CN1856321B - 降钙素在骨关节炎中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降钙素在骨关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人类骨关节炎的方法。

Description

降钙素在骨关节炎中的用途
本发明涉及降钙素在骨关节炎中的新用途，以及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人类骨关节炎的方法。
本发明的降钙素，例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素，是由哺乳动物甲状腺滤泡旁细胞和鸟和鱼类后腮腺分泌的长链多肽激素化合物。已知降钙素主要作为破骨细胞骨再吸收的有效抑制剂，其牵涉破骨细胞的骨附着和酶促降解。此外，已经发现鼻内给予鲑鱼降钙素对人幼年性特发性关节炎(Siamopoulou A等，2001，Calcif Tissue Int 69：25-30)有作用，以及在人类风湿性关节炎的骨侵蚀和骨丧失的预防中(Sileghem A.，1992，Annalsof Rheumatic Diseases 51：761-764)有作用。降解过程关系到多种蛋白酶和金属蛋白酶的合成、无活性酶原的激活以及活性酶的抑制(Leloup G，1994，J Bone Miner Res，9，891-902)。降钙素已知可诱导破骨细胞的回收(ZhengMH等，1992，Exper Mole Pathol，57：105-115)，并至少干扰骨吸收酶促过程中的一些步骤(Einhorn TA等，1991，Clin Orthop 262：286-297)。有关降钙素对关节软骨的作用，有一些已报导的研究。在体外，发现降钙素可刺激动物骺软骨中(Baxter等，1984，Endocrinology 114：1196-1202)以及兔和人软骨中(Franchimont P，1989，J Clin End Metab 69：259-266)蛋白多糖和胶原合成。降钙素在试验性骨关节炎治疗中的研究给出相互冲突的结果。例如，发现降钙素在经类固醇、部分半月板切除术或关节固定处理的兔中可预防软骨破坏(Badurski JE等，1991，Lab Invest 49：27-34)，但在另一例半月板切除术模型中却观察到对软骨无效(Colombo等，1983，ArthritisRheum 26：1132-1139)。而且，软骨和骨变化在骨关节炎的发生和进展中的相对重要性还在争论中。然而，据我们所知，还没有对人的研究显示降钙素在骨关节炎中的功效。
根据本发明，现已令人惊讶地发现：降钙素、例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素可用于预防和治疗哺乳动物、特别是人类骨关节炎。特别地，如本发明所述，口服递送降钙素例如鲑鱼降钙素或(Asu 1-7)-鳗鱼降钙素显示出这种疗效。所述的降钙素口服递送是优选的递送途径，因为与其它递送方式相比，口服递送方便、相对容易并通常无痛、导致更好的患者依从性。
根据本发明的特别发现，提供了：
1.1在有需要的患者中预防或/和治疗骨关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受的口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.2在有需要的患者中预防或/和治疗骨关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受的口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素，其中治疗有效量的降钙素在包含降钙素和降钙素递送剂的组合物中通过口服递送。
1.3在有需要的患者中预防或/和治疗骨关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素，其中治疗有效量的降钙素在包含与聚合物分子缀合的降钙素的组合物中通过口服递送。
1.4在有需要的患者中抑制软骨下骨吸收和使软骨下骨更新(turnover)正常化的方法，包括给予所述患者治疗有效量的以游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.5在有需要的患者中经由直接或间接作用于软骨细胞来保护和刺激软骨的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.6在有需要的患者中抑制磷脂酶A2和/或胶原酶活性的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.7在有需要的患者中刺激粘多糖和/或蛋白多糖合成效应的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.8在有需要的患者中作用于软骨下骨密度或硬度不均一性的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
1.9在有需要的患者中作用于炎症过程、致使运动疼痛和相关症状(例如膝周长、膝弯曲角、肿胀僵硬)减弱的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
2.0在有需要的患者中减少关节变性改变的方法，包括给予所述患者治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
2.1如上所述的方法，包括共同给予治疗有效量的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素例如鲑鱼降钙素和第二种药物，所述第二种药物是游离形式或盐形式的骨吸收抑制剂、骨形成药物或疼痛减轻药物。
另一方面，本发明提供降钙素、例如鲑鱼降钙素的特定剂量范围，该剂量有效、耐受性好，即患者服用安全。对于患者、例如人、例如约70kg的普通人，优选的鲑鱼降钙素剂量范围为0.4-2.5mg。更优选的剂量约1mg，例如0.8-1.2mg。剂量少于1mg但高于0.4mg也是优选的。甚至更优选的剂量约1mg，例如1mg。最优选的剂量是约1mg，例如0.8-1.2mg，每天一次给予有需要的患者。根据本发明的包含所述剂量的药物组合物可以是实施例中提供的组合物，但优选可为口服组合物，例如实施例8中所定义的组合物。剂量方案可以为一天一次或一天两次，优选早晚各一次。
2.2在有需要的患者中预防或/和治疗骨关节炎的方法，包括给予所述患者药物组合物，所述组合物包含0.4-2.5mg、优选0.8-1.2mg、最优选约1mg的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
