CN101557827A - 用于口服递送的包含hgh的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及人生长激素的剂型，吸收促进剂在使人生长激素以生物学活性形式吸收进入全身循环(特别是在口服施用后)中的用途，以及包含人生长激素和吸收促进剂的口服剂型在治疗人生长激素缺乏和与之相关的障碍中的用途。

Description

用于口服递送的包含HGH的药物组合物
发明背景
生长激素(GH)是由垂体腺前叶的促生长素细胞正常合成和分泌的多肽激素。GH的分泌受到神经、代谢与激素因素的整体系统的严密调节。尽管GH存在于整个生命过程中，但是其分泌是年龄和性别依赖的。
GH结合肝细胞、成纤维细胞和淋巴细胞上的特异性受体。GH的已知生理学作用可能归因于直接作用和胰岛素样生长因子(IGF)介导的间接作用。IGF本身是肽激素，其分泌主要是受到GH作用的刺激，并且其包括IGF-I和IGF-II。IGF生成的主要部位是肝，但是还可以在外周部位合成。
GH不仅对生长具有显著作用，而且对机体组成和代谢也具有显著作用。通过IGF，GH通过增加氨基酸摄取以及直接加快mRNA的转录和翻译来增加蛋白质合成。另外，GH通过转移脂肪(更有效的燃料源)降低蛋白质分解代谢。这种蛋白质节约作用可能是GH促进生长和发育的最重要的机理。GH还影响碳水化合物的代谢。表明GH的短期持续灌输具有胰岛素样作用，而过量的GH降低碳水化合物的应用并且减少葡萄糖摄取进入细胞，表现出抗胰岛素作用。这种GH诱导的胰岛素抵抗可以归因于胰岛素作用的后受体损伤，从而导致葡萄糖不耐受，相反刺激胰岛素分泌。在正常的发育中，GH和IGF对正常生长的多种现象具有响应。生长激素缺乏(GHD)表现出显著的身材矮小。
GHD的治疗开始于1958年。由于GH的物种特异性，治疗只能通过应用人生长激素(hGH)进行，在那个时期，人生长激素只能通过纯化尸体解剖中收集的垂体腺来获得。由于可获得的垂体腺数量有限，hGH出现了世界范围的短缺，并且其用途局限于患有GHD的严重生长迟缓儿童。重组DNA技术使制备生物合成的GH(等同于hGH)成为可能。重组hGH(r-hGH)的临床研究开始于1981年，并且患有GHD儿童对r-hGH治疗的响应得到很好的证明。另外，r-hGH的产生允许进一步研究该化合物的合成代谢潜力。对于r-hGH的最近研究显示超生理学剂量促进正氮平衡，在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态，并且在许多组患者的危重病过程中可以加速恢复。
皮下(s.c.)hGH施用偶尔被施用困难和局部刺激而阻碍。在儿童中，连续应用s.c.hGH是特别困难的。口服形式的hGH通过提供对于肽治疗更可接受的递送途径，将改善患者的接受并且易于改善患者的顺应性。
已经进行了许多尝试来促进聚(氨基酸)、例如肽和蛋白质(例如激素)的吸收。通常认为在胃和肠环境中，肽和蛋白质需要保护，在胃和肠环境中存在许多肽酶并且可能发生显著降解。肠衣和在药物组合物中添加肽酶抑制剂已经证明能有效改善通过口服施用的聚(氨基酸)、例如蛋白质和肽的吸收。但是单独那些方法不能提供足够的保护以获得满意的肽或蛋白质、例如人生长激素的血浆水平。
除了其它，用于递送活性剂的载体化合物和组合物已经被建议用于递送肽或蛋白质活性剂。WO 98/34632 A1公开了作为载体化合物的氨基酸衍生物，其适于与生物学活性剂形成非共价混合物。其中化合物之一是8-(N-2-羟基-5-氯苄基)氨基辛酸(化合物#109)，该化合物还称为N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸，并且在本文中简称为5-CNAC。
另外，WO 98/34632 A1公开了包含载体化合物和重组人生长激素的溶液剂(实施例4)。考察了多种载体，其中之一是5-CNAC(即8-(N-2-羟基-5-氯苄基)氨基辛酸，化合物#109)。该化合物以载体与生长激素的重量比为25∶1包含在结肠内施用组合物中。将该结肠内施用组合物通过结肠内滴注施用于麻醉大鼠(实施例5)，并且确定施用后人生长激素的血清水平。
对于某些其它载体，WO 98/34632 A1描述了具有载体与生长激素的重量比为200∶1的口服溶液剂，其也在大鼠中进行试验。
WO 98/34632 A1不包括关于将生长激素施用于人的数据，并且也不包括所施用的生长激素的生物学活性的证据。其中没有公开固体口服剂型，例如胶囊剂或片剂。
WO 00/59863 A1公开了某些递送剂的二钠盐、一水合物和乙醇溶剂化物，其中之一是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)。
