PT2059260E

PT2059260E - Composições farmacêuticas compreendendo hgh para distribuição oral

Info

Publication number: PT2059260E
Application number: PT78414406T
Authority: PT
Inventors: Moise Azria; Yatindra Joshi; Rosario Lobrutto; Linda Mindeholm; Ashish Bipin Patel
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-31
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2013-09-03
Also published as: US8323688B2; CA2661521C; RU2493868C2; CN101557827A; JP5042312B2; BRPI0716261A2; WO2008027854A3; WO2008027854A2; ES2426485T3; AU2007289344B2; KR101524880B1; CA2661521A1; MX2009002314A; AU2007289344A1; US20100247608A1; EP2059260B1; CN103356997A; EP2059260A2; JP2010502639A; PL2059260T3

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO hGH PARA DISTRIBUIÇÃO ORAL"

Antecedentes da Invenção A hormona do crescimento (GH) é uma hormona polipeptídica normalmente sintetizada e segregada pelas células somatotróficas do lobo anterior da glândula pituitária. A secreção de GH é fortemente regulada por um sistema integrado de factores neuronais, metabólicos e hormonais. Embora a GH esteja presente ao longo da vida, a sua secreção é dependente tanto da idade como do sexo. A GH liga-se a receptores específicos em hepatócitos, fibroblastos e células linfóides. Os papéis fisiológicos conhecidos de GH são, provavelmente, devidos tanto a acções directas como indirectas que são mediadas por factores de crescimento semelhantes à insulina, IGF. Os IGF são em si hormonas peptídicas, cuja secreção é estimulada predominantemente por acção de GH e incluem IGF-I e IGF II. 0 local principal de produção de IGF é o fígado, mas também pode ocorrer síntese em locais periféricos. A GH tem efeitos profundos, não apenas sobre o crescimento, mas também sobre a composição corporal e metabolismo. Através dos IGF, a GH aumenta a síntese proteica, pelo aumento da incorporação de aminoácidos e acelerando directamente a 1 transcrição e a tradução de ARNm. Além disso, a GH tende a diminuir o catabolismo proteico, pela mobilização de gordura como uma fonte de combustível mais eficiente. Este efeito economizador de proteína pode ser o mecanismo mais importante pelo qual a GH promove o crescimento e desenvolvimento. A GH afecta, também, o metabolismo dos hidratos de carbono. Existem sugestões de que a infusão constante a curto prazo de GH tem efeitos semelhantes à insulina, enquanto a GH em excesso reduz a utilização de hidratos de carbono e dificulta a incorporação de glucose pelas células, apresentando um efeito anti-insulina. Esta resistência à insulina induzida pela GH aparenta ser devida a uma deficiência pós-receptor na acção da insulina e resulta em intolerância à glucose, que por sua vez, estimula a secreção da insulina. No desenvolvimento normal, a GH e os IGF são responsáveis por muitas das manifestações do crescimento normal. A deficiência na hormona do crescimento (GHD) é manifestada por uma baixa estatura acentuada. 0 tratamento de GHD iniciou-se em 1958. Devido à especificidade de espécie de GH, o tratamento pode ser apenas realizado utilizando a hormona do crescimento humana (hGH), que naquela época, podia apenas ser obtida por purificação de glândulas pituitárias recolhidos em necropsia. Devido ao número limitado de glândulas pituitárias disponíveis, ocorreu uma escassez mundial de hGH e a sua utilização foi restringida a crianças com GHD com crescimento gravemente retardado. A tecnologia de ADN recombinante tornou possível a produção de uma GH biossintética idêntica à hGH. Os estudos clínicos de hGH recombinante (r-hGH) iniciaram-se em 1981 e a resposta das crianças com GHD à terapia com r-hGH tem sido bem documentada. Além disso, a produção de r-hGH tem permitido a investigação 2 adicional do potencial anabólico deste composto. Estudos recentes com r-hGH têm demonstrado que doses supra-fisiológicas promovem o equilíbrio positivo de azoto, melhoram a homeostase proteica do corpo sob condições catabólicas e pode acelerar a recuperação durante a doença grave em muitos grupos de indivíduos. A administração subcutânea (s.c.) da hGH é ocasionalmente condicionada por dificuldades de administração e irritação local. A utilização contínua de hGH s.c. em crianças é particularmente problemática. Uma forma oral de hGH iria melhorar a aceitação do doente e facilitar uma melhor adesão do doente, proporcionando uma via de distribuição mais aceitável para a terapia peptídica.