2.3药物组合物，包含0.4-2.5mg、优选0.8-1.2mg、最优选约1mg的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
2.4降钙素、例如鲑鱼降钙素在制备用于治疗和/或预防骨关节炎的药物中的用途，其中所述降钙素在药物组合物中提供，所述组合物包含0.4-2.5mg、优选0.8-1.2mg、最优选约1mg的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
2.5用于治疗或/和预防骨关节炎的药物组合物，包含0.4-2.5mg、优选0.8-1.2mg、最优选约1mg的降钙素，例如鲑鱼降钙素。
合适的第二种药物可以包括不同来源的降钙素，例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素；降钙素类似物或其衍生物；甾类激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合；SERM(选择性雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、lasofoxifene，TSE-424、FC1271、替勃龙维他命D或其类似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893，双膦酸类(例如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、伊班膦酸盐)；蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶抑制剂，优选组织蛋白酶K抑制剂；PTH释放剂；SARM(选择性雄性激素受体分子)；MMP抑制剂(金属蛋白酶抑制剂)，雷尼酸锶(strontium ranelate)；COX-2抑制剂，例如lumiracoxib
Figure S04821087520060606D000042
塞来昔布洛芬昔布
Figure S04821087520060606D000044
伐地昔布
Figure S04821087520060606D000045
依托昔布
Figure S04821087520060606D000046
或混合型COX-1和COX-2抑制剂，例如双氯酚酸钠。
用在本文中的术语“共同给药”或“联合给药”等，意思是包括给予单个患者所选择的治疗剂，并且应包括其中各活性剂不必通过相同给药途径或在相同时间给予的治疗方案。
作为以上的替代选择，本发明也提供：
3.用于以上1.1-2.2所定义的任一方法中的游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素；或
4.游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素、例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素，用于制备以上1.1-2.2所定义的任一适应征的药物；或
5.用于以上1.1-2.2所定义任一适应征的药物组合物，包含游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素、例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素，以及一种或多种药学可接受的稀释剂或载体；或
6.药物组合产品，包含：
a)第一活性剂，其为游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素；和
b)共同活性剂，其为骨吸收抑制剂、骨形成药物或疼痛减轻剂，例如如上所公开。
7.用于预防和/或治疗骨关节炎的组分包，所述组分包包含：
a)第一活性剂，其为游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素，例如鲑鱼、(Asu 1-7)-鳗鱼或人降钙素；和
b)共同活性剂，其为骨吸收抑制剂、骨形成药物或疼痛减轻剂，例如如上所公开。
术语“患者”用在本文中是指需要通过以上1.1-2.2所定义的任一方法治疗或预防骨关节炎的患者，其中患者是指哺乳动物，例如啮齿类、牛、猪、狗、猫和灵长类动物，特别是人。
术语“药物组合产品”用在本文中是指混合或组合一种以上活性成分而得到的产品，它包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”是指活性成分、例如鲑鱼降钙素和共同活性剂以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语“不固定组合”是指活性成分、例如鲑鱼降钙素和共同活性剂作为分开实体同时、并行或没有特定时间限制依次给予患者，其中这种给药在患者体内提供有效水平的两种化合物。
优选地，游离形式或药学上可接受盐形式的降钙素、例如鲑鱼降钙素与蛋白酶抑制剂、例如组织蛋白酶抑制剂、例如组织蛋白酶K抑制剂共同给药。
游离形式或盐形式、优选药学可接受口服递送形式的降钙素、例如鲑鱼降钙素用于以上1.1-1.10所定义的任一方法中的效用可在动物试验方法以及临床中证实，例如按照下文实施例B中所述的方法。
当药学活性剂是鲑鱼降钙素时，合适的剂量当然随例如宿主和所治疗疾病的性质和严重程度变化。然而，通常，日剂量约0.5μg/kg-约10μg/kg动物体重、优选1μg/kg-约6μg/kg动物体重可以在全身获得满意的结果。用在降钙素制剂、例如降钙素口服制剂中的药学上可接受的无活性赋形剂，可以包括聚合物和无活性化合物，其例如帮助配制或制备本发明的固体口服剂量形式，或者可以帮助固体口服组合物在胃肠道环境中的释放。上述药学无活性成分例如任选包括交联聚维酮类和聚维酮类，它可以是任意的交联聚维酮和聚维酮。交联聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮、也称1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交联均聚物，分子量为1,000,000或更大。市售可得的交联聚维酮包括可得自ISP的Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10；可得自BASF公司的Kollidon CL。优选的交联聚维酮是Polyplasdone XL。聚维酮是由线性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团构成的合成聚合物，分子量一般在2,500-3,000,000之间。市售可得的聚维酮包括可得自BASF公司的Kollidon K-30、Kollidon K-90F，以及可得自ISP的Plasdone K-30和Plasdone K-29/32。如上所述，交联聚维酮和聚维酮是市售可得的。或者，它们可以通过已知方法合成。交联聚维酮、聚维酮或其组合在组合物中的含量相对于整个药物组合物的总重量以重量计为0.5-50％，优选相对于药物组合物的总重量以重量计为2-25％、更优选5-20％。