WO 00/59863 A1还提出了包含多种活性剂的组合物。人生长激素在长列表的活性剂中被提及，但是其中没有示例性的生长激素制剂，并且其中没有关于施用任何生长激素制剂的数据。根据WO 00/59863 A1，对于包含优选的活性剂(即降钙素)的组合物，建议活性剂与5-CNAC的重量比为约1∶300至1∶700(WO 00/59863 A1，第8页)。
WO 2005/004900 A1描述了包含微粒化形式的递送剂的口服施用的药物组合物。5-CNAC是其中提及的递送剂。另外，WO 2005/004900 A1提及了作为活性剂的生长激素，但是其中没有公开特别组合的细节，并且其中没有关于将生长激素施用于患者的数据。仅有的示例性的制剂包含重量比为1∶228的鲑鱼降钙素和5-CNAC。
虽然现有技术概述了将活性剂(例如hGH)与载体化合物(例如5-CNAC)组合，但是其中没有数据证明hGH口服剂型显示出生物学作用，例如刺激IGF产生。另外，现有技术似乎表明了相对于生物学活性成分(例如人生长激素)显著过量的载体化合物对于吸收是需要的。但是，吸收的物质是否显示出人生长激素的生物学活性(例如刺激IGF-I响应)仍不清楚。
尽管有关于递送肽和蛋白质活性剂的上述建议，但是目前hGH仍然通过注射施用。口服剂型、特别是固体口服剂型、例如胶囊剂或片剂是长期以来存在的需求。
因此，本发明的目的是提供用于口服施用hGH的药物组合物。
另外，可以有利地应用相对少量的载体或递送剂(相对于活性剂)，特别是对于包含治疗有效量(例如100mg数量级)的人生长激素的剂型，从而该剂型在施用中将具有优势，例如将更易于患者吞咽。
因此，本发明进一步的目的是提供有用的固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的人生长激素。
尽管5-CNAC通常具有良好的耐受，但是需要避免暴露于过量的试剂，特别是在长期施用过程中。
因此，本发明进一步的目的是提供适合口服递送活性剂的人生长激素的剂型，但是其避免将患者暴露于大量的递送剂，例如5-CNAC。
发明概述
因此，本发明提供了药物组合物，该药物组合物能够通过口服施用给患者成功递送人生长激素(hGH)。
特别的是，本发明提供了包含作为活性成分的人生长激素和递送剂5-CNAC的药物组合物，其中药物提供了人生长激素活性成分的口服生物利用度，例如满意的或最佳的口服生物利用度。
一方面，本发明进一步提供了包含人生长激素(hGH)和任选可药用盐和/或溶剂化物形式的N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)的药物组合物，hGH与5-CNAC的重量比为1∶0.2至1∶50(基于游离酸形式的5-CNAC来计算)。
包含人生长激素的本发明的药物组合物可以用于治疗与生长激素缺乏相关的障碍以及超生理学hGH水平可能有益的病症。
发明详述
人生长激素
人生长激素(hGH)(或促生长激素或促生长素)是由垂体腺前叶分泌的多肽激素，其特别是通过刺激生长调节素的释放来促进机体生长，并且其影响蛋白质、碳水化合物和脂质的代谢。
hGH的定义可以包括任何多种调节动物或植物生长的天然或合成的物质，例如脊椎动物的垂体生长激素和植物的生长素。更特别的是，本文所用的术语“人生长激素”或“hGH”指的是通过包括天然来源提取和纯化的方法以及通过重组细胞培养体系产生的人生长激素。hGH的序列和特征例如在Hormone Drugs，Gueriguian等人，U.S.P.Convention，Rockville，MD(1982)中描述。
术语“人生长激素”或“hGH”还旨在包括生物学活性人生长激素等价物，例如在全序列中存在一个或多个氨基酸差异。另外，术语旨在涵盖hGH的取代、缺失和插入氨基酸变体或翻译后修饰。二个众所周知的种类是191个氨基酸的天然种类(促生长素)和通常由重组方法获得的192个氨基酸的N-端蛋氨酸(met)种类(人蛋氨生长素(somatrem))。具有天然序列的191个氨基酸的形式(促生长素)是本发明的优选形式。这意味着对于本文公开的所有组合物，优选包含促生长素。
人生长激素进一步优选的形式是聚合物修饰的hGH，例如聚合物修饰的促生长素。“聚合物修饰的”指的是一个或多个聚合物链与hGH分子、例如促生长素分子共价连接。已经建议多种聚合物对于蛋白质的聚合物修饰，特别是水溶性聚合物。对于蛋白质修饰，PEG(聚乙二醇)是最常用的聚合物之一，并且PEG化(pegylated)形式的人生长激素(例如PEG化形式的促生长素)被认为是特别有用的。对于PEG化活性剂包括蛋白质(例如hGH)的性质和制备方法已经由G.Pasut等人在Expert.Opin.Ther.Patents(2004)14(6)，第859-894页中综述。将该综述的内容并入本文作为参考。
