TWI343816B - Use of calcitonin in osteoarthritis - Google Patents

Description

1343816 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 關 法 本發明係關於一種抑鈣素於骨關節炎之新穎用途，且係 於治療及/或預防哺乳動物、尤其為人類f關節炎之方 【先前技術】 本發明之抑弼素’如娃魚、（Asu 鰻魚或人類抑鈣素 為由哺乳動物甲狀腺之逆理細胞及由鳥類及魚類後㈣分 泌之長鏈多肽激素化合物。已知抑鈣素主要作為破骨細胞 骨吸收之強力抑制劑’其涉及破骨細胞之骨附著及酶性降 解。此外，已發現用於鼻内之鮭魚抑鈣素對人類幼年特發 性關節炎（Siam0p0Ul0u A·等人，20(H，Calcif Tissue lnt 69 : 25-30)及預防人類風濕性關節炎之骨腐触及骨損失具有影 響（Sileghem A.，1992，Annals of Rheumatic Diseases 51 : 761-764)。該退化過程伴隨有各種蛋白酶及金屬蛋白酶之合 成、惰性轉原之活化及活性酶之抑制（L e 1 〇 u p G, 1 9 9 4, J Bone Miner Res，9，891-902)。已知抑飼素誘導破骨細胞縮 回（Zheng MH等人，1992，Exper Mole Pathol，57 : 105-1 15) 且阻礙至少一些骨吸收酶催過程之步驟（Einhorn ΤΑ等人， 1991，Clin Orthop 262 : 286-297)。抑鈣素對關節軟骨之影 響有一些經報導之研究。據發現抑鈣素在活體外促進動物 骺軟骨中蛋白多糖及膠原之合成（Baxter等人，1 984，

Endocrinology 1 14 : 1196-1202)，以及兔及人類軟骨中蛋白 多糖及膠原之合成（Franchimont P, 1989，J Clin End Met ab 94446.doc -6- 1343816 69 . 259.266) 〇抑軒素.冶療實驗性骨關節炎之研究得出矛盾 之結果。例如，據發現㈣素預防以類固醇、部分半月板 7 $處理之兔身上的軟骨破壞⑺伽…汀 4人’ 1991’LabInvest 49:27_34)’但在另—半月板切除 術模型上未觀察到其對軟骨之影響(Col〇mbo等人，1983， A仙ntisRheum26:U32_1139)。而且，在骨關節炎之引發 及進展中軟骨及骨變化之相對重要性仍在爭論中。尚未有 對人類之研究展示出吾人對抑約素於骨關節炎之功效的認 識。 【發明内容】 根據本發明，吾人現已驚奇地發現如鮭魚、（Awl·乃-鰻 魚或人類抑鈣素之抑鈣素適用於預防及治療哺乳動物、尤 其為人類之骨關節炎。詳言之，如本發明中所描述經口投 送如鮭魚抑鈣素或（Asu 1 -7)-鰻魚抑鈣素之抑鈣素顯示出 該影響。該抑鈣素之經口投送為通常選擇之投送路徑，因 為其相對於其它投送模式方便、相對簡易且通常無痛，導 致更高之患者順從性。 根據本發明之特定研究結果，現提供： 1.1 一種預防或/及治療需要之患者骨關節炎之方法，其包 括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接受 之經口投送形式的治療有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑妈素）。 1 ·2一種預防或/及治療有需要之患者骨關節炎之方法，其 包括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接 受之經口投送形式的治療有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑約 94446.doc 1343816 素）’其中以包含抑辦素及抑#5素投送劑之組合物來經口投 送該治療有效劑量之抑鈣素。 1.3 —種預防或/且治療有需要之患者骨關節炎之方法，其 包括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳以醫藥上可接 受之經口投送形式的治療有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑鈣 素），其中以包含共輥至聚合物分子之抑弼素的組合物來經 口投送治療有效劑量之抑的素。 