Tem havido muitas tentativas para promover a absorção de poli(aminoácidos), tais como péptidos e proteínas, e. g., hormonas. É geralmente considerado que os péptidos e as proteínas têm de ser protegidos do ambiente gástrico e intestinal, onde existem muitas peptidases e pode ocorrer uma degradação significativa. 0 revestimento entérico e a adição de inibidores de peptidase com composições farmacêuticas têm provado ser eficazes na melhoria da absorção de poli(aminoácidos) , e. g., proteínas e péptidos, através da administração por via oral. No entanto, estas abordagens isoladamente não proporcionam uma protecção suficiente para atingir um nível plasmático satisfatório de um péptido ou de uma proteína, tal como a hormona do crescimento humana. 3 Têm sido sugeridos compostos e composições veículos que são úteis na distribuição de agentes activos, entre outras coisas, para a distribuição de agentes activos peptídicos ou proteicos. 0 documento WO 1998 034632 AI (Emisphere) divulga derivados de aminoácidos como compostos veículo que são adequados para formar misturas não covalentes com agentes biologicamente activos. Entre os compostos encontra-se o ácido 8-(Ν-2-hidroxi-S-clorobenzilaminocaprílico (composto N° 109). Este composto pode também ser referido como ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico e será aqui abreviado como 5CNAC. O documento divulga, ainda, soluções contendo um composto veículo e hormona do crescimento humana recombinante (Exemplo 4). São investigados vários veículos, entre estes 5-CNAC (i. e., ácido 8-(Ν-2-hidroxi-5-clorobenzil)aminocaprílico, composto N° 109). O composto está contido numa composição de dosagem intracolónica numa proporção em peso entre o veículo e a hormona do crescimento de 25:1. Composição de dosagem intracolónica é administrada a ratos anestesiados por instilação intracolónica (Exemplo 5) e é determinado o nível sérico da hormona do crescimento humana após a administração. Para alguns outros veículos, a referência descreve soluções orais tendo uma proporção em peso entre o veículo e a hormona do crescimento de 200:1 que são também testadas em ratos. O documento não contém quaisquer dados relativos à administração da hormona do crescimento a humanos e também não contém qualquer comprovação para actividade biológica da hormona do crescimento administrada. Não existe qualquer divulgação de uma forma de dosagem oral sólida, tal como uma cápsula ou um comprimido. 4 0 documento WO 2000 059863 AI (MHR) divulga sais dissódicos, mono-hidratos e solvatos de etanol de alguns agentes de distribuição, entre os quais ácido N- (5-clorosaliciloil) - 8-aminocaprilico (5-CNAC). O documento sugere, também, composições contendo vários agentes activos. A hormona do crescimento humano é referida numa longa lista de agentes activos, mas não existe exemplificada qualquer formulação de hormona do crescimento e não existem dados respeitantes à administração de qualquer formulação de hormona do crescimento. São sugeridas as proporções de peso entre agente activo e 5-CNAC de cerca de 1:300 a 1:700, para uma composição contendo um agente activo preferido nomeadamente calcitonina (ver página 8). O documento US 5773647 (Leone-Bay) divulga composições compreendendo 5-CNAC e um agente activo biológico, incluindo hormona do crescimento humana recombinante, para administração oral a animais. O objectivo é estabelecer niveis sanguíneos significativos de hGH. O documento WO 2005 004900 AI (Novartis) descreve composições farmacêuticas doseadas oralmente compreendendo um agente de distribuição na forma micronizada. O 5-CNAC está entre os agentes de distribuição referidos. O documento refere, além disso, a hormona do crescimento como um agente activo, mas não existem quaisquer detalhes divulgados para a combinação específica e não existem também dados relacionados com a administração da hormona do crescimento aos doentes. A formulação exemplificada compreende apenas calcitonina de salmão e 5-CNAC numa proporção em peso de 1:228. 5