对于本文公开的所有组合物，上述的聚合物修饰的hGH，特别是PEG化的hGH(例如PEG化的促生长素)的用途构成了优选的实施方案。
人生长激素可以以冻干形式应用。hGH的冻干是本领域已知的。可以参见M.Pikal等人：Pharmaceutical Research，第8卷，第4期，1991，第427-436页和M.Pikal等人：Develop.Biol.Standard，第74卷，1991，第21-38页。将两篇出版物的内容并入本文作为参考。
递送剂
本发明的药物组合物包含作为递送剂的5-CNAC。本文所用的5-CNAC是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的缩写。该化合物也称为8-(N-2-羟基-5-氯苄基)氨基辛酸。
5-CNAC是已知的化合物。该化合物例如在WO 98/34632 A1(8-(N-2-羟基-5-氯苄基)氨基辛酸，化合物#109)中公开。
5-CNAC可以根据已知的方法制备。再次参见WO 98/34632 A1。将该申请的全部内容并入本文作为参考。
关于递送剂及其制备的进一步的信息可以在美国专利Nos.5,773,647和5,866,536中找到，将其全部内容并入本文作为参考。
5-CNAC将以可药用盐和/或溶剂化物(即盐、游离酸的溶剂化物或盐的溶剂化物)形式用于本发明的组合物中。5-CNAC的这些形式包括一和二盐，例如一钠盐和二钠盐、盐的乙醇溶剂化物和盐的一水合物以及它们的任何组合，例如钠盐的乙醇溶剂化物和钠盐的一水合物。与可药用阳离子部分(例如钾、锂和钙)形成的其它盐也是值得考虑的。优选的是5-CNAC盐包含二价阳离子部分和二价5-CNAC阴离子部分。
在特别优选的实施方案中，递送剂是其可能的溶剂化物或水合物形式的5-CNAC二钠盐(5-CNAC dss)。这意味着对于本文公开的所有组合物，优选它们包含5-CNAC dss。
5-CNAC dss的形式不被限制并且包括所有可药用溶剂化物和水合物，特别是一水合物和具有不同含水量的水合物。另外，可以应用5-CNAC dss和其溶剂化物或水合物的所有固体形式，例如所有晶体形式。
关于上述的5-CNAC的盐和/或溶剂化物(特别是二钠盐)以及它们的制备，参见WO 00/59863 A1，将其全部内容并入本文作为参考。
上述5-CNAC和5-CNAC的特别形式(例如盐，包括二钠盐)可以以微粒化形式应用于本发明的药物组合物中。
在特别优选的药物组合物种类中，递送剂是5-CNAC。5-CNAC可以是游离或盐形式并且可以包括宽范围的粒径，例如平均粒径为50至5μm。优选的是，递送剂是微粒化形式。微粒化的递送剂(例如5-CNAC)的平均粒径可以通过碾磨粗的5-CNAC并且周期性取样来测量，参考标准粒径测量方法以确定何时获得平均预期粒径。微粒化5-CNAC的方法在WO2005/014031中描述，将其并入本文作为参考；特别参见第10页和实施例1，其描述了不同大小的5-CNAC颗粒的作用。
药物组合物
本发明的药物组合物可以以胶囊剂(包括软明胶胶囊剂)、片剂、胶囊形片剂或其它固体口服剂型形式提供，所有这些形式可以通过本领域众所周知的方法制备。优选胶囊剂并且特别优选片剂。
根据本发明的一个方面，其提供了包含人生长激素(hGH)和任选可药用盐和/或溶剂化物形式的N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)的药物组合物，其中hGH与5-CNAC的重量比为1∶0.2至1∶50(基于游离酸形式的5-CNAC计算)。优选的是，如定义的重量比范围为1∶0.2至1∶50，更特别的是范围为1∶0.2至40。更优选的范围是1∶0.5至1∶10，甚至更优选1∶0.5至1∶5。最优选的比例是约1∶2。
生长激素在本发明组合物中的绝对量(重量)取决于多种本领域技术人员众所周知的因素。药理学活性剂的量通常是有效达到预期目的的量，例如治疗有效量。
通常，作为单位剂型的本发明的药物组合物包含hGH的量范围为10至300mg，优选范围为50至200mg。hGH的优选量是约100mg。
单位剂型的本发明的药物组合物典型地包含量范围为50至400mg、优选范围为100至300mg的5-CNAC(任选可药用盐和/或溶剂化物形式)(基于游离酸形式的5-CNAC计算)。5-CNAC的优选量是约200mg(基于游离酸形式的5-CNAC计算)。