可用于制剂、例如口服制剂中的递送剂可以是任意可用于递送特定药学活性剂的试剂。合适的递送剂可以是前述美国专利No.5,866,536中公开的任一修饰氨基酸或前述美国专利No.5,773,647中所述的任一修饰氨基酸或它们的任意组合。前述美国专利No.5,773,647和No.5,866,536的内容整体并入在此作为参考。另外，递送剂可以是任一前述修饰氨基酸的二钠盐以及其乙醇溶剂合物和水合物。合适的化合物包括下列式I的化合物以及其水合物或醇溶剂合物，
式1
其中
R1、R2、R3和R4独立地是氢、-OH、-NR6R7、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R5是取代或未取代的C2-C16亚烷基、取代或未取代的C2-C16亚烯基、取代或未取代的C1-C12烷基(亚芳基)或取代或未取代的芳基(C1-C12亚烷基)；且
R6和R7独立地是氢、氧或C1-C4烷基。
式I化合物及其二钠盐、醇溶剂合物和水合物以及它们的制备方法在WO00/059863中述及。
二钠盐可以从乙醇溶剂合物制备，通过本领域已知方法蒸发或干燥乙醇溶剂合物，形成无水二钠盐。干燥通常在约80-约120℃的温度进行，优选约85-约90℃，最优选约85℃。干燥步骤通常在26″Hg或更高的压力下进行。基于无水二钠盐的100％总重量，无水二钠盐通常包含少于约5％重量的乙醇，优选少于约2％重量的乙醇。递送剂的二钠盐也可以通过制备递送剂的水浆液并加入2摩尔当量的氢氧化钠、醇钠等水溶液来制备。合适的醇钠包括但不限于甲醇钠、乙醇钠及其组合。制备二钠盐的另外方法是通过使递送剂与1摩尔当量的氢氧化钠反应以产生二钠盐。二钠盐可以通过真空蒸馏将包含二钠盐的溶液浓缩成稠糊而作为固体分离。该糊状物可以在真空炉中干燥而获得递送剂二钠盐固体。也可以通过喷雾干燥二钠盐水溶液分离固体。递送剂可通过本领域已知方法、例如如上所述通过US专利Nos.5,773,647和5,866,536中所述的方法制备。乙醇溶剂合物，如上述WO 00/059863中所述，包括但不限于乙醇溶剂的分子或离子与递送剂二钠盐的分子或离子的分子或离子复合物。通常，乙醇溶剂合物中每分子递送剂二钠盐包含约一个乙醇分子或离子。递送剂二钠盐的乙醇溶剂合物可以通过将递送剂溶解在乙醇中来制备。通常，每克递送剂溶解于约1-约50mL乙醇、通常约2-约10mL乙醇。然后使递送剂/乙醇溶液与相对于递送剂摩尔过量的含钠盐如含单钠的盐，即对于每摩尔递送剂存在多于1摩尔的钠阳离子，形成乙醇溶剂合物。合适的单钠盐包括但不限于氢氧化钠；醇钠，例如甲醇钠和乙醇钠；以及前述的任意组合。优选地，将至少约两摩尔当量的含单钠盐加入到乙醇溶液，即对于每摩尔递送剂存在至少约两摩尔钠阳离子。通常，反应在混合物回流温度或回流温度以下如在环境温度下进行。然后通过本领域已知的方法回收乙醇溶剂合物，如将常压蒸馏所得浆液浓缩、冷却浓缩浆液并过滤固体。然后可将所回收的固体真空干燥，获得乙醇溶剂合物。递送剂二钠盐的水合物可以通过如上所述将乙醇溶剂合物干燥以形成无水二钠盐并水化无水二钠盐来制备。优选地，形成二钠盐单水合物。由于无水二钠盐非常吸湿，故当暴露于大气湿度时形成水合物。通常，水合步骤在约环境温度至约50℃、优选环境温度至约30℃、在至少50％相对湿度的环境中进行。或者，无水二钠盐可用蒸汽水合。优选的递送剂是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-(10-[2-羟苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)以及它们的单钠盐和二钠盐、它们的钠盐的乙醇溶剂合物和它们的钠盐的单水合物及其任意组合。最优选的递送剂是5-CNAC二钠盐及其单水合物。优选地，二钠盐的含量基于组合物中存在的5-CNAC总重量超过90％重量。递送剂5-CNAC、SNAD和SNAC非常易溶水，几乎完全即超过90％被胃肠道吸收，不论其以微粉或粗粒形式摄入。然而，已经令人惊讶地发现：当这些载体试剂之一的微粉形式用在组合物中时，本发明组合物的药学活性剂被更加完全地吸收至血流中。因此，微粉载体试剂的使用是本发明的必需因素。用于制备本发明固体口服剂量形式的微粉形式的载体试剂，定义为这样一种试剂，当加入到本发明的药学活性剂和药学非活性剂的组合物混合物中时的平均粒度小于40微米。理想地，本发明载体试剂是微粉形式，其定义为平均粒度小于20微米。更令人感兴趣的是，用于本发明的载体试剂是微粉形式，其定义为平均粒度小于10微米。本发明载体试剂的微粉形式可以通过在研磨机中研磨而制备，所述研磨机对于研磨药学成分是可接受的，并且能够将药学成分和/或载体试剂研磨成精细均一的微粉粒度。这种研磨机的实例是Air Jet Mill Gem(Copley Scientific，Ltd.，Nottingham，UK)。然后将精细研磨的载体试剂单独过筛，或者与精细研磨的本发明其它成分的任意组合一起过筛，例如，过具有合适筛孔的网筛，以便仅仅允许具有所需粒度的那些成分通过，并收集用于本发明。本发明的药物组合物通常含有递送有效量的一种或多种递送剂，即足以递送活性剂达到所需效果的量。通常，递送剂的含量为以重量计2.5％-99.4％，更优选以重量计25％-50％。
优选地，游离形式或盐形式的降钙素如鲑鱼降钙素作为包含降钙素和降钙素递送剂的药物组合物递送。更优选地，所述药物组合物包含选自5-CNAC、SNAD和SNAC的递送剂。更优选地，所述药物组合物包含选自5-CNAC二钠盐、SNAD二钠盐和SNAC二钠盐的递送剂。更优选地，所述药物组合物包含微粉形式的递送剂。