1.4 一種在有需要之患者身上抑制軟骨下骨再吸收及使 其代謝回轉正常化之方法，其包括向該患者投以游離形式 或鹽形式、較佳為醫藥上可接受之經口投送形式治療有效 劑量之抑約素（如娃魚抑約素）； 1.5 —種經由對軟骨細胞直接或間接之影響來保存或刺 激有需要之患者軟骨之方法，其包括向該患者投以游離形 式或鹽形式、較佳以醫藥上可接受之經口投送形式的治療 有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑妈素）； 1.6 —種抑制有需要之患者身上磷脂酶八2及/或膠原酶活 性之方法，其包括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳 為醫藥上可接受之經口投送形式的治療有效劑量之抑鈣素 (如鮭魚抑鈣素）； 1.7種在有需要之患者身B十葡糖⑯聚糖及/或蛋白多 糖合成產生刺激性影響之方法，纟包括向該患者投以游離 形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接受之經口投送形式治療 有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑辑素）； 1.8種對有需要之患者的軟骨下骨密度或硬度起作用 94446.doc ο法’其包括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳為 6¾ 遂 | '、 可接受之經口投送形式的治療有效劑量之抑鈣素 (如娃魚抑約素）； 1.9—種作用於有需要之患者的炎性過程、導致緩解運動 及相關症狀（例如膝蓋周邊、膝蓋之彎曲角度、腫脹硬度） 中疼痛之方法’其包括向該患者投以游離形式或鹽形式、 較佳為醫藥上可接受之經口投送形式的治療有效劑量之抑 鈣素（如鮭魚抑鈣素）； 2.0— 種減少有需要之患者身上關節退化改變之方法，其 包括向該患者投以游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接 受之經口形式的治療有效劑量之抑鈣素（如鮭魚抑鈣素广 2.1— 種如上定義之方法，其包括共同投以游離形式或鹽 形式、較佳為醫藥上可接受之經口投送形式的治療有效劑 量之如鮭魚抑鈣素之抑鈣素，及第二原料藥，該第二原料 藥為游離形式或鹽形式之骨吸收抑制劑、骨形成藥物或緩 解疼痛藥物。 在另一態樣中，本發明提供如鮭魚抑鈣素之抑鈣素之特 定劑量範圍’其效力大且,¾受性好，意即對服用之患者安 全。對於（例如）如約70 kg之普通人類之患者，較佳:鮭魚 抑約素範圍為0.4與2.5 mg之間。更佳之劑量為1 ^左右， 如0.8與1_2 mg之間。亦較佳之劑量為小於丨但高於 mg。甚更佳之劑量為約lmg，例如lmg。最佳為^次 向有需要之患者投以之劑量為約丨mg，例如〇8與丨2邮= 間。包含根據本發明之該等劑量之醫藥組合物可為實^^中 94446.doc 1343816 提供之組合物但較佳可為口服組合物，例如實例8中定義之 ’”且&物。此劑董服法可為每日一次或每日兩次，較佳為早 晨一次及傍晚一次。 2.2—種預防或/及治療有需要之患者骨關節炎之方法其 包括向該患者投以包含〇.4與2.5叫之間、較佳〇8與12呵 之間、最佳約1 mg之如鮭魚抑鈣素之抑鈣素。 2.3 —種包含0.4與2_5mg之間、較佳〇8與12叫之間、最 佳約1 mg之抑鈣素（如鮭魚抑鈣素）的醫藥組合物。 2.4如鮭魚抑鈣素之抑鈣素於製造用於治療及/或預防骨 關節炎之藥劑的用途，其中該抑鈣素提供於包含〇.4與2.5 mg之間、較佳0.8與1.2 mg之間、最佳約丨mg之抑鈣素（如鮭 魚抑4弓素）的醫藥組合物中。 2.5 —種用於治療或/及預防骨關節炎之醫藥組合物其包 含0.4與2.5 mg之間、較佳(^與口呵之間、最佳約丨叫之 如鮭魚抑鈣素之抑鈣素。 