KR101524880B1 - Ｈｇｈ를 포함하는 경구 전달용 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 성장 호르몬의 투여 형태, 인간 성장 호르몬을 특히 경구 투여한 후에 생물학적 활성 형태로 전신 순환계 내로 흡수시킬 수 있게 해주는 흡수 증강제의 용도 뿐만 아니라 인간 성장 호르몬 결핍증 및 이와 연관된 장애를 치료하기 위한 인간 성장 호르몬과 흡수 증강제를 포함하는 경구 투여 형태의 용도에 관한 것이다.

인간 성장 호르몬 (hGH), N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), 경구 투여용 제약 조성물, 인간 성장 호르몬 결핍증

Description

ＨＧＨ를 포함하는 경구 전달용 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HGH FOR ORAL DELIVERY}

성장 호르몬 (GH)은 뇌하수체 전엽의 체세포친화성 세포 (somatotrophic cell)에 의해 정상적으로 합성되고 분비되는 폴리펩티드 호르몬이다. GH의 분비는 신경계, 대사 및 호르몬 인자의 통합 시스템에 의해 치밀하게 조절되고 있다. GH가 일생을 통하여 존재하긴 하지만, 그의 분비는 연령과 성별 모두에 의해 좌우된다.

GH는 간세포, 섬유아세포 및 림프계 세포 상의 특이적 수용체와 결합한다. GH의 공지된 생리학적 역할은 직접적인 작용과 인슐린 유사 성장 인자인 IGF에 의해 매개되는 간접적인 작용 둘 다에 기인하는 것으로 예상된다. IGF는 그 자체가 펩티드 호르몬이고, 그의 분비는 주로 GH의 작용에 의해 자극되며, 이에는 IGF-I 및 IGF-II가 포함된다. 주요 IGF 생성 부위는 간이지만, 말초 부위에서도 합성될 수 있다.

GH는 성장에 대해서 뿐만 아니라 체 조성과 대사에 대해서도 심오한 효과를 나타낸다. GH는 IGF를 통하여, 아미노산 흡수를 증강시키고 mRNA의 전사와 해독을 직접적으로 촉진시킴으로써 단백질 합성을 증가시켜 준다. 또한, GH는 보다 효율적인 연료 공급원으로서 지방을 가동시킴으로써 단백질 이화 작용을 저하시키는 경 향이 있다. 이러한 단백질 절약 효과는 GH가 성장과 발생을 증진시키는 데에 있어서 가장 중요한 기전일 수 있다. GH는 또한, 탄수화물 대사에도 영향을 미친다. GH를 단기간 지속적으로 주입하는 것은 인슐린 유사 효과를 나타내는 반면, 과도한 GH는 탄수화물 활용을 저하시키고 세포 내로의 글루코스 흡수에 손상을 입혀 항인슐린 효과를 나타내는 것으로 제안되었다. 이러한 GH-유도성 인슐린 저항성은 인슐린 작용에 있어서의 후-수용체 손상 때문인 것으로 여겨지며, 이로 인해 내당능력 이상 (glucose intolerance)이 야기되어, 결국에는 인슐린 분비를 자극한다. 정상적인 발생에서는, GH와 IGF가 정상적인 성장의 많은 징후들에 대해 책임이 있다. 성장 호르몬 결핍증 (GHD)은 현저한 단신 (short stature) 증상을 나타낸다.

GHD에 대한 치료는 1958년에 시작하였다. GH의 종 특이성으로 인해, 치료는 단지, 그 당시에 부검시 수집한 뇌하수체를 정제함으로써만 수득할 수 있었던 인간 성장 호르몬 (hGH)을 사용함으로써 수행할 수 있었다. 제한된 수의 뇌하수체 만이 입수 가능하였기 때문에, 전 세계적으로 hGH의 부족 현상이 발생하여 그의 사용은 GHD로 인해 중증으로 성장 지체된 어린이에게로만 제한되었다. 재조합 DNA 기술로 인해, hGH와 동일한 생합성 GH를 생산하는 것이 가능해졌다. 재조합 hGH (r-hGH)에 관한 임상 연구는 1981년에 시작하였고, r-hGH 요법에 대한 GHD 어린이의 반응은 충분히 입증되었다. 더우기, r-hGH의 생산으로 인해, 이 화합물의 동화 잠재력을 추가로 연구할 수 있게 되었다. r-hGH를 이용한 최근의 연구 결과, 초생리학적 용량이 양성 질소 밸런스를 증진시키고, 이화 작용 조건 하에 체 단백질 생체 항상성을 개선시켜 주며, 많은 대상체 군에서 중증 질환으로부터의 회복을 촉진시켜 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다.

hGH를 피하 (s.c.) 투여하는 것은 투여 곤란과 국소적 자극으로 인해 종종 방해되었다. 어린이에게 hGH를 지속적으로 피하 투여하는 것은 특히 문제를 일으킨다. 경구 형태의 hGH는 환자 허용 가능도를 개선시켜 주고, 펩티드 요법에 대한 보다 허용 가능한 전달 경로를 제공함으로써 개선된 환자 치료 순응도를 촉진시켜 줄 것이다.