作为替代选择，降钙素也可以用其它技术口服递送，例如WO94/26778、US 5,359,030、US 5,438,040、US 5,681,811、US 6,191,105、US6,309,633、US 6,380,405、US 6,436,990、US 6,458,776和US 6,479,692中所述(其内容全部在此引入作为参考)。简言之，这类口服制剂通常涉及缀合稳定的(多)肽和蛋白组合物。更具体而言，这类口服递送形式在宽泛的组合物方面涉及共价缀合的降钙素复合物，其中降钙素共价键合于一个或多个分子的聚合物，该聚合物包含亲水性部分例如线性聚烷撑二醇作为其组成部分，并且其中所述聚合物包含亲脂部分作为其组成部分。在一个具体方面，这类口服递送形式涉及生理学活性降钙素组合物，包含与聚合物共价偶联的生理学活性肽，所述聚合物包含(i)线性聚烷撑二醇部分和(ii)亲脂部分，其中肽、线性聚烷撑二醇部分和亲脂部分彼此之间在构象上的排列使得生理学活性降钙素组合物中的生理学活性肽相对于单独的生理学活性的降钙素(即没有与聚合物偶联的非缀合形式)而言在体内对酶降解的抵抗力增强。另一方面，这类口服递送形式涉及三维构象的生理学活性降钙素组合物，包含与聚山梨醇复合物共价偶联的生理学活性降钙素，所述复合物包含(i)线性聚烷撑二醇部分和(ii)亲脂部分，其中生理学活性降钙素、线性聚烷撑二醇部分和亲脂部分彼此之间在构象上的排列使得(a)亲脂部分在三维构象中处于外部，和(b)相对于单独的生理学活性降钙素，生理学活性降钙素组合物中的生理学活性降钙素在体内对于酶降解具有增强的抵抗力。再一方面，这类口服递送形式涉及包含甘油三酯骨架部分的多配基缀合的降钙素复合物，其具有：通过聚烷撑二醇间隔基团与甘油三酯骨架共价偶联的生物活性降钙素，该间隔基团键合于甘油三酯骨架部分的碳原子；以及至少一个直接与甘油三酯骨架部分碳原子共价连接或通过聚烷撑二醇间隔部分共价连接的脂肪酸部分。在这类多配体缀合的降钙素复合物中，甘油三酯生物活性部分的d和B碳原子可具有直接与其共价连接的或通过聚烷撑二醇间隔部分间接与其共价键合的脂肪酸部分。作为替代选择，脂肪酸部分可以直接或通过聚烷撑二醇间隔部分共价连接于甘油三酯骨架部分的a和d碳上，生物活性降钙素与甘油三酯骨架部分的13碳共价偶联，或者直接与其共价键合或者通过聚亚烷基间隔部分间接与其共价键合。在本发明的宽范围内，这类多配体缀合的降钙素复合物中，生物活性降钙素可以有利地通过烷基间隔基团或供替代的其他可接受间隔基团与甘油三酯修饰骨架部分共价偶联。上下文中所使用的间隔基团的可接受性涉及空间、组成和这些特定可接受性特征的最终用途。再一方面，这类口服递送形式涉及包含聚山梨酯部分的聚山梨酯复合物，所述聚山梨酯部分包括甘油三酯骨架和功能基团，该功能基团包括：(i)脂肪酸基团，和(ii)生理学活性部分共价键合于其上的聚乙二醇基团，例如生理学活性部分共价键合至聚乙二醇基团的适宜功能基。
这类共价结合可以是直接例如与聚乙二醇基团的羟末端功能基结合，或者作为替代选择，共价结合可以是间接的，例如通过反应用羧末端功能间隔基团将聚乙二醇基团的羟末端加帽，由此所得加帽聚乙二醇基团具有羧末端功能基，生理学活性部分可与其共价键合。这类口服递送形式进一方面涉及稳定、水溶性、缀合的降钙素复合物，其包含与生理学相容的聚乙二醇修饰的糖脂部分共价偶联的生理学活性降钙素。在这类复合物中，生理学活性降钙素可以通过不稳定共价键在多肽T形氨基酸基团处与生理相容聚乙二醇修饰的糖脂共价偶联。生理相容聚乙二醇修饰的糖脂部分可有利地包含聚山梨酯聚合物，例如包含选自如下的脂肪酸酯基的聚山梨酯聚合物：单棕榈酸酯、二棕榈酸酯、单月桂酸脂、二月桂酸脂、三月桂酸脂、单油酸酯、二油酸酯、三油酸酯、单硬脂酸酯、二硬脂酸酯和三硬脂酸酯。在这类复合物中，生理学相容聚乙二醇修饰的糖脂部分可以适宜地包含选自脂肪酸聚乙二醇醚和脂肪酸聚乙二醇脂的聚合物，其中脂肪酸例如包括选自月桂酸、榈酸酯、油酸和硬脂酸的脂肪酸。在上述复合物中，生理学活性降钙素可以示例性包括选自以下的降钙素：胰岛素、降钙素、ACTH、胰高血糖素、促生长素抑制素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、促乳激素、甲状腺刺激激素、内啡肽、脑啡肽、后叶加压素、非天然存在的阿片类、超氧化物歧化酶、干扰素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷酸脱氨酶核糖核酸酶、胰蛋白酶、化学胰蛋白酶和木瓜蛋白酶。另一方面，本发明涉及用于调节胰岛素缺乏的口服给药剂型，其包含药学可接受的载体和稳定的、水溶性的缀合胰岛素复合物，该胰岛素复合物包含与生理学相容聚乙二醇修饰的糖脂部分偶联的胰岛素或胰岛素原。
此外，根据本发明可用的再一备选口服递送剂型是WO 97/33531、US5,912,014和US 608618中所述的技术(其内容全部引入在此作为参考)。简言之，这种进一步的口服递送形式保护降钙素在其通过胃和肠时免遭酸性环境和消化酶的影响，并促进其进入血流。一旦降钙素安全地处于血流中，它可以发挥其治疗效果。这类口服递送形式是例如用于口服递送鲑鱼降钙素的药物组合物，包含(A)治疗有效量的所述鲑鱼降钙素；(B)至少一种药学可接受的降低pH试剂；(C)至少一种有效促进所述鲑鱼降钙素生物利用度的吸收增强剂；和(D)肠包衣；其中所述pH降低剂在所述药物组合物中的含量为：如果加入到10毫升0.1M碳酸氢钠水溶液中将足以降低所述溶液pH至不高于5.5。在药物组合物中，所述肠包衣的重量含量为不超过除所述肠包衣外的所述药物组合物其余重量的20％。上述药物组合物中，所述肠包衣的重量含量不超过除所述肠包衣外的所述药物组合物其余重量的5-15％。
用以显示降钙素治疗骨关节炎有用性的药物组合物可以以胶囊、包括软凝胶胶囊、片剂、片形胶囊(caplet)、栓剂或其他固体口服剂型提供，所有这些可以通过本领域已知的方法制备。
本发明的固体药物组合物可以如下制备：首先研磨载体试剂或载体试剂与本发明组合物其他成分的任意组合为微粉粒度，然后，微粉化载体试剂或微粉化载体试剂加微粉化本发明其他成分可以进一步用常规方法处理，例如掺合一种或多种活性剂、递送剂、交联聚维酮或聚维酮和其他成分的混合物，捏和，并填充入胶囊，或者不填充入胶囊而模制，然后进一步压片或压缩成型以得到片剂。另外，可以通过已知方法形成固体分散体，然后进一步处理形成片剂或胶囊。
下列实施例用于进一步说明本发明，将易于为本领域普通技术人员所理解。实施例并不意味着以任意方式限定本发明。
实施例
A.制剂实施例
实施例1：制剂1(3个批次)
微粉化5-CNAC的制备：将待微粒化的粗5-CNAC加入到喷射研磨机(Air Jet Mill Gem
Figure S04821087520060606D000121
Copley Scientific，Ltd.，Nottingham，UK)中，使用80陶瓷盘状喷磨机，8cm直径，6巴N2，0.5mm喷嘴，人工喂料约700g/h。粗5-CNAC被喷射研磨，定期在显微镜下取样检查，与参考量度(rulermeasurement)相比，以确定何时获得所期望的平均微粉化粒度。研磨三个不同批次，产生6μm、35μm和46μm三个批次。然后使用锥形筛磨(sievemill)(Quadro Comil，Quadro Engineering Incorporated 613Colby Drive，Waterloo，Ontario，加拿大N2V 1A1)对各个微粉化批次进行分别筛分，所述锥形筛磨具有U10,813um锥形筛、圆形搅拌器，在1500upm下操作，通量约150kg/h。
制剂I-3.含不同粒度的5-CNAC的鲑鱼降钙素制剂
Figure S04821087520060606D000131