適且之第一原料藥可包括不同來源之抑的素例如鮭 魚、（Asu 1 -7)-鰻魚或人類抑鈣素，抑鈣素類似物或其衍生 物，留類激素，例如雌激素、部分雌激素促效劑或雌激素_ 孕酮組合，SERM(選擇性雌激素受體調節劑），例如雷洛昔 芬（raloxifene)、拉索昔芬（las〇foxifene)、TSE-424、FC127 1、 替勃龍（Tibolone)(Livial®)，維生素D或其類似物或pTH、 PTH 片斷或 PTH 衍生物，例如 pth(1-84)、ΡΤΗ(1·34)、 ΡΤΗ(1-3 6)、ΡΤΗ(1-3 8)、ΡΤΗ(1-31)ΝΗ2或 PTS 893，二膦酸 鹽（例如阿命膦酸鈉（alencjronate)、利塞膦酸魄 94446.doc •10· 1343816 (risedronate)、〇坐來鱗酸（zoledronic acid)、伊班膦酸雎 (ibandronate));蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶抑制劑、 較佳為組織蛋白酶K抑制劑；PTH投送劑；SARM(選擇性雄 激素受體調節劑）；MMP抑制劑（金屬蛋白酶抑制劑），雷奈 酸锶（strontium ranelate)，C0X-2抑制劑，例如魯米考昔 (lumiracoxib)(Prexige®)、塞來考昔（ce】ecoxib)(Celebrex®)、 羅非考昔（r〇fecoxib)(Vi〇xx®)、 伐地考昔 (valdecoxib)(BeXtra®)、依託考昔（etoric〇xib)(Arc〇xia®)' 或 混合之C0X-1及C0X-2抑制劑，例如雙氣芬酸（dic丨〇fenac)。 如本文中使用之術語••共同投藥”或"組合投藥"或其類似 術5吾思欲涵蓋向早一患者投以選定之治療藥劑，且旨在包 括其中該等藥劑不必由相同投藥路徑或同時投藥之治療方 法。 作為以上本發明之另一選擇亦提供： 3·—種抑鈣素，如鮭魚、（Asu 鰻魚或人類抑鈣素， 其以游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接受之經口投送 形式用於如上述1·1至2.2下所定義之任—方法中；或 (一種抑詞素，如‘姥魚、（Asu i外搜魚或人類抑舞素， 其以游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可接受之經口投送 形式用於製造如上述丨.丨至2.2下所定義之任—適應症之藥 劑中；或 /-種用於如上述in】下所定義之任—適應症之醫 藥組合物’其包㈣離形式或發形式、較佳為醫藥上可接 受之經口投送形式之抑鄉鞋魚、(一朗人類 94446.doc 巧素）連同用於其一或多種醫藥上可接受之稀釋劑或載 劑。 6.一種醫藥組合物，其包括： a) 第—藥劑’其為游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可 、’i 口投送形式之抑鈣素，如鮭魚、（Asu 1 -7)-鰻魚或 人類抑鈣素，及 )夥伴劑’其為（例如）如上文揭示之骨吸收抑制劑、骨形 成藥物或緩解疼痛藥劑。 7 ’―種套組’其部件用於預防及/或治療骨關節炎，該套 組包括： )第藥劑，其為游離形式或鹽形式、較佳為醫藥上可 又之、農口投送形式之抑約素，如缝魚、（Asu 1 -7)-緩#戋 人類抑鈣素，及 ，、、、一 b) 夥伴劑，其為（例如）如上揭示之骨吸收抑制劑、骨形成 藥物或緩解疼痛藥劑。 本文所用術語"患者"意指需要治療或預防骨關節炎或需 要如上文1」至2.2下所定義之任一方法的患者，而患者意^ 哺乳動物，如蓄齒動物、奶牛、豬、狗、猫、及靈長= 物’尤其為人類。 本文所用術語"醫藥組合"意指一種由混合或組合多於— 種之活性成份而產生且包括該等活性成份之固定及非固~ 組合的產A。術語"固定組合”意指將如缝魚抑每素及= 劑之該等活性成份皆以單獨實體或劑量之形式同時^ 投藥。術語"非㈣組合”意指將如娃魚_素及夥 94446.doc 12 ί·生藥劑白以單獨實體同時、並行或無特定時間限制相繼 °〜者技藥，纟中邊投藥在患者身體中提供治療有效含量 之兩種化合物。 游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之抑鈣素(如鮭魚抑 素）幸X佳與如組織蛋白酶抑制劑（例如組合蛋白酶Κ抑制 劑）之蛋白酶抑制劑共同投藥。 用於如1.1至1.10下所定義之任一方法的游離形式或鹽形 式、較佳為醫藥上可接受之經口投送形式之㈣素（如娃魚 抑鈣素）效用可以動物試驗方法及在臨床中（例如根據下文 中實例Β所描述之方法）來證明。 菖"亥醫藥活性藥劑為經魚抑好素時，適當之劑量當然將 視例如接受治療之病症的宿主、本質及嚴重程度而定進行 改變。然而，一般而言，採用自約〇5微克/公斤至約1〇微克 /公斤動物體重、較佳1微克/公斤至約6微克/公斤體重之曰 劑量將以全身性地獲得滿意之結果。