폴리(아미노산), 예를 들어 펩티드 및 단백질 (예: 호르몬)의 흡수를 증진시키기 위한 많은 시도가 있어 왔다. 일반적으로, 펩티드와 단백질은 많은 펩티다제가 존재하고 상당한 분해가 일어날 수 있는 위 및 장 환경으로부터 보호시킬 필요가 있는 것으로 여겨지고 있다. 장용 코팅과 펩티다제 억제제를 제약 조성물에 부가하는 것이 경구 투여를 통한 폴리(아미노산) (예를 들어, 단백질 및 펩티드) 흡수를 개선시키는 데에 있어서 유효한 것으로 입증되었다. 그러나, 이러한 접근 방식 단독으로는 펩티드 또는 단백질 (예: 인간 성장 호르몬)의 만족할 만한 혈장 수준을 달성시키는 데에 충분한 보호를 제공해주지 못한다.

활성제, 특히 펩티드 또는 단백질 활성제를 전달하는 데에 있어서 유용한 캐리어 화합물 및 조성물이 제안되었다. WO 98/34632 A1에는 생물학적 활성제와 비공유적 혼합물을 형성시키기에 적합한 캐리어 화합물로서의 아미노산 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물 중의 하나가 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤질)아미노카프릴산 (화합물 # 109)이다. 이 화합물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산으로서 지칭될 수도 있고 본원에서 5CNAC로서 약칭될 것이다.

WO 98/34632 A1에는 캐리어 화합물과 재조합 인간 성장 호르몬을 함유하는 용액제가 추가로 기재되어 있다 (실시예 4). 몇 가지 캐리어가 연구 조사되었는데, 그 중에서 5-CNAC [즉, 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤질)아미노카프릴산 (화합물 # 109)]를 조사하였다. 이 화합물은 캐리어 대 성장 호르몬의 중량비 25:1로 결장내 투약 조성물에 함유되어 있다. 결장내 투약 조성물은 마취시킨 랫트에게 결장내 점적 주입함으로써 투여하고 (실시예 5), 투여 후 인간 성장 호르몬의 혈청 수준을 결정한다.

몇몇 기타 캐리어의 경우, WO 98/34632 A1에는 랫트에서 또한 시험한, 캐리어 대 성장 호르몬 중량비 200:1을 갖는 경구용 용액제가 기재되어 있다.

WO 98/34632 A1에는 성장 호르몬을 인간에게 투여하는 것과 관계된 데이터가 언급되지 않았으며, 투여된 성장 호르몬의 생물학적 활성에 관한 명백한 증거 또한 전혀 언급되어 있지 않았다. 고형 경구 투여 형태, 예를 들어 캅셀제 또는 정제에 관한 언급도 없다.

WO 00/59863 A1에는 특정 전달제, 특히 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)의 이나트륨 염, 일수화물 및 에탄올 용매화물이 기재되어 있다.

WO 00/59863 A1에는 또한, 각종 활성제를 함유하는 조성물이 제시되었다. 인간 성장 호르몬이 많은 활성제 목록 중에 언급되어 있긴 하지만, 성장 호르몬 제형은 예시되어 있지 않고 어떠한 성장 호르몬 제형 투여에 관한 데이터도 없다. WO 00/59863 A1에 따르는 바람직한 활성제, 즉 칼시토닌 (calcitonin)을 함유하는 조성물에 대해서는, 활성제 대 5-CNAC의 중량비 약 1:300 내지 1:700이 제시되었다 [참고: WO 00/59863 A1, page 8].

WO 2005/004900 A1에는 미분화 형태의 전달제를 포함하는 경구적으로 투여되는 제약 조성물이 기재되어 있다. 이러한 전달제로서 특히 5-CNAC가 언급되어 있다. WO 2005/004900 A1에는 활성제로서의 성장 호르몬이 언급되어 있지만, 구체적 조합에 관한 상세 내역은 기재되어 있지 않고, 성장 호르몬을 환자에게 투여하는 것과 관계된 데이터도 없다. 유일하게 예시된 제형은 연어 칼시토닌과 5-CNAC를 1:228의 중량비로 포함하고 있다.