hGH和/或5-CNAC的适合的量可以例如通过将施用本发明的药物组合物后获得的血浆水平与施用已知的可注射形式(例如可商购获得的hGH注射制剂，考虑推荐剂量)后获得的血浆水平进行比较来确定。
单位剂型(例如胶囊剂或片剂)的总重量通常不超过1600mg，优选不超过1200mg，特别是不超过1000mg并且进一步优选不超过800mg。
本发明的药物组合物典型地包含加入至hGH和5-CNAC中的一种或多种可药用赋形剂。这些赋形剂是常规的并且典型地包括崩解剂、稀释剂、助流剂和/或润滑剂。
该组合物还可以包含常规应用量的添加剂，其包括但不限于pH调节剂、防腐剂、矫味剂、掩味剂、芳香剂、保湿剂、tonicifier、着色剂、表面活性剂、增塑剂、增溶剂或它们的任何组合。其它添加剂可以包括磷酸缓冲盐、柠檬酸、二元醇和其它分散剂。
在本发明优选的实施方案中，稀释剂是微晶纤维素，例如Avicel PH
Figure A20078003095400101
(由FMC公司，1735 Market Street Philadelphia，PA 19103，USA提供)。
同样在本发明优选的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
崩解剂优选可以选自任何超崩解剂，其中交联聚维酮和聚维酮是特别提及的。交联聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成的交联均聚物。可商购获得的交联聚维酮包括从ISP可获得的Polyplasdone XL。
在本发明优选的实施方案中，药物组合物除了hGH(特别是冻干形式)和5-CNAC(特别是其二钠盐形式)之外还包含微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁。
本发明的药物组合物可以以常规方法制备。
固体药物组合物可以首先通过研磨本发明组合物成分(如果需要研磨至微粒化的粒径)制备。然后可以将该成分通过常规方法进一步处理，例如将活性剂、递送剂和其它成分的混合物混合、搓揉并且装入胶囊中，或者代替装入胶囊中，而是模制、随后进一步压片或压模以获得片剂。
根据本发明，固体口服剂型还可以以散剂或颗粒剂形式提供。例如由该散剂或颗粒剂制备的悬浮剂也形成了本发明的部分。
本发明的固体口服剂型优选具有肠包衣。肠包衣是本领域已知的。某些已知的肠包衣基于丙烯酸树脂，其是以多种Eudragit商标形式可商购获得的(商标为
Figure A20078003095400111
Pharma Polymers)。可以应用此类已知的包衣。还存在可进行的常规试验以确定任何剂型是否抵抗胃液但是进入肠后能溶解。例如可以应用美国药典中定义的试验。本发明的药物组合物的缓释制剂也是优选的，并且根据本发明，应用
Figure A20078003095400112
或羟丙基甲基纤维素(HPMC)的制剂是特别适合应用的。
根据一个实施方案，本发明的药物组合物是以栓剂形式提供的。该栓剂包含上述人生长激素和5-CNAC。另外，该栓剂包含本领域众所周知的栓剂成分。这些包括PEG、脂肪，例如动物脂、neutralis、可可脂、鲸蜡醇、脂肪酸甘油酯、cutina等。还包含蛋白酶抑制剂。
制备栓剂的方法是本领域已知的，并且这些方法可以用于制备本发明的栓剂。
用途和治疗方法
本发明的药物组合物可以用于治疗hGH缺乏。因此，本发明包括通过给需要的患者施用治疗有效剂量的本文定义的药物组合物而治疗的方法。该施用特别是口服施用本发明的口服剂型。所治疗的患者特别是生长迟缓的儿童。
另外，本发明涉及hGH在制备本文定义的用于治疗hGH缺乏、例如在生长迟缓的儿童中治疗的药物组合物中的用途。
本发明的药物组合物还可以用于治疗患有特纳综合征的患者。因此，本发明包括通过给需要的患者(患有特纳综合征)施用治疗有效剂量的本文定义的药物组合物而治疗的方法。该施用特别是口服施用本发明的口服剂型。
另外，本发明涉及hGH在制备本文定义的用于治疗特纳综合征的药物组合物中的用途。
另外，本发明的药物组合物可以用于治疗需要阐明IGF-I响应的患者。因此，本发明包括通过给需要的患者(特别是需要阐明IGF-I响应的患者)施用治疗有效剂量的本文定义的药物组合物而治疗的方法。该施用特别是口服施用本发明的口服剂型。
另外，本发明涉及hGH在制备本文定义的用于通过施用组合物而阐明IGF-I响应的药物组合物中的用途。
本发明的药物组合物还可以用于治疗需要获得超生理学hGH水平的患者。因此，本发明包括通过给需要的患者(特别是需要获得超生理学hGH水平的患者)施用治疗有效剂量的本文定义的药物组合物而治疗的方法。该施用特别是口服施用本发明的口服剂型。