用於如抑鈣素口服調 配物之抑鈣素調配物中的醫藥上可接受之惰性賦形劑可包 括聚合物及惰性化合物，其（例如）輔助調配或製造本發明所 預期之固體口服劑量或可在胃-腸環境下輔助該固體口服 組合物之釋放。參考上文之醫藥惰性成份（例如）視情況包括 交聯聚烯吡酮（crospovidone)及聚烯吡酮，其可為任何交聯 聚烯°比酮或聚烯B比酮。父聯聚稀π比酮為N_乙稀基_2_D比η各烧 酮’亦稱為1 -乙烯基-2-D比咯烷S同之合成交聯均聚物，具有 1，〇〇〇,〇〇〇或更大之分子罝。市售交聯聚烤D比酮包括可自isp 購得之 Polyplasdone XL、 Polyplasdone XL-10 ' 94446.doc 13 1343816

Polyplasdone INF-10、可自 BASF公司購得之Kollidon CL。 較佳之交聯聚烯吡酮為P〇lyplasd〇ne XL。聚烯吡酮為由直 鏈1-乙烯基·2·"比咯烷酮群組成之合成聚合物，分子量一般 在2,500與3,0〇〇,〇〇〇之間。市售聚稀。比鲷包括：可自basf 么司購付之Kollidon K-30、Kollidon K-90F，及可自 ISP構 得之 Plasdone K-30 及 Plasdone K-29/32。如上所述，交聚 烯吡酮及聚烯啦酮可自市面上購得。或者，可藉由已知之 方法來合成該等聚合物。交聯聚烯吡酮、聚烯b比酮或其組 合在該組合物中相對於全部醫藥組合物之總重量一般以重 置计佔自0.5%至50%之量，較佳為相對於全部醫藥組合物 〜重量以重量汁自2%至25%、更佳為5。/。至❶之量。 適用於調配物（如口服調配物） 特定藥理學活性藥劑之任何藥劑 國專利第5,866,536號中所揭示之 述美國專利第5,773,647號中所揭 (如口服調配物）中之投送劑為可用於投送 藥劑之任何藥劑。適宜之投送劑為前述美 中所揭不之任何經修飾之胺基酸或上 或其任何組合。 號之全文以引用之方式倂入本文中。另 月’J述任何經改自之胗萁絲& _ _ 合物。

>，773’647號中所揭示之任何經修飾之胺基酸 。前述美國專利第5,773,647號及第5,866,536 有之方式倂入本文中。另外，該投送劑可為 I 之脸 Λ — •醇溶劑化物及水 94446.doc 1343816 其中 R、R、R3、及 R4獨立為氫、_0H ' _nr6r7、鹵素、C l C4 院基、（^-(:4烷氧基； ' R為A取代或未經取代之C2_C16伸烷基、經取代或未經取 代之C2-cu伸烯基、經取代或未經取代之Ci_c】2烷基（亞芳 基或經取代或未經取代之芳基（C,_C|2亞烴基）；且 及R獨立為氫、氧、或Ci.C4烧基；及其水合物及醇溶 劑化物W0 00/059863中描述之化合物以及它們的二納 息，其醇溶劑化物及水合物，連同其製備方法。 可由此項技術中已知之方法藉由蒸發或乾燥乙醇溶劑化 物以形成無水二鈉鹽來自乙醇溶劑化物製備二鈉鹽。一般 在自約80至約12(rc、較佳自⑽至約㈣、且最佳在約阶 之，度下進行乾燥…般在26"❿或更大之愿力下執行該 乾：步驟。忒無水二鈉鹽一般含有基於無水二鈉鹽⑽%總 量以重里汁小於約5%之乙醇且較佳為以重量計小於纥 2%=旦乙醇:亦可藉由在水中製得投送劑之漿液且添加兩莫 耳當1之氣氧化鈉 '醇納或類似物來製備投送劑之二納 鹽。適宜之醇鈉包括(但不限於)甲醇鈉、乙醇鈉、及其組合。 二納鹽之另一製備方法為藉由使投送劑與一莫耳當量之°氫 鈉相反應以生成二鈉鹽。可藉由憑真空蒸餾將含有二 鈉鹽之;谷液濃縮為濃糊來分離呈固體之二鈉鹽。可在真空 烘:中乾燥此糊狀物以獲得呈固體之投送劑之二納鹽。亦 可稭由嗔霧乾燥該二納鹽之含水溶液來分離該固體。可藉 員技術中已知之方法來製備該投送劑，（例如）藉由上述 94446.doc 15 美國專利第5,773,647號及第5,866,536號中所描述之方法。 刖述WO 00/059863中所描述之乙醇溶劑化物包括（但不限 於）乙醇溶劑之分子或離子與該投送劑之二鈉鹽之分子或 離子所形成之分子或離子錯合物。通常該乙醇溶劑化物對 應於該投送劑二鈉鹽之每一分子含有約一乙醇分子或離 子。可藉由將投送劑溶解於乙醇中來製備該投送劑二鈉鹽 之乙醇溶劑化物。通常將每克投送劑溶解於自約1至約％ mL之乙醇中且一般溶解於自約2至約丨〇爪[之乙醇中。