선행 기술에서는 hGH와 같은 활성제를 5-CNAC와 같은 캐리어 화합물과 병용하는 것과 관련하여 일반적으로 제시되었지만, hGH 경구 투여 형태가 생물학적 효과, 예를 들어 IGF 생성 자극을 나타낸다는 것을 입증해 줄 데이터는 전혀 없다. 더우기, 선행 기술은 생물학적 활성 성분 (예: 인간 성장 호르몬)과 비교해서 상당히 과량의 캐리어 화합물이 흡수를 위해 필요하다는 것을 시사한 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 흡수된 물질이 인간 성장 호르몬의 생물학적 활성, 예를 들어 IGF-I 반응 자극을 나타내는 지는 여전히 명확치 않다.

펩티드 및 단백질 활성제의 전달에 관한 상기 여러 제안에도 불구하고, hGH는 현재 여전히 주사 투여되고 있다. 오랜 기간 동안 경구 투여 형태, 특히 고형 경구 투여 형태, 예를 들어 캅셀제 또는 정제에 대한 필요성이 절실히 요구되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 hGH를 경구 투여하는 데에 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다.

더우기, 특히 인간 성장 호르몬을, 예를 들어 대략 100 mg의 치료적 유효량으로 함유하는 투여 형태의 경우에는 활성제와 비교하여 비교적 소량의 캐리어 또는 전달제를 사용하는 것이 유리할 수 있는데, 이는 이러한 투여 형태가 투여하는 데에 있어서 이점을 지닐 수 있기 때문인데, 예를 들면 환자가 삼키기에 보다 용이할 것이기 때문이다.

따라서, 본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 인간 성장 호르몬을 함유하는 유용한 고형 경구 투여 형태를 제공하는 것이다.

일반적으로 5-CNAC는 관용성이 우수하긴 하지만, 특히 장 기간 투여 동안에는 과도한 양의 작용제에 대한 노출을 피하는 것이 요망된다.

따라서, 본 발명의 추가의 목적은 활성제의 경구 전달에는 적합하지만, 환자가 다량의 전달제, 예를 들어 5-CNAC에 노출되는 것을 피하게 한 인간 성장 호르몬의 투여 형태를 제공하는 것이다.

발명의 요약

따라서, 본 발명은 인간 성장 호르몬 (hGH)을 경구 투여를 통하여 대상체에게 성공적으로 전달할 수 있게 해주는 제약 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 활성 성분으로서의 인간 성장 호르몬을 전달제 5-CNAC와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공하는데, 이러한 제약 조성물은 경구 생체내 이용 효율, 예를 들어 인간 성장 호르몬 활성 성분에 대한 만족할 만한 또는 최적의 경구 생체내 이용 효율을 제공한다.

한 가지 국면에서, 본 발명은 추가로, 인간 성장 호르몬 (hGH)과 N-(5-클로 로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)을, 임의로는 제약상 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 형태로, 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 hGH 대 5-CNAC 중량비 1:0.2 내지 1:50으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 인간 성장 호르몬 함유 제약 조성물을 사용하여 성장 호르몬 결핍증과 관련된 장애 뿐만 아니라 초생리학적 hGH 수준이 이로울 수 있는 질환을 치료할 수 있다.

인간 성장 호르몬

인간 성장 호르몬 (hGH) [또는 체세포친화성 호르몬 또는 소마토트로핀 (somatotropin)]은 특히 소마토메딘 (somatomedin)의 방출을 자극함으로써 신체 성장을 증진시켜 주고, 단백질, 탄수화물 및 지질의 대사에 영향을 미치는 뇌하수체 전엽에 의해 분비되는 폴리펩티드 호르몬이다.

hGH 정의에는 또한, 동물이나 식물의 성장을 조절하는 각종 천연 또는 합성 물질, 예를 들어 척추 동물에서의 뇌하수체 성장 호르몬과 식물에서의 옥신 (auxin)이 포함될 수 있다. 보다 특히, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 성장 호르몬" 또는 "hGH"는 천연 공급원 추출 및 정제를 포함한 방법, 및 재조합 세포 배양 시스템에 의해 생성된 인간 성장 호르몬을 의미한다. hGH의 서열과 특징이, 예를 들어 문헌 [참고: Hormone Drugs, Gueriguian et al., U.S.P. Convention, Rockville, MD (1982)]에 기재되어 있다.

용어 "인간 성장 호르몬" 또는 "hGH"에는 또한, 예를 들어 전체 서열 상의 1개 이상의 아미노산(들)이 상이한 생물학적 활성 인간 성장 호르몬 등가물이 포함된다. 더우기, 상기 용어는 hGH의 치환, 결실 및 삽입 아미노산 변이체, 또는 해독후 변형물을 포괄한다. 2가지 널리 공지된 종은 재조합 방법에 의해 흔히 수득되는 191개 아미노산 천연 종 (소마트로핀)과 192개 아미노산 N-말단 메티오닌 (met) 종 [소마트렘 (somatrem)]이다. 천연 서열을 갖는 191개 아미노산 형태 (소마트로핀)이 본 발명에 따르는 hGH의 바람직한 형태이다. 이는 본원에 기재된 모든 조성물의 경우에도, 이들이 소마트로핀을 함유하는 것이 바람직하다는 사실을 의미한다.