Embora a técnica anterior sugira, em termos gerais, a combinação de agentes activos, tais como hGH com um composto veiculo, tal como 5-CNAC, não existem dados que demonstrem que uma forma de dosagem oral de hGH apresente efeitos biológicos, tais como o estimulo da produção de IGF. Além disso, a técnica anterior parece indicar que é necessário um excesso significativo de composto veiculo em relação ao ingrediente biologicamente activo, tal como a hormona do crescimento humana, para a absorção. No entanto, é ainda incerto se o material absorvido apresenta as actividades biológicas da hormona do crescimento humana, tal como o estimulo de uma resposta IGF-I.

Apesar das sugestões acima respeitantes à distribuição de agentes activos peptidicos e proteicos, a hGH é, actualmente, ainda administrada por injecção. Existe uma necessidade desde há muito sentida de uma forma de dosagem oral, em particular, uma forma de dosagem oral sólida, tal como uma cápsula ou comprimido.

Deste modo, é um objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas úteis para a administração oral de hGH.

Além disso, pode ser vantajosa a utilização de quantidades relativamente pequenas de veículo ou de agente de distribuição em relação ao agente activo, em especial para as formas de dosagem contendo a hormona do crescimento humana numa quantidade terapeuticamente eficaz de, por exemplo, na ordem de 100 mg, dado que essas formas de dosagem irão ter vantagens na administração, e. g., irão ser mais fáceis de deglutir para um doente. 6

Deste modo, é um objectivo adicional da invenção proporcionar formas de dosagem sólidas orais úteis contendo quantidades terapeuticamente eficazes de hormona do crescimento humana.

Embora o 5-CNAC seja geralmente bem tolerado, existe uma pretensão de evitar a exposição a quantidades excessivas de agente, em particular, durante a administração a longo prazo.

Deste modo, é ainda um objectivo adicional da invenção proporcionar formas de dosagem de hormona do crescimento humana, que sejam adequadas para distribuição oral do agente activo, mas que evitem a exposição do doente a grandes quantidades de agentes de distribuição, tal como 5-CNAC.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona, consequentemente, uma composição farmacêutica que permite a distribuição bem sucedida da hormona do crescimento humana (hGH), a um indivíduo, através de administração oral.

Em particular, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo a hormona do crescimento humana (hGH) e ácido N(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável numa proporção de peso entre a hGH e 5-CNAC de 1:05 a 1:5, calculada com base no 5-CNAC na forma de ácido livre, em que a hGH está presente na forma liofilizada. 7

As composições farmacêuticas contendo a hormona do crescimento humana da presente invenção podem ser utilizadas para tratar distúrbios relacionados com a deficiência em hormona do crescimento, assim como patologias em que possam ser benéficos niveis supra-fisiológicos de hGH.

Descrição Detalhada da Invenção

Hormona do Crescimento Humana A hormona do crescimento humana (hGH) (ou hormona somatotrópica ou somatotropina) é uma hormona polipeptidica segregada pelo lobo anterior da glândula pituitária que promove o crescimento corporal, em especial por estimulo da libertação de somatomedina e que influencia o metabolismo de proteínas, hidratos de carbono e lípidos.