接著 使該投送劑/乙醇溶液與相對於投送劑莫耳過量之如含單 鈉鹽的含鈉鹽（意即對於每莫耳投送劑存在多於丨莫耳之鈉 離子）相反應，生成乙醇溶劑化物。適宜之單鈉鹽包括（但不 限於）：氫氧化鈉；醇鈉，例如甲醇鈉及乙醇鈉；及上述物 質之任何組合。較佳將至少約2莫耳當量之含單鈉鹽添加至 乙醇溶液中’意即對於每莫耳投送劑存在至少約2莫耳納離 子。一般而言，在混合物之回流溫度或低於此溫度（如在周 圍溫度下）下執行該反應。接著藉由本項技術中已知之方法 ，回收乙醇溶劑化物，該等方法例如以常壓蒸館來濃縮所 得之焚液，冷卻該經濃縮之聚液及過遽固體。接著可真空 乾燥經回收之固體以獲得乙醇溶劑化物。可藉由如上所: 將乙醇溶劑化物乾燥以形成無水二鈉鹽、且使該無水二納 鹽進行水合作用來製備該等投送劑之：鈉鹽水合物。較佳 形成一鈉鹽之早水合物。由於無水二鈉鹽非常吸濕，因此 以暴露於大氣濕度下來形成水合物…般而言在自約周 圍溫度至約50。。下' 較佳在周圍溫度至約3〇。。之溫度下且 94446.doc -16- 1343816

在具有至少50%相對濕度之環境下執行該水合步驟。或 者，該無水二鈉鹽可以水蒸汽進行水合作用。較佳之投送 劑為N-(5-氣鄰羥苯甲醯基）_8_胺基辛酸（5_cnac)、 N-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基）癸酸（SNAD)、N (8_[2·羥基苯 曱醯基]胺基）辛酸（SNAC)及其單鈉鹽及二鈉鹽、該等鈉鹽 之乙醇溶劑化物及其鈉鹽之單水合物及其任何組合。最= 之投送劑為5-CNAC之二鈉鹽及其單水合物。較佳為每一存 在於組合物中之5-CNAC總重量該二鈉鹽占大於9〇%之重 ΐ。投送劑5 CNAC、SNAD、及SNAC非常易溶於水且無論 疋以微粉化形式還是以粗粒形式來攝取皆幾乎為胃腸道完 全（意即大於90%)吸收。然而，吾人已驚奇地發現當在組合 物中施用微粉化形式之該等載劑之一種時，本組合物中之 藥理學活性藥劑更完全地吸收於血流中。因此，使用微粉 化載劑為本發明之所需要素。將用於製備本發明之固體口 服劑型的微粉化形式之載劑定義為一種載劑，其在添加至 藥理學活性成份肖藥理學惰十生成份之本組合4勿&合物中時 具有小於40微米之平均微粒尺寸。本發明之載劑理想地具 有定義為平均微粒尺寸小於2〇微米之微粉化形式。更令人 感興趣的是，本發明之載劑具有定義為平均微粒尺寸小於 1 〇微米之微粉化形式。本發明載劑之微粉化形式可藉由將 其在研磨機中研磨來製備，該研磨機對於研磨醫藥成份是 可接受的且能夠將醫藥成份及/或載劑研磨成精細及均勻 之微粉化微粒尺寸<該研磨機之一實例為八卜Jet Miu Gem T (Copley Scientific, Ltd.，Nottingham，UK)。接著可將分 94446.doc 17 1343816 離或外加精細研磨之本發明額外成份之任何組合的磨得很 細之載劑（例如）經具有適當篩孔之篩來進行篩遽以僅允許 具有所要微粒尺寸之該等成份穿過，且將其收集用於本發 明。本發明之醫藥組合物通常含有投送有效量之一或多種 投送劑’意即此量足以投送產生所要效果之活性藥劑。一 般而言，投送劑占以重量計2.5%至99.4%，更佳為以重量計 25%至 50%。 較佳以包含抑鈣素及抑鈣素投送劑之醫藥組合物來投送 游離形式或鹽形式的如鮭魚抑鈣素之抑弼素。該醫藥組合 物較佳包含選自5-CNAC、SNAD、及SNAC之群的投送劑。 遠醫藥組合物更佳包含選自由5-CNAC之二納鹽、SNAD之 一鈉鹽、SNAC之二納鹽組成之群的投送劑。該醫藥組合物 更佳包含微粉化形式之投送劑。 或者’亦可以其它技術來經口投送抑鈣素，如描述於w〇 94/26778、US 5,359,030、US 5,438,040、US 5,681，811、 US 6,191,105^ US 6,309,633 ^ US 6,380,405 > US 6,436,990 > US 6,458,776、及US 6,479,692(其全文以引用之方式倂入本 文中）中之技術。簡言之，該等口服調配物一般係關於經共 扼穩定之（多）肽及蛋白質組合物。更具體而言，該等經口投 送形式在一廣泛組成之態樣中係關於共價共軛之抑鈣素錯 合物，其中該抑鈣素共價結合於合併親水性部分（如直鏈聚 烷基乙二醇）作為其主要部分之一或多分子聚合物，且其中 該聚合物合併親脂性部分作為其主要部分。在一特定態樣 中，該等經口投送形式係關於包含與聚合物共價偶合之生 94446.doc •18- 1343816 理活!