인간 성장 호르몬의 추가의 바람직한 형태는 중합체-개질된 hGH, 예를 들어 중합체-개질된 소마트로핀이다. "중합체-개질된"이란 1개 이상의 중합체 쇄가 hGH 분자, 예를 들어 소마트로핀 분자에 공유적으로 부착되는 것을 의미한다. 단백질의 중합체 변형을 위한 몇 가지 중합체, 특히 수용성 중합체가 제안된 바 있다. 단백질 변형을 위해 가장 빈번하게 사용되고 있는 중합체 중의 하나가 PEG (폴리에틸렌 글리콜)이고, 페길화 형태의 인간 성장 호르몬, 예를 들어 페길화 형태의 소마트로핀이 특히 유용한 것으로 간주되고 있다. hGH와 같은 단백질을 포함한 페길화 활성제에 대한 특성 뿐만 아니라 제조 방법이 다음 문헌에 고찰되었다 [참고: G. Pasut et al. in Expert. Opin. Ther. Patents (2004) 14(6) pp. 859-894; 이의 전문이 본원에 참고로 도입된다].

본원에 기재된 모든 조성물에 대해, 상기 논의된 바와 같은 중합체-개질된 hGH, 특히 페길화 hGH, 예를 들어 페길화 소마트로핀을 사용하는 것이 바람직한 양태를 구성한다.

인간 성장 호르몬은 동결 건조된 형태로 이용할 수 있다. hGH를 동결 건조시키는 것은 당해 분야에 공지되어 있다. 다음 문헌을 참고할 수 있다 [참고: M. Pikal et al.: Pharmaceutical Research, vol. 8, no. 4, 1991, pp. 427-436 and M. Pikal et al.: Develop. Biol. Standard, vol. 74, 1991, pp. 21-38; 양 문헌의 전문이 본원에 참고로 도입된다].

전달제

본 발명에 따르는 제약 조성물은 전달제로서 5-CNAC를 함유하고 있다. 5-CNAC는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산에 대한 약칭으로서 본원에서 사용된다. 이 화합물은 8-(N-2-히드록시-5-클로로벤질) 아미노카프릴산으로서 공지되기도 한다.

5-CNAC는 공지된 화합물이다. 이 화합물은, 예를 들어 WO 98/34632 A1에 기재되어 있다 [8-(N-2-히드록시-5-클로로벤질) 아미노카프릴산, 화합물 # 109].

5-CNAC는 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다 [참고: WO 98/34632 A1; 이의 전문이 본원에 참고로 도입된다].

전달제와 그의 제조에 관한 추가의 정보는 미국 특허 제5,773,647호 및 제5,866,536호 [그의 전문 각각이 본원에 참고로 도입된다]를 참고할 수 있다.

5-CNAC는 통상적으로, 본 발명의 조성물 내에 제약상 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 즉 자유 산의 염, 용매화물, 또는 염의 용해화물의 형태로 사용될 것이다. 이들 형태의 5-CNAC에는 모노 및 디-염, 예를 들어 일나트륨 및 이나트륨 염, 염의 에탄올 용매화물 및 염의 일수화물, 및 그의 모든 조합물, 예를 들어 나트륨 염의 에탄올 용매화물 및 나트륨 염의 일수화물이 포함된다. 제약상 허용 가능한 양이온성 부분, 예를 들어 칼륨, 리튬 및 칼슘과의 기타 염이 또한 고려된다. 바람직하게, 5-CNAC 염은 2가 양이온성 부분과 2가 5-CNAC 음이온성 부분을 포함한다.

특히 바람직한 양태에서는, 전달제가 5-CNAC의 이나트륨 염 (5-CNAC dss)인데, 가능하게는 그의 용매화물 또는 수화물 형태이다. 이는 본원에 기재된 모든 조성물의 경우에, 이들이 5-CNAC dss를 함유하는 것이 바람직하다는 사실을 의미한다.

5-CNAC dss 형태는 제한되지 않고, 이에는 모든 제약상 허용 가능한 용매화물 및 수화물, 특히 일수화물 뿐만 아니라 상이한 수분 함량을 지닌 수화물이 포함된다. 더우기, 모든 고형 형태, 예를 들어 모든 결정성 형태의 5-CNAC dss 및 그의 용매화물 또는 수화물을 사용할 수 있다.

상기 논의된 바와 같은 5-CNAC의 염 및/또는 용매화물, 특히 이나트륨 염, 및 그의 제조와 관련해서는, WO 00/59863 A1 (그의 전문이 본원에 참고로 도입된다)을 참고할 수 있다.