另外，本发明涉及hGH在制备本文定义的用于在需要该治疗的患者中获得超生理学hGH水平的药物组合物中的用途。
另外，本发明的药物组合物可以用于治疗需要促进正氮平衡和/或在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态和/或在危重病过程中加快恢复的患者。因此，本发明包括通过给需要的患者(特别是需要促进正氮平衡和/或在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态和/或在危重病过程中加快恢复的患者)施用治疗有效剂量的本文定义的药物组合物而治疗的方法。该施用特别是口服施用本发明的口服剂型。
另外，本发明涉及hGH在制备本文定义的用于促进正氮平衡和/或在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态和/或在危重病过程中加快恢复的药物组合物中的用途。
适合的剂量将当然取决于例如宿主和所治疗病症的性质和严重程度而不同。所施用的特别剂量(其是有效的并且能较好耐受，即患者能安全服用)将由医师确定。当口服施用本发明的药物组合物时，日总剂量(其可以以分剂量的形式施用)通常范围为10至2000mg hGH。
实施例
以下实施例用于进一步说明本发明并且容易被本领域普通的技术人员理解。这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
实施例1：药物组合物
该实施例涉及包含hGH冻干粉的速释片剂。该冻干粉包含重量比为1∶2∶1∶0.3∶0.1的hGH(促生长素)∶甘露醇∶甘氨酸∶磷酸氢二钠∶磷酸二氢钠。
对于药物组合物的制备，应用规定量的下列成分：
成分                           量(mg)
hGH冻干粉                      440
5-CNAC dss                     228
微晶纤维素(Avicel PH 101)      80
交联聚维酮XL                   40
硬脂酸镁                       12
合计                           800
将这些成分根据常规方法处理。将最终的混合物压制成800mg的片剂。
实施例2：临床研究
这是I期单组研究，其是在用hGH治疗的生长激素缺乏成年男性中进行的。标准hGH治疗在2周的试验期间暂停。一周治疗后存在一周的清除期。所有患者在7天中每天接受4片促生长素100mg(早晨一片、晚上一片、睡前两片)。患者来中心3次，期间他们留宿48小时一次和24小时一次。允许患者将访视2和3(48小时)分为2个独立的访视，每次24小时。在试验期间要求患者停止他们的r-hGH治疗，在访视2之前7天开始。如果访视2和3是分开的，那么患者连续不进行正常的r-hGH治疗。在访视2和3之间不超过3天。
患者的特征在下表中概述。
                              患者
                              N＝8
年龄(岁)
          均值(SD)            48.8(8.41)
          中值(范围)          50.5(36-59)
性别
          男                  8(100％)
人种
          高加索人            8(100％)
重量(kg)
          均值(SD)            96.43(17.68)
          中值(范围)          92.70(74.4-133.5)
SD＝标准差
评估包括对促生长素的药代动力学和药效学响应的评估，其是通过血清hGH和血清IGF-I测量的。
血清hGH药代动力学获得的结果(血清hGH AUC0-t和Cmax值)是以8位独立患者获得的值的几何平均值来表示的。
几何平均值      清除第7天     治疗第1天    治疗第7天
              AUC0-t  Cmax  AUC0-t  Cmax  AUC0-t  Cmax
早晨          0.01    0.55  1.38    2.17  0.75    1.32
晚上          0.00    0.28  0.04    0.64  0.01    0.49
睡前          0.03    0.43  2.00    2.80  0.51    1.09