·生肽的生理活性抑_素組合物，該聚合物包含⑴直鍵 聚燒基乙二醇部分及（ii)親脂性部分，其中將肽、直鍵聚院 基乙二醇部分、及親職部分相對於彼此在構型上進行排 列以使得生理活性抑料k合物中之生理活性肽相對於單 獨之生理活性抑鈣素(意即’該處無偶合之聚合物之未經共 輕形式）具有提高之對酶降解作用之活體内抵抗力。在另一 態樣中’料經口投送形式係關於包含生理活性抑鈣素的 一.准構3L之生理活性抑鈣素組合物，該生理活性抑鈣素與 包含下列部分之聚山梨醇s旨錯合物共價偶合：⑴直鍵聚炫 基乙二醇部分及（ii)親脂性部分，其中將生理活性抑妈素、 直鏈聚烧基乙三S|部分及親脂性部分相對於彼此在構型上 進行排列以使得⑷該親脂性部分在三維構型中可自外部獲 得，且（b)生理活性抑㈣組合物中之生理活性㈣素相對 於單獨之生理活性抑約素具有提高之對酶降解之活體内抵 抗力。在另-態樣中’言玄等經口投送形式係關於包含甘油 三酸酯骨架部分之經多配合基共軛的抑鈣素錯合物其具 有：經由結合於甘油三酸酯骨架部分之碳原子上的聚烷基 乙二醇間隔基而與甘油三醆酿共價偶合之生物活性：二 素；及至少-個脂肪酸部分，其或者直接共價附著於或經 由聚烷基乙二醇間隔部分而共價地連接於甘油三酸酯骨架 部分之碳原…在該經多配合基共軛之抑鈣素錯日：: 中，甘油三酸酯生物活性部分之0及B碳原子可具有藉由直 接共價結合於該處或經由聚院基乙二醇間隔部㈣_共 價結合於該處而附著之脂肪酸部分。或者，脂肪酸部分可 94446.doc 19 1343816 直接或經由聚烧基乙二醇間隔部分來共價附著於甘油三酸 醋骨架部分之⑷碳原子上，同時該生物活性抑約素與甘 油三酸醋骨架部分之u.碳原子共價偶合，該共價偶合^直 接共價、结合於該H經由聚⑨基間隔部分間接結合於該 處。在該經多配合基共扼之抑約素錯合物中，該生:活= 抑約素可經由院基間隔基、或者其它本發明之廣泛範圍内 可接受之間隔基而有利地與經甘油三酸酯改質之骨架部分 共價偶合。用於本文時，間隔基之可接受性係指空間、: 成、及最終用途之特定的可接受性特徵。在另—態樣十該 等經口投送形式係關於包含聚山梨醇醋部分之聚山梨醇醋 錯合物，該聚山梨醇酿部分包括甘油三酸醋骨架及包括； 列基團之功能化基團：⑴脂肪酸基團；及（ii)具有共價結人 於該處之生理活性部分之聚乙二醇基團，例如生理活^ 为共價結合於聚乙二醇基團之適當官能度。 忒共價結合可直接進行，例如結合於聚乙二醇基團之羥 基末端官能度’或另-選擇為該共價結合可間接進行，例 如藉由以末端羧基官能度間隔基來反應性地覆蓋聚乙二醇 基團之羥基末端，以使所得經覆蓋之聚乙二醇基團具有生 理活性部分可共價結合於其上之末端叛基功能度。該等經 口投送形式係關於另-態樣，該態樣係關於穩定、可溶於 水、經共軛之抑鈣素錯合物，該錯合物包含共價偶合於經 生理上相容之聚乙二醇改質的糖脂部分之生理活性抑鈣 素。在該錯合物中，生理活性抑鈣素可藉由多肽之”τ"胺基 西文基團上的不穩$共價鍵來共價偶合於生理上相容之經聚 94446.doc -20- 1343816 乙二醇改質的糖脂部分。生理上相容之經聚乙二醇改質的 糖脂部分可有利地包括聚山梨醇酯聚合物，例如包含選自 由下列物質組成之群之脂肪酸酯的聚山梨醇酯聚合物：單 標搁酸醋、二棕櫊酸酯、單月桂酸酯、二月桂酸酯、三月 桂酸酿、單油酸酯、二油酸酯、三油酸酯、單硬脂酸酯、 二硬脂酸酯、及三硬脂酸酯。在該錯合物中，該生理上相 容之經聚乙二醇改質的糖脂部分可適宜地包括選自由下列 物質組成之群之聚合物：脂肪酸聚乙二醇醚、及脂肪酸聚 乙二醇酯，其中該脂肪酸（例如）包括選自下列物質組成之群 之脂肪酸：月桂酸、棕櫚酸、油酸、及硬脂酸。在上述錯 &物中，。玄生理活性抑弼素作為例示可包括選自由下列物 質組成之群之抑鈣素：胰島素、抑鈣素、ACTH、胰高血糖 素、生長激素抑制素、生長激素、生長調節素、甲狀旁腺 激素、促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、促乳激素、促 曱狀腺激素、内啡肽、腦啡肽、後葉加壓素(VaS〇pressin)、 非自然產生之鴉片類（〇pi〇d)/過氧化物歧化酶、干擾素、天 冬醯胺酶、精胺酸酶、精胺酸脫胺酶 :、 核酸酶、騰蛋白酶、姨凝乳蛋㈣、及木瓜蛋白酶： 一態樣中’本發明係關於詩調節騰島素不足之經口投藥 劑型’其包含醫藥上可接受之載劑及穩定、可溶於水、峻 =之：島素錯合物，該騰島素錯合物包括共價 ^相谷之經聚乙二醇改質的㈣部分之胰島素或姨島素 此外’可根據本發明使用之第二個替代之經口投送劑型 94446.doc 1343816 的為描述於W0 97/3灿、US5,9l2,〇i4及us6〇8 入 文以引用之方式併入本文中)中之技術。