制剂1的制备：使用三种不同批次的微粉化5-CNAC二钠制备三种不同批次的片剂，第一片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为46微米(批次A)，第二片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为6微米(批次B)，第三片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为35微米(批次C)。
将经40目筛预筛过的0.50g鲑鱼降钙素、经35目筛筛过的57.g微粉化5-CNAC二钠盐和10g Polyplasdone XL(交联聚维酮，NF，InternationalSpecialty Products，1361 Alps Road，Wayne，新泽西，07470，USA)合并在500mL罐中，用Turbula混合器在46RPM速度下混合100转。再向罐中加入经35目筛筛过的另外57.g微粉化5-CNAC二钠盐和36.75g Avicel PH
Figure S04821087520060606D000132
在46RPM速度下混合500转。再向罐中加入另外36.75gAvicel PH
Figure S04821087520060606D000133
在46RPM速度下再混合100转。使用35目筛将4.0g硬脂酸镁筛入罐中，在46RPM速度下掺和1分钟。使用Manesty B3B压片机将最终掺和物压成片剂。片重量为约400mg。
实施例1所制备片剂的生物利用度可如下检测：
实施例2
灵长目给药
如实施例1使用三种不同批次的微粉化5-CNAC二钠制备片剂，第一片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为46微米(批次A)，第二片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为6微米(批次B)，第三片剂批次的平均5-CNAC二钠粒度为35微米(批次C)。将由各个三种不同批次制备的片剂分别在如下不同日给予相同的四只恒河猴：
在给药前将恒河猴禁食过夜，并在研究持续期间固定在椅子上，具有完全意识。将批次A或批次B或批次C的一片片剂经由强饲管、继之以10mL水给予每只猴子。
在临给药之前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5和6小时收集恒河猴血样。以类似方式但对于每一剩余片剂批次在不同日给予剩余的两个片剂批次的片剂并收集血样。所得每种剂量和每只猴的血浆鲑鱼降钙素通过放射免疫测定法测定。
每只猴的某个批次某个时期的灵长目血浆鲑鱼降钙素(SCt)、所有猴的某个批次某个时期的平均血浆SCt浓度、某个批次某个时期血浆SCt浓度的标准偏差(SD)以及所有猴的某个批次某个时期血浆SCt浓度平均值的标准误差(SEM)计算报道在下列表1、2和3中。
表1批次A：平均5-CNAC粒度46微米
鲑鱼降钙素(SCt)血浆浓度[pg/mL]
(给予恒河猴单次口服片剂(200mg 5-CNAC+1mg SCt))
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的浓度在表1中设置为零。
表2批次B：平均5-CNAC粒度6微米
鲑鱼降钙素(SCt)血浆浓度[pg/mL]
(给予恒河猴单次口服片剂(200mg 5-CNAC+1mg SCt))数值极限(LLOQ)＝2.5pg/mL，表2中低于LLOQ的浓度值设置为零。
Figure S04821087520060606D000151
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的浓度在表2中设置为零。
表3批次C：平均5-CNAC粒度35微米
鲑鱼降钙素(SCt)血浆浓度[pg/mL]
(给予恒河猴单次口服片剂(200mg 5-CNAC+1mg SCt))
数值极限(LLOQ)＝2.5pg/mL，表3中低于LLOQ的浓度值设置为零。
定量低限(LLOQ)＝2.5pg/mL，低于LLOQ的浓度在表3中设置为零。
实施例3：制剂2-4的制备
作为替代选择，提供了其他制剂：
制剂2：
  成分   用量(mg)
  sCT   0.25
  5-CNAC(微粉化)   28.5
  Avicel PH102   238.25
  交联聚维酮XL   15
  Pluronic F68   3
  Cab-O-Sil   3
  滑石粉   6
  硬脂酸镁   6
  总计   300
制剂3：
  成分   用量(mg)
  sCT   0.5
  5-CNAC(微粉化)   28.5
  Avicel PH102   238
  交联聚维酮XL   15
  Pluronic F68   3
  Cab-O-Sil   3
  滑石粉   6
  硬脂酸镁   6
  总计   300
制剂4：
  成分   使用量(mg)
  sCT   0.5
  5-CNAC(未微粉化)   28.5
  Avicel PH102   238
  交联聚维酮XL   15
  Pluronic F68   3
  Cab-O-Sil   3
  滑石粉   6
  硬脂酸镁   6
  总计   300
上述制剂的制备方法与实施例1中所述的方法类似。然而，因为目前这些制剂具有更多几种成分，故将某些差异描述如下：
1先称0.3g sCT，将sCT过#60目筛
2称量0.25g过筛的sCT DS
3使用Turbula混合器将sCT和交联聚维酮在合适容器中掺和10分钟4过#45目筛
5加5-CNAC至步骤#3的掺和物，掺和10分钟
6过#35目筛
7加一半的Avicel至掺和物#5，掺和10分钟
8过#35目筛
9加入剩余的Avicel、Pluronic F68和Cab-O-Sil，掺和20分钟
10加入滑石粉和硬脂酸镁至上述掺和物中，掺和2分钟
使用的所有设备与实施例1所述的相同。
实施例4：制剂5的制备
备选的制剂简短列出如下：将经40目筛预筛过的0.502g鲑鱼降钙素、经35目筛预筛过的120g 5-CNAC二钠盐和20g Polyplasdone XL(交联聚维酮，NF)合并在500mL罐中，使用Turbula混合器在46RPM速度下混合2分钟。再向罐中加入经35目筛预筛过的125.4g 5-CNAC  钠盐和32.5gAvicel PH 102，并在46RPM速度下混合8分钟。再向罐中加入32.5gAvicel，并在46RPM速度下混合5分钟。使用35目筛将4.0g硬脂酸镁筛入罐中，在46RPM速度下掺和1分钟。使用Manesty B3B压片机将最终掺和物压成片剂。片重量为约400mg。
实施例5：制剂6的制备
