.
La température de la zone cible peut être mesurée en utilisant un dispositif bien connu de l’homme du métier. Par exemple la température peut être mesurée en utilisant une caméra infra-rouge, un thermomètre sans contact, une sonde thermique ou par imagerie par résonance magnétique thermique. Ces sondes sont inertes thermiquement et électriquement au traitement par radiofréquence.
Dans un mode particulier, le traitement par un rayonnement de radiofréquence peut comprendre une exposition à un rayonnement de radiofréquence par semaine, ou plusieurs expositions par semaine.
L’hyperthermie induite par un rayonnement de radiofréquence va également rendre les cellules cancéreuses plus sensibles à la radiothérapie ou aux drogues anti-cancéreuses. Les nanoparticules telles que décrites précédemment pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur par un rayonnement de radiofréquence peuvent ainsi être utilisées en combinaison avec un ou plusieurs agents anti-cancer ou de la radiothérapie.
Les agents de chimiothérapie peuvent être des inhibiteurs de la réplication de l’ADN comme des agents liant l’ADN, en particulier des drogues alkylantes ou intercalantes, des agents anti-métabolites tels que des inhibiteurs de polymérase ou de topoisomérase I ou II, ou des agents anti-mitotiques tels que les alcaloïdes. Des exemples non-limitatifs d’agents de chimiothérapie sont : 5-FU, oxaliplatine, cisplatine, carboplatine, irinotecan, cetuximab, erlotinib, docetaxel et le paclitaxel.
Les agents d’immunothérapie sont des composés qui améliorent ou stimulent indirectement ou directement la réponse immunitaire contre les cellules tumorales.
Les nanoparticules peuvent également être utilisées en outre comme agent radio-sensibilisant pour la radiothérapie, comme agent photosensibilisant pour la photothérapie ou comme agent pour la thérapie par faisceau.
Avantageusement, les nanoparticules utilisées pour le traitement des tumeurs par radiofréquence sont également utilisés comme agent de contraste ou agent d’imagerie pour visualiser la tumeurin vivo, par imagerie médicale permettant par exemple un monitorage de la thérapie.
Au sens de l'invention, on entend par « agent de contraste » tout produit ou composition utilisé en imagerie médicale dans le but d'augmenter artificiellement le contraste permettant de visualiser une structure anatomique particulière (par exemple certains tissus ou organes) ou une structure anatomique pathologique (par exemple les tumeurs) par rapport aux structures voisines ou non-pathologiques. On entend par « agent d’imagerie » tout produit ou composition utilisé en imagerie médicale dans le but de créer un signal permettant de visualiser une structure anatomique particulière (par exemple certains tissus ou organes) ou une structure anatomique pathologique (par exemple les tumeurs) par rapport aux structures voisines ou non-pathologiques. La manière dont les agents de contrastes ou d’imagerie agissent dépend des techniques d’imagerie utilisées.
L’imagerie médicale est de préférence choisie parmi les techniques suivantes : résonance magnétique nucléaire, les scanners X, l’imagerie par fluorescence, par scintigraphie SPECT, par scintigraphie TEP, de manière encore préférée la tumeur est visualiséein vivopar résonnance magnétique nucléaire, notamment en imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique (i.e. DCE pour Dynamic Contrast Enhanced sequence). L'IRM permet notamment d'obtenir une précision spatio-temporelle particulièrement avantageuse pour la mise en œuvre de la présente invention.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant une nanoparticule telle que définie ci-dessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, une substance porteuse et/ou un adjuvant pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur par un rayonnement de radiofréquence chez un patient tel que décrit précédemment. Des véhicules pharmaceutiquement acceptables, une substance porteuse et/ou un adjuvant sont ceux classiquement utilisés.
La présente divulgation ne se limite pas aux exemples suivants, mais elle englobe toutes les variantes que pourra envisager l’homme de l’art dans le cadre de la protection recherchée.
Exemples
1. Echantillons
Les nanoparticules AGuIX (50 µM par bouteille) sont obtenues par le Dr. O. Tillement via Dr. V. Lysenko.
Les nanoparticules sont dissoutes dans une solution physiologique à une concentration de 20mM (par Gd).
2. Traitement par un rayonnement de radiofréquence
Les radiations électromagnétiques de radiofréquence sont générées par un appareil médical UVCH-60 (MedTeeko Ltd., Russie) opérant à 27MHz avec une puissance allant jusqu’à 60 W.
Différentes cuvettes contenant de l’eau, une solution saline, une solution saline avec de l’albumine 50g/L et une solution saline avec de l’albumine 50g/L et 7.5 mM de nanoparticule d’AGuIX (Gd) sont traitées par un rayonnement de radiofréquence pendant une durée de 20 à 30 min. Les températures des solutions sont mesurées sans contact à l’aide d’un thermomètre.
Ensuite différentes cuvettes contenant de l’eau, du Yttrium (Y) (10,3 mM), Gadolinium (Gd) (10,2 mM), Bismuth (Bi) (9,9 mM), Terbium (Tb) (10,5 mM), de l’AGuIX sont traitées par un rayonnement de radiofréquence comme décrit précédemment.
Les expériences réalisées avec des cuvettes de 10 mL remplies de nanoparticules AGuIX et des liquides de référence montrent que le traitement par un rayonnement de radiofréquence permet une élévation plus importante de la température dans les solutions d’AGuIX que dans les solutions de référence. Les nanoparticules d’AGuIX agissent comme un agent sensibilisant important au traitement par un rayonnement de radiofréquence (Figures 1 et 2).