Podem ser também incluídas sob a definição de hGH quaisquer de várias substâncias naturais ou sintéticas que regulam o crescimento de animais ou plantas, tais como a hormona do crescimento pituitária em vertebrados e auxinas em plantas. Mais em particular, como aqui utilizados, os termos "hormona do crescimento humana" ou "hGH" significam hormona do crescimento humana produzida por métodos que incluem a extracção de fonte natural e purificação e por sistemas de cultura de células recombinantes. A sequência e as características da hGH são descritas, por exemplo, em Hormone Drugs, Gueriguian et al., U. S. P. Convention, Rockville, MD (1982). 8

Os termos "hormona do crescimento humana" ou "hGH" pretendem incluir, também, equivalentes biologicamente activos da hormona do crescimento humana, e. g., diferindo em um ou mais aminoácidos(s) na sequência global. Além disso, os termos pretendem abranger a substituição, eliminação e inserção de variantes de aminoácidos de hGH ou modificações pós-tradução. Duas espécies bem conhecidas são a espécie nativa com 191 aminoácidos (somatropina) e a espécie com metionina no terminal N (met) com 192 aminoácidos (somatrem) normalmente obtida por métodos recombinantes. A forma com 191 aminoácidos tendo a sequência nativa (somatropina) é a forma preferida da hGH de acordo com a presente invenção. Isto significa que, para todas as composições aqui divulgadas é preferido que estas contenham somatropina.

Uma forma preferida adicional da hormona do crescimento humana é uma hGH modificada com polímeros, por exemplo, uma somatropina modificada com polímero. Por "modificado com polímero" entende-se que uma ou mais cadeias de polímeros são ligadas covalentemente à molécula de hGH, por exemplo, a molécula de somatropina. Têm sido sugeridos vários polímeros para a modificação de proteínas com polímeros, em particular, polímeros solúveis em água. 0 PEG (polietilenoglicol) é um dos polímero mais frequentemente utilizados para a modificação de proteínas e as formas peguiladas da hormona do crescimento humana, por exemplo, as formas peguiladas da somatropina, são consideradas como sendo particularmente úteis. Foram revistas por G. Pasut et al., em Expert. Opin. Ther. Patents (2004) 14 (6) p. 859-894, propriedades assim como métodos de preparação de agentes activos peguilados incluindo proteínas, tais como hGH. 9

Para todas as composições aqui divulgadas, a utilização de hGH modificada com polímero como discutido acima, em particular, de hGH peguilada, tal como somatropina peguilada, constitui uma forma de realização preferida. A hormona do crescimento humana pode ser utilizada na forma liofilizada. A liofilização da hGH é conhecida na técnica. Pode ser feita referência a M. Pikal et al. : Pharmaceutical Research, vol. 8, no. 4, 1991, p. 427-436 e a M. Pikal et al.: Develop. Biol. Standard, vol. 74, 1991, pp. 21- 38.

Agente de Distribuição

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, contêm 5-CNAC como um agente de distribuição. 0 5-CNAC é aqui utilizado como abreviatura para ácido N-(5-clorosaliciloil)-delta-aminocaprílico. 0 composto é também conhecido como ácido 8-(N-2-hidroxi-5clorobenzil) aminocaprílico. 0 5-CNAC é um composto conhecido. 0 composto é, por exemplo, divilgado no documento WO 1998 034632 Al ácido (8-(Ν-2-hidroxi-5-clorobenzil)aminocaprílico, composto N° 109). O 5-CNAC, pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos. É feita novamente referência ao documento WO 1998 034632 Al.