备选的适于鼻给药的包含鲑鱼降钙素的制剂：
成分用量(每ml)
1)鲑鱼降钙素(活性成分)  0.1375mg
过量10％                0.01375mg
                        0.15125mg
2)NaCl                  7.5mg
3)苯扎氯胺              0.1mg
4)HCl(1N)，加至pH3.7
5)蒸馏水至终体积1.0ml
在氮气保护下以常规方式将组分1-3合并(生产终体积2500ml的规模)，考虑到过滤时的损失，加入10％鲑鱼降钙素。然后加入4)使pH至3.7，加入蒸馏水至终体积2500ml。将所得溶液过滤(例如用0.2.mu.m滤器)，得到适合鼻应用并适合于装填2ml溶液容量鼻喷雾器的组合物。
实施例6：制剂7的制备
按照例如US 5149537(其全部内容在此引入)的方法，制备含有300I.U.(国际单位)鲑鱼降钙素的栓剂，每份栓剂含有如下组成：
  成分   Mg/栓剂
  鲑鱼降钙素(300I.U.)   0.0692.sup.+(1mg物质含4767I.U.(使用超量10％)
  无水柠檬酸   0.78
  柠檬酸三钠二水合物   0.50
  甘露醇   48.651
  牛磺胆酸钠   30.0
  栓剂基质A   1420.0
  1500mg
可可油可以用作栓剂基质A。优选使用合成或半合成的栓剂基质。这些栓剂基质可以是水不溶性脂肪，例如脂肪酸甘油酯(单酯、二酯和/或三酯)，例如由椰子油或棕榈核油制备。
优选直链10-18碳的脂肪酸甘油酯，适宜地为饱和脂肪酸甘油酯。实例有可获自Dynamit Nobel，W.德国的Witepsol(注册商标)，例如WitepsolH系列；可获自Gattefosse，法国的Suppocire(注册商标)，例如SuppocireAM或AS2；和可获自Henkel GmbH，W.德国的Novata(注册商标)，例如Novata BD。
作为替代选择，可以使用Guerbet醇和水溶性栓剂基质如聚乙二醇。
优选地，栓剂基质具有低熔点范围，例如30-36℃。
制备过程
a)颗粒的制备(3,500剂)
将0.2423g降钙素、2.73g柠檬酸、1.75g三钠盐以干状态混合，并溶解于14.0g水中。加入170.3g过筛的甘露醇(AS 700微米，WD 120微米)。将物料捏合并过筛(AS 1,600微米，WD 450微米)。将去团块的粉末在40℃干燥25分钟，过筛(AS 450微米，WD 120微米)，得到167g粉末。
b)加入增强剂和成型(3,000剂)
将150g步骤a)所得粉末与90g细研的牛磺胆酸钠混合，过筛(AS 250；WD 100微米)，再次混合。将混合物在38℃加至4260g熔融栓剂基质。匀化(设备Polyton，速度设置4)3分钟。将物料在33℃转移至制栓机(BONAPACE)中的预热容器中。
栓剂以约1.5ml的剂量和1.5g重量在中性聚氯乙烯箔(或铝箔)中于33-33.5℃成型。用气流在20℃进行冷却。得到2,590剂栓剂。崩解时间6分。熔点34.9℃。20℃时硬度81N，水中pH值4.2。
B.显示降钙素骨关节炎疗效的实施例
实施例7：临床试验
在12周(84天)双盲、安慰剂对照、单中心的平行研究中，有36例骨关节炎患者完成了试验。目标是体内评估口服降钙素制剂对人骨关节炎中骨、软骨及滑膜代谢的生化标志物的效果。患者分成三组：两组用口服降钙素治疗，0.5mg或1mg每天一次，一组对照组接受安慰剂。
入组标准是(表4)：
排除标准是(表5)：
Figure S04821087520060606D000202
研究终点(表6)：
Figure S04821087520060606D000212
研究过程：在2周预治疗清洗期间，每名患者仅允许以最大日剂量3000mg服用扑热息痛，在这之后，每名患者随机服用安慰剂或降钙素口服制剂两种剂量之一。在12周治疗期间，允许患者在需要时以最大日剂量3000mg服用扑热息痛。
患者的评价时间点是(表7)：
Figure S04821087520060606D000213
评价类型(表8)：
实施例8：口服鲑鱼降钙素治疗3个月抑制绝经后妇女尿胶原II型降解产物
对象和方法：研究人群由152名基本健康的55-85岁丹麦绝经后妇女组成，她们已经绝经至少5年。这些妇女接受每日(0.15、0.4、1.0或2.5mg)口服剂量sCT(参见下文药物组合物)联合基于eligen-技术的载体分子(200mg)的治疗，或者安慰剂，持续3个月。所有参与者整个研究期间每天接受1000mg钙补充剂加400IU维他命D。功效参数是基线和治疗3个月后评估的24小时尿胶原I型(CTX-I)和CTX-II C-末端端肽，校正用于肌酐排泄。
用于研究的含鲑鱼降钙素的药物组合物
成分                                    每片含量(mg)
鲑鱼降钙素                     0.15         0.4               1            2.5
5-CNAC-二钠盐(未微粒化)        228          228               228          228
微晶纤维素，NF(Avicel PH-102)  147.85       147.6             147          145.5
交联聚维酮，NF                 20           20                20           20
硬脂酸镁，NF，EP               4            4                 4            4
总计                           400          400               400          400
制备过程：
i)5-CNAC称重，分成2等份并标记为A和B。
ii)Avicel称重，分成2等份并标记为A和B。
1)将交联聚维酮置于35目筛。将预称重的降钙素置于交联聚维酮上部，然后加5-CNAC的A部分。
2)将交联聚维酮/降钙素/5-CNAC过筛，转移至合适大小的掺和器中，掺和500转。
3)5-CNAC的B部分过35目筛。
4)加入过筛5-CNAC的B部分和Avicel的A部分至步骤2)的混合掺和物中，掺和800转。
5)加入Avicel的B部分至上述步骤4)的掺和物，掺和500转。
6)将硬脂酸镁过35目筛并加至步骤5)的掺和粉末中，掺和100转。