3. Etudes in vivo
Des souris C57Bl/6, BDF1 présentant un carcinome pulmonaire de Lewis sont utilisées. La greffe du carcinome pulmonaire de Lewis est réalisée en homogénéisant le tissu de la tumeur du carcinome pulmonaire de Lewis dans une solution stérile de milieu 199 (Merck).
Les animaux donneurs sont sacrifiés, et des morceaux de tumeurs sont excisés sans site nécrotique et ensuite homogénéisés dans du milieu 199. La masse tumorale est diluée dans le milieu 199 et administrée intramusculairement dans la hanche droite de souris C57Bl/6 à un volume de 0.3 mL.
Les souris sont divisées en quatre groupes, un groupe de souris contrôle injectées avec une solution saline (A), un groupe de souris injectées avec une solution saline et traitées par un rayonnement de radiofréquence pendant 10 min (B), un groupe de souris injectées avec AGuIX et non traitées par un rayonnement de radiofréquence (C), et un groupe de souris injectées avec AGuIX et traitées par un rayonnement de radiofréquence (D) (Tableau 1).
Les solutions salines et AGuIX (0.2 mL) sont injectées intramusculairement six jours après l’inoculation de la tumeur, quand la tumeur atteint une taille de 70 ± 15 mm3.
Toutes les expériences sur les animaux sont réalisées en accord avec les principes de travail avec les animaux de laboratoire (Règles NIH N° 85-23, révisée en 1985) et la convention Européenne de la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques (Strasbourg, 18.III.1986, protocole ETS 170).
Tableau 1 : description des différents groupes des souris
4. Monitorage par IRM
Le monitorage par IRM de la biodistribution des AGuIX est réalisé en utilisant un scanner IRM 7 T Bruker BioSpec (Briker BioSpin GmbH, Allemagne) avec un système de gradient de 105 mT/m utilisant le logiciel ParaVision 5.0.
La Figure 3 montre les images en IRM d’une souris avant et après l’injection intratumorale de la solution d’AGuIX. Les nanoparticules d’AGuIX sont observées dans la région tumorale au moins une heure après l’injection.
Les souris du groupe B et D sont traitées par un rayonnement de radiofréquence avec une puissance d’environ 10 W pendant 10 min. Le monitorage thermique des souris durant le traitement par un rayonnement de radiofréquence est réalisé avec une caméra thermique Seek Thermal. Une température maximale d’environ 43-45°C dans la tumeur est mesurée 5 à 10 minutes après le début du traitement par radiofréquence (Figure 4). La survie des souris injectées est ensuite suivie 65 jours après la greffe du carcinome pulmonaire de Lewis. La survie des souris est améliorée chez les souris injectées avec de l’AGuIX et traitées par un rayonnement de radiofréquence (Figure 6).
Conclusions
Les nanoparticules AGuIX agissent comme des agents sensibilisants à l’hyperthermie suite au traitement par un rayonnement de radiofréquence. Comme le montre les données en IRM, les nanoparticules AGuIX injectées par voie intra-tumorale sont situées dans la région de la tumeur pendant au moins 1h après l’injection.
L’injection de nanoparticules AGuIX suivi du traitement par radiofréquence permet de supprimer la croissance du carcinome pulmonaire de Lewis par hyperthermie (Figure 5) et d’améliorer la survie des souris (Figure 6). La croissance du carcinome pulmonaire de Lewis est surveillée à l’aide de caméra thermique.
Pour améliorer l’effet des agents sensibilisants à l’hyperthermie par un rayonnement de radiofréquence, différentes voies d’optimisation peuvent être proposées : (i) prolonger le temps de traitement par radiofréquence (plus d’une heure) après une seule injection, (ii) des traitements répétés (injection d’AGuIX suivi du traitement par radiofréquence, (iii) administration des nanoparticules AGuIX par voie intraveineuse en surveillant l’accumulation maximale dans les tumeurs suivi du traitement par un rayonnement de radiofréquence.

Claims (10)

  1. Nanoparticule pour une utilisation dans le traitement d’une tumeur chez un patient par un rayonnement de radiofréquence induisant une hyperthermie de ladite tumeur, caractérisée en ce que ladite nanoparticule comprend une matrice non-conductrice et non-magnétique et des cations métalliques ayant un numéro atomique Z supérieur à 40.
  2. Nanoparticule pour une utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que la nanoparticule comprend une matrice en polysiloxane.
  3. Nanoparticule pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que la dite nanoparticule comprend au moins un agent chélatant, de préférence le DOTA, DTPA, DOTAGA ou ses dérivés, destiné à complexer les cations métalliques.
  4. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que les cations métalliques représentent plus de 10 % de la masse de la dite nanoparticule et de préférence moins de 50 % de la masse de la dite nanoparticule.
  5. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 4 caractérisée en ce que les cations métalliques sont disposés à la surface de ladite matrice.
  6. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 5 caractérisée en ce que les cations métalliques sont le gadolinium ou le bismuth.
  7. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 6 caractérisée en ce que ladite nanoparticule a une taille inférieure à 10 nm, de préférence inférieure à 5 nm.
  8. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la tumeur est sélectionnée parmi le groupe consistant en une tumeur rénale, une tumeur des poumons, une tumeur hépatique, une tumeur du sein, tumeur des os.
  9. Nanoparticule pour une utilisation selon les revendications 1 à 8 caractérisée en ce que ladite nanoparticule est sous une forme adaptée pour une administration par voie intraveineuse, intra-tumorale ou par inhalation.
  10. Agent sensibilisant hyperthermique par radiofréquence comprenant une nanoparticule comprenant une matrice non-conductrice et non magnétique et des cations métalliques avec un numéro atomique Z supérieur à 40.
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