簡言之，該另：： 口投送形式在㈣素穿過胃腸時保護其免受_境及肖化 酶之破壞且促進其進人血流中。㈣素-旦安全地存在於 血流令時即可發揮其治療效果。祕口投送形式（例如）為用 於經口投送之娃魚抑的素之醫藥組合物，其包括：㈧治療 有效劑量之該鞋魚抑約素；⑻至少—種醫藥上可接受之pH 降低劑；(C)至少-種對提高該鮭魚抑鈣素之生物利用率有 效的吸收促進劑；及⑼腸溶衣；其中在該醫藥組合物㈣ 降低劑的量為若添加至10毫升01 M碳酸氫鈉水溶液中則 卿Η降低劑將足以將該溶液之pH降低至不超過^。在該醫 藥組合物中’該腸溶衣之重量占除該腸溶衣外之該醫藥組 合物剩餘物重量之不多於2〇%β在上述之醫藥組合物中’， 該腸溶衣之重量占除該腸溶衣外之該醫藥組合物剩餘物重 量之不多於5-15%。 *亥醫藥組合物（以其展示抑鈣素在治療骨關節令之實用 性）可作為包括軟膠囊之膠囊、錠劑、囊片（cap]et)、拴劑或 其匕固體口服劑型來提供，所有該等劑型皆可藉由此項技 術中熟知之方法來製備。 本發明之固體醫藥組合物可藉由首先將載劑或將载劑與 本組合物額外成份之任何組合研磨成微粉化之微粒尺寸來 製備接著可藉由慣常之方法來進一步加工該微粉化載劑 或微粉化載劑外加微粉化之本發明之額外成份，該等方法 例士將（夕種），舌性藥劑、投送劑、交聯聚稀吡酮或聚烯吡 94446.doc -11· 1343816 _之混合物與其它成份撸合，捏合，且填充人膠囊或替代 填充入膠囊而進行模製且隨後進—步製旋或壓模 (c〇mpreSSi〇n_mo丨ding)以形成錠劑。另外土 來形成固體分散體隨後藉由進一步加 f 7加工以形成錠劑或膠 囊0 下列實例用以進一步例示本發明且將很容易為普通熟習 此項技術者所理解。該等實例並非意圖以任何方式限制本 發明。

【實施方式】 實例 A ·調配物實例 實例1 :調配物1(3批）

製備微粉化5-CNAC :使用直徑為8 Cm、N2為6 bar、喷 嘴為0.5 mm、具有約700 g/h之手動進料量的8〇陶瓷扁平噴 射粉碎機（ceramic pan cake jet mill)，將欲微粉化之粗製 5-CNAC 添加至一噴射粉碎機（Air jet Miu Gem T® C()pley Scientific，Ltd” Nottingham, UK)中。將粗製5_CNAC進行噴 射粉碎且在顯微鏡下參照標尺量測週期性取樣以識別何時 獲得平均之所要微粉化微粒尺寸。研磨3個不同批次以製成 6 μηι、35 /xm、及46 μηι之批次，接著藉由使用具有u 1〇 813 μΐΉ錐形篩網、圓形攪拌器、在1500 μρηι下操作、具有約15〇 kg/h之吞吐量的錐形篩分粉碎機（Quadra C〇mn，Quadra

Engineering Incorporated 613 Colby Drive, Waterloo, Ontario, Canada N2V 1A1)來對分離之微粉化批次進行獨立 94446.doc -23- 1343816 篩分。 調配物1-3。具有不同微粒尺寸之5-CNAC的鮭魚抑鈣素 調配物 成份 劑量(mg) 百分比(％) 鮭魚抑鈣素 1 0.25 微粉化5-CNAC 228 57 Avicel PH 102® 147 36. 75 交聯聚稀°比酮，NF 20 5 硬脂酸鎂 4 1 總量 400 100 製備調配物1 :使用3個不同批次之微粉化5-CNAC二鈉來 製備3個不同批次之錠劑、具有46微米之5-CNAC二鈉平均 微粒尺寸之一個錠劑批次（批次A)，為具有6微米之5-CNAC 二鈉平均微粒尺寸的第二錠劑批次（批次B)，及具有35微米 之5-CNAC二鈉平均微粒尺寸的第三錠劑批次（批次C)。 將經由4 0目篩預篩分之0.5 0 g經魚抑約素、5 7 g經由3 5目 篩篩分之微粉化5-CNAC二鈉鹽、及10 g Polyplasdone XL(交聯聚烯。比酮，NF，International Specialty Products, 1361 Alps Road, Wayne, New Jersey，07470，USA)在一 500 mL之廣口瓶中組合且使用Turbula混合器在46 RPM之速度 下混合100轉。