结果：不同sCT干预组在年龄、BMI、CTX-I和CTX-II基线尿浓度方面没有显著差异。24小时尿CTX-II对口服sCT的响应存在明确显著的剂量依赖关系(ANOVA＝0.012)。与安慰剂比较，1.0mg日剂量组显示在治疗3个月后尿CTX-II有最大降低(-19.7％，p＝0.009)。接受0.4mg和2.5mgsCT妇女的尿CTX-II也有显著降低(分别-15.2％，p＝0.04，和-17.5％，p＝0.02)。类似剂量依赖性响应也在治疗3个月时24时尿CTX-I中发现。与安慰剂组的妇女相比，接受1.0mg sCT的妇女的24时尿CTX-I也有最大降低(-41.0％，p＜0.001)。当将研究人群按基线尿CTX-II分为三个层次时，不同层次的尿CTX-II平均值分别是114.6、197.9和385.4ng/mmol。基线尿CTX-II最高层次的妇女显示出以剂量依赖性方式对口服sCT有最大响应。接受1.0mg sCT且基线软骨更新最高的妇女，与最低层次值的妇女相比，在治疗3个月后尿CTX-II有最大降低(-36.6％对-9.9％，p＝0.005)。使用0.4mg sCT，当将最高层次尿CTX-II妇女与最低层次妇女相比时，也观察到类似趋势。
I型胶原C-端肽(CTX-I)被认为是对骨吸收敏感的特异标志物；相反，II型胶原C-端肽(CTX-II)被认为是有用的软骨标志物。
结论：我们的研究强烈显示：鲑鱼CT可减少软骨降解，从而能够在0.4-2.5mg鲑鱼降钙素、更优选约1mg鲑鱼降钙素的剂量范围提供对骨关节炎的治疗益处。

Claims (17)

1.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中预防或/和治疗骨关节炎的药物中的用途。
2.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中抑制软骨下骨吸收和/或使软骨下骨更新正常化的药物中的用途。
3.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中保护和/或刺激软骨的药物中的用途。
4.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中预防或/和治疗骨关节炎的口服递送药物中的用途。
5.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中抑制软骨下骨吸收和/或使软骨下骨更新正常化的口服递送药物中的用途。
6.治疗有效量的游离或盐形式的降钙素在制备用于在人类患者中保护和/或刺激软骨的口服递送药物中的用途。
7.根据权利要求4至6之任意一项的用途，其中药物还包含降钙素递送剂。
8.根据权利要求4至6之任意一项的用途，其中降钙素与聚合物分子缀合。
9.根据权利要求4至8之任意一项的用途，其中药物还包含至少一种药学可接受的pH降低剂、至少一种吸收增强剂以及肠包衣。
10.根据前述权利要求之任一项的用途，其中降钙素是鲑鱼降钙素。
11.权利要求7的用途，其中递送剂选自5-CNAC，即，N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、SNAD，即，N-(10-[2-羟苯甲酰基]氨基)癸酸、和SNAC，即，N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸
12.根据权利要求7的用途，其中递送剂选自5-CNAC二钠盐、SNAD二钠盐和SNAC二钠盐。
13.根据前述权利要求之任意一项的用途，其中药物包含0.4至2.5mg量的降钙素。
14.根据权利要求7的用途，其中递送剂为微粉形式。
15.包含0.4-2.5mg降钙素和递送剂的口服药物组合物，其中所述递送剂选自5-CNAC，即，N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、SNAD，即，N-(10-[2-羟苯甲酰基|氨基)癸酸、和SNAC，即，N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸。
16.权利要求15的组合物，其中降钙素是鲑鱼降钙素。
17.权利要求15或权利要求16的组合物，其中递送剂为微粉形式。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04005080A (es) * 2004-05-27 2005-11-30 Aspid S A De C V Una composicion moduladora de la inflamacion articular cronica a base de colagena-polivinilpirrolidona.
RU2507196C2 (ru) 2005-09-19 2014-02-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты
GB0522566D0 (en) * 2005-11-04 2005-12-14 Novartis Ag Organic compounds
US20080255048A1 (en) * 2005-11-17 2008-10-16 Moise Azria Pharmaceutical Composition
CA2661521C (en) 2006-08-31 2016-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising hgh for oral delivery
ES2365648T3 (es) * 2007-03-02 2011-10-07 Novartis Ag Administración oral de una calcitonina.
ES2622281T3 (es) * 2007-08-09 2017-07-06 Novartis Ag Composiciones orales de calcitonina y sus aplicaciones
US8022048B2 (en) 2007-11-02 2011-09-20 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin B12 deficiency
CN102123697B (zh) 2008-08-18 2015-06-10 安特拉贝欧有限公司 用于口服给予蛋白质的方法和组合物
CA2755068C (en) * 2009-03-12 2018-11-06 Nordic Bioscience A/S Treatment of diabetes and metabolic syndrome
US9096843B2 (en) 2009-12-01 2015-08-04 Novo Nordisk A/S Peptidyl α-hydroxyglycine α-amidating lyases