Nos documentos US 5773647 e US 5866536 (ambos de Emisphere) pode ser encontrada informação adicional respeitante a agentes de distribuição e à sua preparação. 10 0 5-CNAC irá ser normalmente utilizado nas composições da presente invenção na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/solvato, i. e., sal, solvato do ácido livre ou solvato de um sal. Estas formas de 5-CNAC incluem os mono e di-sais, e. g., sais monossódicos e dissódicos, solvatos de etanol dos sais e mono-hidratos dos sais e quaisquer suas combinações, tais como solvatos de etanol dos sais de sódio e mono-hidratos dos sais de sódio. São também contemplados outros sais com partes catiónicas farmaceuticamente aceitáveis, tais como potássio, lítio e cálcio. De um modo preferido, o sal de 5CNAC compreende uma parte catiónica divalente e uma parte aniónica 5-CNAC divalente.

Em formas de realização especialmente preferidas, o agente de distribuição é o sal dissódico de 5-CNAC (5CNAC dss), possivelmente na forma de um seu solvato ou hidrato. Isto significa que para todas as composições aqui divulgadas, é preferido que estas contenham 5-CNAC dss. A forma do 5-CNAC dss inclui todos os solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, em particular, o mono-hidrato, assim como hidratos tendo conteúdo em água diferente. Além disso, podem ser utilizadas todas as formas sólidas, por exemplo, todas as formas cristalinas, de 5-CNAC dss e dos seus solvatos ou hidratos.

No que se refere aos sais e/ou solvatos de 5-CNAC como discutidos acima, em particular, o sal disódico e à sua preparação, é feita referência ao documento WO 00/59863A1. 0 5-CNAC e em particular as formas do 5-CNAC como discutidas acima, tais como os sais, incluindo o sal dissódio, podem ser 11 utilizados na forma micronizada nas composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção.

Numa classe particularmente preferida de composições farmacêuticas, o agente de distribuição é 5 CNAC. 0 5-CNAC pode estar na forma livre ou de sal e pode consistir numa ampla gama de tamanhos de partícula variando desde, por exemplo, um tamanho médio de partícula de 50 a 5 mum. De um modo preferido, o agente de distribuição está na forma micronizada. O tamanho médio de partícula do agente de distribuição micronizado, e. g., 5-CNAC, pode ser medido por moagem de 5-CNAC grosseiro e amostragem periodicamente com medições de referência do tamanho de partículas para identificar quando é alcançado o tamanho médio de partícula pretendido. No documento WO 2005 014031 (Novartis) é descrito um processo para a micronização de 5-CNAC, ver em especial a página 10 e o exemplo 1, que descrevem os efeitos de diferentes tamanhos de partículas de 5-CNAC.

Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser proporcionadas como uma cápsula, incluindo uma cápsula de gel mole, comprimido, cápsula ou outra forma de dosagem oral sólida, em que todas podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica. São preferidas cápsulas e, em particular, comprimidos.

De acordo com um aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo a hormona do crescimento humana (hGH) e ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato 12 farmaceuticamente aceitável, numa proporção de peso entre hGH e 5-CNAC de 1:0,5 a 1:5. A proporção mais preferida é de cerca de 1:2. A quantidade absoluta (peso) da hormona do crescimento nas presentes composições depende de vários factores bem conhecidos dos especialistas na técnica. A quantidade de agente farmacologicamente activo é, geralmente, uma quantidade eficaz para atingir o objectivo pretendido, e. g., uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Tipicamente, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, como uma forma de dosagem unitária, compreende uma quantidade de hGH que está na gama de 10 a 300 mg, de um modo preferido na gama de 50 a 200 mg. Uma quantidade preferida de hGH é cerca de 100 mg.

As composições farmacêuticas da presente invenção, na forma de dosagem unitária, compreendem tipicamente 5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável) numa quantidade na gama de 50 a 400 mg, de um modo preferido, na gama de 100 a 300 mg, calculada com base em 5-CNAC, na forma de ácido livre. Uma quantidade preferida de 5-CNAC é cerca de 200 mg, calculada com base em 5-CNAC, na forma de ácido livre.