AUC0-t(mcgs×h/L)、Cmax(μg/L)。
与清除期第7天比较，治疗期第7天晚上服用最后剂量后测量的血清hGH值，五位患者具有更高的AUC0-12值并且四位具有更高的Cmax值。从独立患者hGH浓度分布来看，清楚地显示促生长素在大多数患者中被快速吸收和排泄，通常在2小时内。与治疗期第7天比较，hGH的全身水平通常在治疗期第1天更高。与早晨和睡前剂量比较，hGH的全身水平通常在晚上剂量后更低。
在治疗第7天，IGF-I水平由治疗第1天剂量前早晨值135.8μg/L增加至146.3μg/L，增加至晚上剂量前的160.8μg/L并且增加至睡前剂量前的150μg/L。患者间的IGF-I水平存在相当大的变异。个体1、3、4、5和6在第7天的大多数测量中比清除期有增加。个体2和8历经测量期IGF-I水平大部分下降。患者7在约一半的时间点上的IGF-I值具有增加并且对于剩下的时间点的IGF-I是下降的。这3位患者都具有相关的内源性hGH峰。
该研究表明促生长素在大多数患者中被快速吸收并且快速排泄，通常在2小时内。通常，与治疗期第7天比较，促生长素的全身水平在治疗期第1天更大。在大多数患者中，与早晨和睡前剂量比较，促生长素的全身水平在晚上剂量后更低。在用促生长素治疗后，当与7天清除期结束时的值比较，治疗第7天的IGF-I水平在统计学上显著增加。具有IGF-I响应的患者是那些没有内源性GH分泌和/或具有最高全身水平的患者。促生长素是耐受良好的并且该研究不引起任何特别的安全性担忧，尽管其仅包括8位患者。

Claims (25)

1.药物组合物，该药物组合物包含人生长激素(hGH)和任选可药用盐和/或溶剂化物形式的N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)，hGH与5-CNAC的重量比为1∶0.2至1∶50，其是基于游离酸形式的5-CNAC计算的。
2.权利要求1的药物组合物，其包含hGH和任选可药用盐和/或溶剂化物形式的5-CNAC，hGH与5-CNAC的重量比为1∶0.5至1∶10，优选1∶0.5至1∶5，其是基于游离酸形式的5-CNAC计算的。
3.权利要求2的药物组合物，其包含hGH和任选可药用盐和/或溶剂化物形式的5-CNAC，重量比为约1∶2，其是基于游离酸形式的5-CNAC计算的。
4.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中存在的hGH包含191个氨基酸并且具有天然人生长激素的氨基酸序列。
5.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中hGH以冻干形式存在。
6.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中5-CNAC以盐形式存在。
7.权利要求6的药物组合物，其中5-CNAC盐包含二价阳离子部分和二价5-CNAC阴离子部分。
8.权利要求6或7中任意一项的药物组合物，其中5-CNAC盐是二钠盐(5-CNAC dss)。
9.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中5-CNAC以微粒化形式存在。
10.前述权利要求中任意一项的药物组合物，作为单位剂型包含5-CNAC(任选可药用盐和/或溶剂化物形式)和任选一种或多种可药用赋形剂，其中hGH的量范围为10至300mg，优选范围为50至200mg。
11.权利要求10的药物组合物，其中hGH的量为约100mg。
12.前述权利要求中任意一项的药物组合物，作为单位剂型包含5-CNAC(任选可药用盐和/或溶剂化物形式)和任选一种或多种可药用赋形剂，其中5-CNAC的量范围为50至400mg，优选范围为100至300mg，其是基于游离酸形式的5-CNAC计算的。
13.权利要求10的药物组合物，其中5-CNAC的量为约200mg，其是基于游离酸形式的5-CNAC计算的。
14.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其是口服剂型。
15.权利要求14的药物组合物，其中剂型是固体口服剂型。
16.权利要求15的药物组合物，其中剂型是胶囊剂。
17.权利要求15的药物组合物，其中剂型是片剂。
18.权利要求15至18中任意一项的药物组合物，其中剂型是用肠包衣提供的。
19.权利要求1至13中任意一项的药物剂型，其是栓剂。
20.hGH在制备用于治疗hGH缺乏的权利要求1至19中任意一项定义的药物组合物中的用途。