US20120071410A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-22 Unigene Laboratories Inc. Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases
EP3095484B1 (en) 2011-11-02 2018-05-02 KeyBioscience AG Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
AU2012332265B2 (en) 2011-11-02 2016-11-10 Keybioscience Ag Peptide analogs for treating diseases and disorders
CN104302761A (zh) * 2012-03-16 2015-01-21 生育创新有限公司 精细胞的处理
EP3321278B1 (en) 2013-11-14 2019-01-09 KeyBioscience AG Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
CN104095828A (zh) * 2014-07-29 2014-10-15 中国药科大学 一种降钙素口服肠溶组合物及其制备方法
GB201500263D0 (en) 2015-01-08 2015-02-25 Keybioscience Ag Calcitonin analogues for treating diseases and disorders
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
GB201704429D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
GB201707955D0 (en) 2017-05-18 2017-07-05 Keybioscience Ag Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
KR20190036903A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 (주)휴럼 리트세노라이드를 유효성분으로 하는 염증과 골관절염에 대한 예방 및 치료용 약학 조성물
US11274158B2 (en) * 2018-01-30 2022-03-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using calcitonin receptor activators
CN108586601B (zh) * 2018-05-14 2021-07-27 四川大学 一种骨靶向性鲑鱼降钙素及其制备方法
GB201813678D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Acylated calcitonin mimetics
GB201813677D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
EP4115633A4 (en) 2020-03-02 2024-03-06 Magic Leap Inc IMMERSIVE AUDIO PLATFORM

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US608618A (en) 1898-08-09 Thomas millen
HU203204B (en) 1987-09-15 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid
JP3501471B2 (ja) 1992-06-15 2004-03-02 旭化成ファーマ株式会社 カルシトニン類の安定化組成物および安定化法
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
GB9623205D0 (en) * 1996-11-07 1997-01-08 Eurand Int Novel pharmaceutical compositions
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1175390B1 (en) * 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US20020012459A1 (en) 2000-06-22 2002-01-31 Chips Brain Co. Ltd. Method and apparatus for detecting stereo disparity in sequential parallel processing mode
CA2421114C (en) 2000-08-29 2010-12-07 Nobex Corporation 5-asa derivatives having anti-inflammatory and antibiotic activity and methods of treating diseases therewith
EP1404654A4 (en) 2000-10-25 2008-12-03 Smithkline Beecham Corp CALCILYTIC COMPOUNDS
US6479692B1 (en) 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
KR20040030120A (ko) 2001-08-17 2004-04-08 노파르티스 아게 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ｃｎａｃ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE YONG-HEE ET AL.Oral delivery of salmon calcitonin.ANVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS42 3.2000,225-238.
LEE YONG-HEE ET AL.Oral delivery of salmon calcitonin.ANVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS42 3.2000,225-238. *

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