5-CNAC 및 특히 상기 논의된 바와 같은 형태의 5-CNAC, 예를 들어 이나트륨 염을 포함한 염을 미분화 형태로 본 발명에 따르는 제약 조성물에 사용할 수 있다.

특히 바람직한 부류의 제약 조성물에서는 전달제가 5-CNAC이다. 5-CNAC는 자유 또는 염 형태일 수 있고, 평균 입자 크기가 예를 들어, 50 내지 5 ㎛의 범위인 광범위한 입자 크기로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 전달제가 미분화 형태이다. 미분화 전달제, 예를 들어 5-CNAC의 평균 입자 크기는 조대한 5-CNAC를 분쇄시키고, 기준 입자 크기 측정치를 주기적으로 샘플링하여 목적하는 평균의 입자 크기에 도달하는 시기를 확인함으로써 측정할 수 있다. 5-CNAC를 미분화시키는 공정이 WO 2005/014031 (이는 본원에 참고로 도입된다), 특히 상이한 5-CNAC 크기 입자의 효과를 기재하고 있는 10면 및 실시예 1에 기재되어 있다.

제약 조성물

본 발명의 제약 조성물은 연질 젤 캅셀제를 포함한 캅셀제, 정제, 캐플릿 (caplet) 또는 기타 고형 경구 투여 형태로서 제공될 수 있는데, 이들 모두는 당해 분야에서 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 캅셀제 및 특히 정제가 바람직하다.

본 발명의 한 국면에 따르면, 인간 성장 호르몬 (hGH)과 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)을, 임의로는 제약상 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 형태로, 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 hGH 대 5-CNAC 중량비 1:0.2 내지 1:50으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 바람직하게, 규정된 바와 같은 중량비는 1:0.2 내지 1:50의 범위, 보다 특히 1:0.2 내지 40의 범위이다. 보다 바람직한 범위는 1:0.5 내지 1:10, 보다 더 바람직하게는 1:0.5 내지 1:5이다. 가장 바람직한 비는 약 1:2이다.

본 발명의 조성물 중의 성장 호르몬의 절대량 (중량)은 당업자에게 널리 공지된 수 많은 요인에 의해 좌우된다. 약리학적 활성제의 양은 일반적으로, 의도한 목적을 달성하기에 유효한 양, 예를 들어 치료적 유효량이다.

전형적으로, 단위 투여 형태로서의 본 발명에 따르는 제약 조성물은 10 내지 300 mg의 범위, 바람직하게 50 내지 200 mg 범위의 hGH 양을 포함한다. hGH의 바람직한 양은 약 100 mg이다.

단위 투여 형태의 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로, 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 50 내지 400 mg의 범위, 바람직하게 100 내지 300 mg의 범위 양의 5-CNAC (임의로, 제약상 허용 가능한 염 및/또는 용매화물의 형태로 존재한다)를 포함한다. 5-CNAC의 바람직한 양은 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 약 200 mg이다.

hGH 및/또는 5-CNAC의 적합한 양은, 예를 들어 본 발명의 제약 조성물을 투여한 후에 수득된 혈장 수준을, 권장되는 투약을 고려하여 공지된 주사 가능한 형태, 예를 들어 시판용 hGH 주사 제형을 투여한 후에 달성된 혈장 수준과 비교함으로써 결정할 수 있다.

단위 투여 형태, 예를 들어 캅셀제 또는 정제의 총 중량은 일반적으로, 1600 mg 이하, 바람직하게 1200 mg 이하, 특히 1000 mg이하, 추가로 바람직하게 800 mg 이하이다.

본 발명에 따르는 제약 조성물은 전형적으로, hGH 및 5-CNAC 이외에도 한 가지 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 함유한다. 이들 부형제는 통상적이고, 이에는 전형적으로, 붕해제, 희석제, 활탁제 및/또는 윤활제가 포함된다.

본 발명의 조성물은 부가적으로, 통상 이용되고 있는 양의 첨가제를 포함할 수 있는데, 이에는 pH 조정제, 방부제, 향미제, 미각 차폐제, 방향제, 보습제, 등장화제, 착색제, 계면활성제, 가소제, 가용화제, 또는 그의 모든 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 첨가제에는 인산염 완충 염, 시트르산, 글리콜 및 기타 분산제가 포함될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 희석제는 미세 결정성 셀룰로스, 예를 들어 아비셀 (Avicel) PH 101^® (공급처: FMC corporation 1735 Market Street Philadelphia, PA 19103, USA)이다.