As quantidades adequadas de hGH e/ou 5-CNAC podem ser, por exemplo, determinadas por comparação dos níveis plasmáticos obtidos após a administração de composições farmacêuticas da presente invenção com os obtidos após administração de formas injectáveis conhecidas, tal como formulações de injecção de hGH 13 disponíveis comercialmente, tendo em consideração a dosagem recomendada. 0 peso total de uma forma de dosagem unitária, tal como uma cápsula ou comprimido, é em geral não mais de 1600 mg, de um modo preferido não mais de 1200 mg, em particular não mais de 1000 mg e ainda de um modo adicionalmente preferido não mais de 800 mg.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém tipicamente um ou mais excipientes f armaceut icamente aceitáveis para além de hGH e 5-CNAC. Estes excipientes são convencionais e incluem, tipicamente, desintegrante, diluente, deslizante e/ou lubrificante.

As composições podem compreender adicionalmente aditivos em quantidades normalmente utilizadas, incluindo, mas não limitadas a, regulador de pH, conservante, aromatizante, agente mascarador de sabor, fragrância, humidificante, tonicificante, corante, tensioactivo, plastificante, solubilizante ou qualquer sua combinação. Outros aditivos podem incluir sais de tampão fosfato, ácido cítrico, glicóis e outros agentes de dispersão.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, o diluente é uma celulose microcristalina, e. g., Avicel® PH 101 (fornecido por FMC Corporation 1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103, EUA).

Também numa forma de realização preferida da presente invenção, o lubrificante é estearato de magnésio. 14 0 desintegrante pode de um modo preferido ser seleccionado de qualquer superdesintegrante, dos quais podem ser referidos em particular crospovidonas e povidonas. A crospovidona é um homopolimero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidona. As crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Polyplasdone XL disponível de ISP.

Numa forma de realização preferida da invenção, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio, além de hGH, especialmente na forma liofilizada e 5-CNAC, especialmente na forma do seu sal dissódico.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas de uma forma convencional.

As composições farmacêuticas sólidas podem ser preparadas por moagem inicial dos ingredientes da presente composição, se pretendido para um tamanho de partícula micronizada. Os ingredientes podem então ser processados adicionalmente por métodos convencionais, e. g. por combinação de uma mistura de agente activo, agente de distribuição e outros ingredientes, amassamento e enchimento em cápsulas ou, em lugar de enchimento em cápsulas, moldagem seguida de preparação adicional de comprimidos ou de moldagem por compressão para originar comprimidos.

De acordo com a presente invenção, podem ser também proporcionadas formas de dosagem orais sólidas na forma de um pó ou um granulado. Uma suspensão, que por exemplo possa ser 15 preparada a partir desse pó ou granulado, constitui também parte da presente invenção.

As formas de doses sólidas orais da presente invenção têm de um modo preferido um revestimento entérico. São conhecidos na técnica revestimentos entéricos. Alguns dos revestimentos entéricos conhecidos são baseados em resinas acrílicas que estão disponíveis comercialmente na forma de várias marcas Eudragit (marca registada de Rohm Pharma Polymers). Podem ser utilizados esses revestimentos conhecidos. Existem também testes convencionais disponíveis que permitem determinar se qualquer forma de dosagem é resistente ao suco gástrico mas que se dissolve após entrada no intestino. Pode ser utilizado um teste como definido por exemplo na Farmacopeia US. São também preferidas formulações de libertação prolongada para as composições farmacêuticas da invenção e são particularmente adequadas formulações utilizando OROS® ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) para utilização de acordo com a invenção. A dosagem adequada irá, evidentemente, variar dependendo de, por exemplo, do hospedeiro e da natureza e gravidade da patologia a ser tratada. A dosagem particular administrada, que é eficaz e bem tolerada, i. e., segura para o doente tomar, irá ser determinada pelo médico. A dose diária total, que pode ser administrada na forma de doses divididas, irá estar frequentemente na gama de 10 a 2000 mg de hGH quando as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas por via oral. 16