21.权利要求20的用途，用于治疗生长迟缓儿童。
22.hGH在制备用于治疗特纳综合征的权利要求1至19中任意一项定义的药物组合物中的用途。
23.hGH在制备用于通过施用组合物阐明IGF-I响应的权利要求1至19中任意一项定义的药物组合物中的用途。
24.hGH在制备用于通过施用组合物在需要该治疗的患者中获得超生理学hGH水平的权利要求1至19中任意一项定义的药物组合物中的用途。
25.权利要求24的用途，用于促进正氮平衡和/或在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态和/或在危重病过程中加快恢复。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104961687A (zh) * 2015-06-03 2015-10-07 苏州维泰生物技术有限公司 1,2-二嗪衍生物及其制剂、用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8030271B2 (en) 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
WO2008112836A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising human growth hormon
CN102112157B (zh) 2008-08-06 2013-05-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内效能的缀合蛋白
CN109010254A (zh) 2008-08-15 2018-12-18 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
US20120009225A1 (en) * 2008-09-04 2012-01-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable Solid Formulation of Therapeutic Polypeptides Suitable for Oral Administration
US8513192B2 (en) 2009-01-22 2013-08-20 Novo Nordisk A/S Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
SG10201704777RA (en) * 2009-06-08 2017-07-28 Amunix Operating Inc Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
US9849188B2 (en) 2009-06-08 2017-12-26 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
JP2013501071A (ja) 2009-08-06 2013-01-10 アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リナクロチドを含む処方物
RU2605627C2 (ru) 2010-01-22 2016-12-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo
US9211342B2 (en) 2010-01-22 2015-12-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
EP2536742B1 (en) 2010-02-17 2017-07-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatments for gastrointestinal disorders
CN103269720A (zh) 2010-07-22 2013-08-28 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 生长激素缀合物
ES2919136T3 (es) 2010-08-11 2022-07-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables de linaclotida