또한 본 발명의 바람직한 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

붕해제는 바람직하게, 모든 초붕해제 중에서 선택될 수 있는데, 이들 중에서 특히 크로스포비돈 및 포비돈이 언급될 수 있다. 크로스포비돈은 N-비닐-2-피롤리돈의 가교 결합된 합성 단독 중합체이다. 시판되고 있는 크로스포비돈에는 폴리플라스돈 (Polyplasdone) XL (구입처: ISP)이 포함된다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 제약 조성물은 특히 동결 건조된 형태의 hGH 및 특히 그의 이나트륨 염 형태의 5-CNAC 외에도, 미세 결정성 셀룰로스, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명에 따르는 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.

고형 제약 조성물은 먼저, 본 발명의 조성물의 성분을 경우에 따라 미분화 입자 크기가 되도록 제분시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이들 성분을 통상적인 방법에 의해 추가로 가공 처리할 수 있는데, 예를 들어 활성제, 전달제 및 기타 성분의 혼합물을 블렌딩하고, 반죽하며, 캡슐 내로 충진시키거나, 또는 캡슐 내로 충진시키는 것 대신, 성형한 다음 추가로 정제화 또는 압축-성형시켜 정제를 수득할 수 있다.

본 발명에 따르면, 고형의 경구 투여 형태를 분말 또는 미립자 형태로 제공할 수도 있다. 예를 들어, 이러한 분말 또는 미립자로부터 제조할 수 있는 현탁제가 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 고형 경구 투여 형태는 바람직하게 장용 코팅을 갖는다. 장용 코팅은 당해 분야에 공지되어 있다. 공지된 몇몇 장용 코팅은 각종 에우드라지트 (Eudragit) 브랜드 (Rohm Pharma Polymers의 상표명)의 형태로 시판되고 있는 아크릴계 수지를 기초로 하고 있다. 이러한 공지된 코팅을 사용할 수 있다. 어떠한 투여 형태가 위액에는 견디지만 내장으로 유입되면 용해되는 지를 결정할 수 있게 해주는 통상적인 시험 또한 이용 가능하다. 예를 들어, 미국 약전 (Pharmacopoeia)에 규정된 바와 같은 시험을 이용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 대한 지속 방출 제형이 또한 바람직하고, OROS^® 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 이용한 제형이 본 발명에 따라서 사용하기 특히 적합하다.

한 양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 좌제 형태로 제공된다. 이러한 좌제는 상기 논의된 바와 같은 인간 성장 호르몬과 5-CNAC를 함유한다. 더우기, 좌제는 당해 분야에 널리 공지된 바와 같은 좌제 성분을 함유한다. 이에는 PEG, 지방, 예를 들어 지방 조직, 중화제, 코코아 버터, 세틸 알코올, 지방산의 글리세라이드, 큐티나 (cutina) 등이 포함된다. 프로테아제 억제제를 함유할 수도 있다.

좌제를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 이들 방법을 본 발명의 좌제를 제조하는 데에 이용할 수 있다.

용도 및 치료 방법

본 발명에 따르는 제약 조성물은 hGH 결핍증을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에는 치료적 유효 용량의 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법이 포함된다. 이러한 투여는 특히, 본 발명에 따르는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것이다. 치료받는 환자는 특히 성장이 지체된 어린이이다.

더우기, 본 발명은 예를 들어, 성장 지체 어린이에게서 hGH 결핍증을 치료하기 위한 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을 제조하기 위한 hGH의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 제약 조성물은 터너 증후군 (Turner sydrome)으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하는 데에 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명에는 치료적 유효 용량의 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을, 이를 필요로 하고 터너 증후군으로 인해 고통받고 있는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법이 포함된다. 이러한 투여는 특히, 본 발명에 따르는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것이다.

더우기, 본 발명은 터너 증후군을 치료하기 위해 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을 제조하기 위한 hGH의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명에 따르는 제약 조성물은 IGF-I 반응을 해명해야만 하는 환자를 치료하는 데에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에는 치료적 유효 용량의 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자, 특히 IGF-I 반응을 해명해야만 하는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법이 포함된다. 이러한 투여는 특히, 본 발명에 따르는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것이다.

더우기, 본 발명은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 IGF-I 반응을 해명하기 위해 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을 제조하기 위한 hGH의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 제약 조성물은 초생리학적 hGH 수준을 달성해야만 하는 환자를 치료하는 데에 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명에는 치료적 유효 용량의 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자, 특히 초생리학적 hGH 수준을 달성해야만 하는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법이 포함된다. 이러한 투여는 특히, 본 발명에 따르는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것이다.

더우기, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 초생리학적 hGH 수준을 달성하기 위해 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을 제조하기 위한 hGH의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 제약 조성물은 양성 질소 밸런스를 증진시키고/시키거나, 이화 작용 조건 하에 체 단백질 생체 항상성을 개선시켜 주며/주거나 중증 질환으로부터의 회복을 촉진시켜야만 하는 환자를 치료하는 데에 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명에는 치료적 유효 용량의 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을, 이를 필요로 하는 환자, 특히 양성 질소 밸런스를 증진시키고/시키거나, 이화 작용 조건 하에 체 단백질 생체 항상성을 개선시켜 주며/주거나 중증 질환으로부터의 회복을 촉진시켜야만 하는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법이 포함된다. 이러한 투여는 특히, 본 발명에 따르는 경구 투여 형태를 경구 투여하는 것이다.