Exemplos

Os exemplos seguintes servem para ilustrar adicionalmente a invenção e serão facilmente entendidos por um comum especialista na técnica. EXEMPLO 1

Composição farmacêutica 0 exemplo refere-se a um comprimido de libertação imediata contendo um liofilizado de hGH. 0 liofilizado contém hGH (somatropina): manitol: glicina: hidrogenofosfato dissódico: di-hidrogenofosfato de sódio numa proporção em peso de 1:2:1:0,3:0,1. Para a preparação da composição farmacêutica, foram utilizados os seguintes ingredientes nas quantidades como indicadas na Tabela 1:

Tabela 1

Ingredientes e guantidades Ingrediente Quantidade (mg) hGH lyo 440 5 CNAC dss 228 Celulose microcristalina (Avicel®PH 101) 80 Crospovidona® XL 40 Estearato de magnésio 12 Total 800 17

Os ingredientes foram processados de acordo com um método convencional. A mistura final foi prensada num comprimido de 800 mg. EXEMPLO 2

Estudo Clinico

Este foi um estudo de fase I de um único ramo realizado em homens adultos deficientes em hormona do crescimento que estavam em tratamento com hGH. O tratamento com hGH convencional foi temporariamente interrompido durante as 2 semanas de duração do ensaio. Ocorreu um período de purga de uma semana, seguido por uma semana de tratamento. Todos os doentes receberam quatro comprimidos de 100 mg de Somatropina por dia durante 7 dias (um comprimido de manhã, um comprimido à noite e dois comprimidos ao deitar). Os doentes foram atendidos no centro em 3 ocasiões, durante as quais estes permaneceram uma vez durante 48 horas e uma vez durante 24 horas. Foi permitido aos doentes dividirem as Visitas 2 e 3 (48 horas) em duas visitas distintas, cada uma de 24 horas. Foi solicitado aos doentes pararem o seu tratamento com r-hGH para a duração do ensaio, iniciando 7 dias antes da

Visita 2. Se as Visitas 2 e 3 fossem divididas, os doentes continuavam sem o tratamento normal com r-hGH. Nao se verificaram mais de 3 dias entre as visitas 2 e 3 . As características dos doentes estão resumidas na Tabela 2: 18

Tabela 2

Características dos doentes Doentes (n = 8) Idade/anos Média (SD) 48,8 (8,41) Mediana (Gama) 50,5 (36-59) Sexo Masculino 8 (100%) Raça Caucasiana 8 (100%) Peso (kg) Média (SD) 96, 43 (17, 68) Mediana (Gama) 92,70 (74,4-1333,5) SD = desvio padrao

As avaliações incluíram a avaliação da resposta farmacocinética e farmacodinâmica da somatropina medida pela hGH sérica e IGF-I sérica. Os resultados obtidos a partir da farmacocinética da hGH sérica (valores AUC0-t e Cmax da hGH sérica) são apresentados como média geométrica dos valores obtidos para os 8 doentes individuais na Tabela 3. 19

Tabela 3

Os resultados da farmacocinética do soro hGH Média geométrica Dia 7 de purga Dia 1 de Tratamento Dia 7 de Tratamento AUCo-t Cmax AUCo-t Cmax AUCo-t Cmax Manhã 0,01 0,55 1,38 2, 17 0,75 1,32 Noite 0 0,28 0,04 0,64 0,01 0, 49 Deitar 0,03 0,43 2,00 2,8 0,51 1,09 AUCo-t está em meg x h/L e Cmax em microgramas/L.