HUE032237T2 (en) 2011-08-17 2017-09-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Treatment of gastrointestinal disorders
ES2841123T3 (es) 2013-04-05 2021-07-07 Formulacion Del Compuesto De La Hormona De Crecimiento Formulación del compuesto de la hormona de crecimiento
KR20170096968A (ko) * 2016-02-17 2017-08-25 주식회사 제넥신 hGH 융합단백질을 포함하는 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
NZ310644A (en) * 1995-06-07 1999-08-30 Alkermes Inc Composition for sustained release of human growth hormone
CA2279331C (en) 1997-02-07 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1007085B1 (en) * 1997-07-04 2001-11-21 Pharmacia Aktiebolag Use of growth hormone in compositions for treating insulin resistance in the heart
IL145546A0 (en) 1999-04-05 2002-06-30 Emisphere Tech Inc Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
PT1420827E (pt) * 2001-08-17 2009-12-15 Novartis Ag 5-cnac como agente de administração oral de fragmentos da hormona paratiróide
TW200403052A (en) * 2002-07-17 2004-03-01 Novartis Ag Use of organic compounds
EP2460530A3 (en) * 2002-12-31 2012-08-29 Althea Technologies, Inc. Human growth hormone crystals and methods for preparing them
EP1624847B1 (en) * 2003-05-09 2012-01-04 BioGeneriX AG Compositions and methods for the preparation of human growth hormone glycosylation mutants
JP5032844B2 (ja) * 2003-07-11 2012-09-26 ノバルティス アーゲー 微粉末形態の送達物質を含む経口投与用医薬組成物
BRPI0412265A (pt) 2003-07-23 2006-09-05 Novartis Ag uso de calcitonina em osteoartrite
BRPI0414175A (pt) * 2003-09-19 2006-10-31 Pfizer Health Ab método melhorado de tratamento de distúrbios do crescimento
US8030271B2 (en) * 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
RU2507196C2 (ru) * 2005-09-19 2014-02-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104961687A (zh) * 2015-06-03 2015-10-07 苏州维泰生物技术有限公司 1,2-二嗪衍生物及其制剂、用途
CN104961687B (zh) * 2015-06-03 2017-07-25 苏州维泰生物技术有限公司 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途

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