더우기, 본 발명은 양성 질소 밸런스를 증진시키고/시키거나, 이화 작용 조건 하에 체 단백질 생체 항상성을 개선시켜 주며/주거나 중증 질환으로부터의 회복을 촉진시키기 위해 본원에 규정된 바와 같은 제약 조성물을 제조하기 위한 hGH의 용도에 관한 것이다.

적당한 투여량은 물론, 예를 들어 숙주, 및 치료받고자 하는 질환의 종류와 중증도에 따라서 다양할 것이다. 효능이 있고 널리 관용되는, 즉 환자가 복용하기에 안전하게 투여되는 특별한 투여량은 의사가 결정할 것이다. 여러 회분으로 나눈 형태로 투여될 수 있는 총 1일 용량은 본 발명에 따르는 제약 조성물을 경구 투여하는 경우에 종종 10 내지 2000 mg 범위의 hGH일 것이다.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고자 하며 당업자는 이를 용이하게 이해할 것이다. 본 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.

실시예 1: 제약 조성물

본 실시예는 hGH 동결 건조물을 함유하는 즉시 방출형 정제에 관한 것이다. 이러한 동결 건조물은 hGH (소마트로핀):만니톨:글리신:인산수소 이나트륨:인산이수소 나트륨을 1:2:1:0.3:0.1의 중량 비로 함유하였다.

제약 조성물을 제조하기 위하여, 다음 성분을 언급된 양으로 사용하였다:

성분 양 (mg)

hGH 동결 건조물 440

5-CNAC dss 228

미세 결정성 셀룰로스 80

[아비셀 PH 101]

크로스포비돈 XL 40

마그네슘 스테아레이트 12

총 800

이들 성분을 통상적인 방법에 따라서 처리하였다. 최종 블렌드를 압축시켜 800 mg 정제로 만들었다.

실시예 2: 임상 연구

본 연구는 hGH 치료를 받고 있었던 성장 호르몬 결핍증 성인 남자를 대상으로 하여 수행된 제I 상 단일 군 연구였다. 표준 hGH 치료는 시험 2주 기간 동안에 일시적으로 중단하였다. 1주간의 배출 기간(wash-out period) 후에 1주 동안 치료하였다. 모든 환자는 7일 동안 1일 소마트로핀 100 mg 4개 정제를 복용하였다 (아침에 1개 정제, 저녁에 1개 정제, 그리고 취침시에 2개 정제를 복용하였다). 환자는 3회 정도 센터를 방문하였는데, 한 번은 48시간 동안 체류하였고 한 번은 24시간 동안 체류하였다. 환자에게 방문 2와 3 (48시간)으로 나누어 각각 24시간의 2회 별개 방문하는 것을 허용하였다. 방문 2 이전 7일부터 시작하여 본 시험 동안에는 그들의 r-hGH 치료를 중단하도록 환자에게 요청하였다. 방문 2와 3을 나눈 경우에도, 환자는 정상적인 r-hGH 치료를 받지 않고 연속 참여하였다. 방문 2와 3 사이의 간격은 3일 이하였다.

환자 특징은 다음 표에 요약되어 있다:

환자 (N=8)

연령 (년)

평균 (SD) 48.8 (8.41)

중앙값 (범위) 50.5 (36-59)

성별

남성 8 (100%)

인종

카프카스인종 8 (100%)

체중 (kg)

평균 (SD) 96.43 (17.68)

중앙값 (범위) 92.70 (74.4-133.5)

SD = 표준 편차

평가에는 혈청 hGH 및 혈청 IGF-I에 의해 측정된 바의 소마트로핀에 대한 약동학적 및 약력학적 반응을 평가하는 것이 포함되었다.

혈청 hGH 약동학에 관하여 수득된 결과 (혈청 hGH AUC_0-t 및 Cmax 값)은 8명의 개별 환자에 대해 수득된 값의 기하 평균으로서 제시되었다.

기하 평균	장 세척 7일째		치료 1일째		치료 7일째
	AUC 0-t	Cmax	AUC 0-t	Cmax	AUC 0-t	Cmax
아침	0.01	0.55	1.38	2.17	0.75	1.32
저녁	0.00	0.28	0.04	0.64	0.01	0.49
취침	0.03	0.43	2.00	2.80	0.51	1.09

AUC_o-t는 mcgs x h/L이고, Cmax는 마이크로그램/L이다.