Cinco doentes apresentaram valores AUCo-t mais elevados e quatro apresentaram valores Cmax mais elevados para a hGH sérica medida após a última dose tomada na noite do dia 7 do período de tratamento em relação ao dia 7 do período de purga. É evidente, a partir dos perfis individuais de concentração dos doentes de hGH, que a Somatropina foi rapidamente absorvida e excretada, normalmente dentro de 2 horas, na maioria dos doentes. Os níveis sistémicos da hGH foram geralmente mais elevados no dia 1 do período de tratamento em relação ao dia 7 do período de tratamento. Os níveis sistémicos de hGH foram geralmente mais baixos após a dose da noite em comparação com as doses da manhã e ao deitar. No dia 7 do tratamento, os níveis de IGF-I aumentaram de um valor pré-dose de manhã de 135,8 pg/L no tratamento do dia 1 para 146,3 pg/L, aumentando até um valor de 160,8 pg/L antes da dose da noite e até 150 mug/L antes da dose ao deitar. Verificou-se uma variação considerável nos níveis de IGF-I entre doentes. Os indivíduos 1, 3, 4, 5 e 6 apresentaram um aumento a partir da purga para a maioria das medições no dia 7. Os indivíduos 2 e 8 apresentaram principalmente diminuições dos níveis de IGF-I ao longo do período de medição. 20 0 indivíduo 7 apresentou um aumento nos valores de IGF-I em cerca de metade dos pontos temporais e diminuições em IGF-I para os restantes pontos temporais. Todos estes três doentes apresentaram picos endógenos de hGH relevantes. 0 estudo mostrou que a Somatropina foi absorvida rapidamente e excretada rapidamente, normalmente em 2 horas, na maioria dos doentes. Em geral o nível sistémico da Somatropina foi mais elevado no dia 1 do período de tratamento em relação ao dia 7 do período de tratamento. Na maioria dos doentes, os níveis sistémicos de somatropina foram mais baixos após a dose da noite em comparação com as doses da manhã e ao deitar. Após o tratamento com somatropina, verificou-se um aumento estatisticamente significativo nos níveis de IGF-I no tratamento de 7 dias, quando comparado com os valores no final de um período de purga de 7 dias. Os doentes que apresentaram as respostas IGF-I foram os que não apresentaram qualquer secreção de GH endógena e/ou apresentaram os níveis sistémicos mais elevados. A somatropina foi bem tolerada e o estudo não levantou quaisquer questões de segurança específicas embora tenha incluído apenas 8 doentes.

Lisboa, 27 de Agosto de 2013 21

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo a hormona do crescimento humana (hGH) e ácido N(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprilico (5-CNAC), opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, numa proporção em peso de hGH para 5-CNAC de 1:05 a 1:5, calculada com base no 5-CNAC na forma de ácido livre, em que a hGH está presente na forma liofilizada.
2. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que a hGH presente compreende 191 aminoácidos e tem a sequência de aminoácidos da hormona do crescimento humana nativa.
3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o 5-CNAC está presente na forma de um sal.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o sal de 5-CNAC compreende uma parte catiónica divalente e uma parte aniónica 5-CNAC divalente.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4, em que o sal do 5-CNAC é o sal dissódico (5-CNAC dss).
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o sal de 5-CNAC está presente na forma micronizada. 1
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, como uma forma de dosagem unitária compreendendo 5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável) e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a quantidade de hGH está na gama de 10 a 300 mg.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de hGH está na gama de 50 a 200 mg.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, como uma forma de unidade de dosagem compreendendo 5-CNAC (opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável) e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a quantidade de 5-CNAC está na gama de 50 a 400 mg, calculada com base em 5-CNAC na forma de ácido livre.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de 5-CNAC é de 100 a 300 mg, calculada com base de 5-CNAC na forma de ácido livre.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que é uma forma de dosagem oral.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral sólida. 2
13. Composição farmacêutica de acordo com a rei em que a forma de dosagem é uma cápsula.
14. Composição farmacêutica de acordo com a rei em que a forma de dosagem é um comprimido.
15. Composição farmacêutica de acordo com reivindicações 12 a 14, em que a forma proporcionada com um revestimento entérico. Lisboa, 27 de Agosto de 2013 vindicação 12, vindicação 12, qualquer das de dosagem é 3