배출 기간의 7일째와 비교해서 치료 기간의 7일째 저녁 마지막 용량을 복용한 후 측정된 혈청 hGH에 대하여 5명의 환자는 보다 높은 AUC_0-12 값을 나타내었고 4명의 환자는 보다 높은 Cmax 값을 나타내었다. 개별 환자 hGH 농도 프로파일로부터, 소마트로핀이 대다수의 환자에게서 통상 2시간 내에 신속하게 흡수 및 배출되었다는 사실이 명백해진다. hGH의 전신 수준은 치료 기간의 7일째와 비교해서 치료 기간 1일째에 대체로 더 높았다. hGH의 전신 수준은 아침 용량 및 취침 용량과 비교해서 대체로 저녁 용량 후에 더 낮았다.

치료 7일째, IGF-I 수준은 치료 1일째의 아침 용량 복용 이전 값 135.8 ㎍/L에서 146.3 ㎍/L으로 증가하였고, 이는 저녁 용량 복용 전에 160.8 ㎍/L까지 증가하였으며 취짐 용량 복용 이전에는 150 ㎍/L까지 증가하였다. 환자들 마다 IGF-I 수준 상의 상당한 변동이 있었다. 대상체 1, 3, 4, 5 및 6은 대다수의 7일째 측정치가 배출시의 수치로부터 증가하였다. 대상체 2 및 8은 측정 전체 기간에 걸쳐 IGF-I 수준이 주로 감소하였다. 대상체 7은 대략 절반 시점에서 IGF-I 값이 증가하였고, 나머지 시점 동안에는 IGF-I 값이 감소하였다. 이들 3명 환자 모두는 관련된 내인성 hGH 피크를 나타내었다.

본 연구 결과, 소마트로핀은 대다수의 환자에게서 통상 2시간 내에 신속하게 흡수되고 신속하게 배출된 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 소마트로핀의 전신 수준은 치료 기간 7일째와 비교해서 치료 기간 1일째에 더 컸다. 대부분의 환자에게서 소마트로핀의 전신 수준은 아침 용량 및 취침 용량과 비교해서 저녁 용량 복용 후에 더 낮았다. 소마트로핀을 이용한 치료 후, 7일간의 배출 기간이 끝날 무렵과 비교해서 치료 7일째의 IGF-I 수준이 통계상 유의적으로 증가하였다. IGF-I 반응을 나타낸 환자는 내인성 GH 분비를 전혀 나타내지 않았고/않았거나 가장 높은 전신 수준을 나타내었다. 소마트로핀은 관용성이 우수하였으며, 본 연구는 8명 환자만이 시험 대상이긴 하였지만, 어떠한 특이적 안전성 우려를 야기시키지 않았다.

Claims (25)

1. 인간 성장 호르몬 (hGH)과 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)을, 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 hGH 대 5-CNAC 중량비 1:2로 포함하며, 여기서 hGH는 그 양이 10 내지 300 mg인, hGH 결핍증, 성장이 지체된 어린이 또는 터너 증후군 (Turner syndrome)을 치료하기 위한 고체 경구 투여 형태의 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 존재하는 hGH가 191개 아미노산을 포함하고, 천연 인간 성장 호르몬의 아미노산 서열을 갖는 제약 조성물.
3. 제1항에 있어서, hGH가 동결 건조된 형태로 존재하는 제약 조성물.
4. 제1항에 있어서, 5-CNAC가 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태로 존재하는 제약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 5-CNAC 염이 2가 양이온성 부분과 2가 5-CNAC 음이온성 부분을 포함하는 제약 조성물.
6. 제4항에 있어서, 5-CNAC 염이 이나트륨 염 (5-CNAC dss)인 제약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 5-CNAC가 미분화 형태로 존재하는 제약 조성물.
8. 제1항에 있어서, 5-CNAC를 포함하는 단위 투여 형태이고, hGH의 양은 50 내지 200 mg의 범위인 제약 조성물.
9. 제8항에 있어서, hGH의 양이 100 mg인 제약 조성물.
10. 제1항에 있어서, 5-CNAC를 포함하는 단위 투여 형태이고, 5-CNAC의 양은 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 100 내지 300 mg의 범위인 제약 조성물.
11. 제8항에 있어서, 5-CNAC의 양이 자유 산 형태의 5-CNAC를 기준으로 하여 계산된 200 mg인 제약 조성물.
12. 제1항에 있어서, 투여 형태가 캅셀제인 제약 조성물.
13. 제1항에 있어서, 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
14. 제1항에 있어서, 투여 형태에 장용 코팅이 제공되는 제약 조성물.
15. 제8항에 있어서, 5-CNAC가 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태인 제약 조성물.
16. 제10항에 있어서, 5-CNAC가 제약상 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태인 제약 조성물.
17. 제1항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 제약 조성물.
18. 제8항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 제약 조성물.
19. 제10항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 제약 조성물.
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