將經由35目篩篩分之額外57 g微粉化5-CNAC 二鈉鹽、及36.75 g Avicel PH 102®添加至該廣口瓶中且在 46 RPM之速度下混合500轉。將另外36.75 g Avicel PH 102® 添加至該廣口瓶中且在46 RPM之速度下混合100轉。使用 35目篩將4.0 g硬脂酸鎂篩入該廣口瓶中且在46 RPM之速 度下摻合1分鐘。使用Manesty B3B壓錠機將最終之摻合物 94446.doc -24- 1343816 壓製成錠劑》該錠劑重量約為400 mg。 實例1中製得之錠劑的生物利用率可如下進行測試： 實例2 靈長類動物之投藥 如實例1使用3個不同批次之微粉化5-CNAC二納來製備 錠劑，該等三個批次為：具有46微米之5-CNAC二納平均微 粒尺寸的一個錠劑批次（批次A)，具有6微米之5_CNAC二鈉 平均微粒尺寸的第二個錠劑批次（批次B)，及具有35微米之 5-CNAC二鈉平均微粒尺寸的第三個錠劑批次（批次c)。如 下將由3個不同批次之每一批製備之錠劑在不同天内分離 投藥至相同之4隻恒河猴： 在定量給藥前將恒河猴隔夜禁食且在研究期間内將其約 束在椅子上並完全清醒。經由填餵管（gavage tube)向各恒河 猴投以來自批次A或批次B或批次C之一錠劑且隨後投以i 〇 ιτΠ 水。 投藥前及投藥後0.25、0.5、0,75、1、1」、2、3、4、5、 及6小時直接收集恒河猴血液樣本。定量給予來自剩餘兩錠 劑批次之每一者的錠劑且以類似方式但對於各剩餘錠劑批 次在分離天内收集血液樣本。藉由放射免疫測定法來測定 對於每一劑量及每只恒河猴所得之血漿鮭魚抑鈣素。對於 每只猴子，計算對於-批次及—時期内之靈長類動物血聚 鮭魚抑鈣素（SCt)、對於一批次及一時期内所有恒河猴之平 均血漿set濃度、一批次及一時期内血漿sct濃度之標準偏 差（SD)、及對於一批次及一時期内所有恒河猴之血漿sct 94446.doc •25· 1343816 濃度平均值的標準誤差（SEM)且如下記錄於表丨、2及3中。 表1批次A : 5-CNAC之平均微粒尺寸為46微米 I土魚抑約素（SCt)之血衆漢度[pg/mL] (投以恒河猴之單獨口服錠劑（2〇〇 mg 5_cnaC+1 mg SCt)) 動物 序號 時間[小時] 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 ( 1 ϋ.ϋ 17.8 91.7 279.7 449.2 278.8 48.0 10.5 5.3 3.3 0.0 2 ϋ.ϋ 117.4 535.0 430.8 981.4 1718.0 2396.4 719.5 253.6 102.1 62.9 3 0.0 113.9 754.5 1502.0 2351.0 2066.0 2684.4 1310.0 649.6 280.6 156.5 4 ϋ,ϋ 46.0 ΓΪ27.0 425.5 765.8 1102.0 1599.0 Γΐ 022.0 419.3 87.0 23.4 平均值 0.0 73.8 377.1 659.5 1136.9 1291.2 1682.0 765.5 332.0 118.3 60.7 SD 0.0 49.7 322.2 566.0 838.4 783.8 1182.1 558.1 271.6 116.6 68.9 SEM 0.0 24.9 161.1 283.0 419.2 391.9 591.0 279.0 135.8 58.3 34.5 定量下限（LLOQ)= 2.5 pg/mL，對於表1將低於LLOQ之濃 度設為零。 表2 批次B : 5-CNAC之平均微粒尺寸為6微米 鮭魚抑鈣素（SCt)之血浆濃度[pg/mL] φ (投以恒河猴之單獨口服錠劑（200 mg 5-CNAC + l mg SCt)) 動物 時間[小時] 序號 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 _ 1 0.0 265.6 315.8 245.6 357.2 1927.0 3010.0 863.2 139.4 48.5 20.8 2 0.0 607.0 777.0 1336.0 1602.0 4146.0 7521.0 2681.0 420.8 73.9 43.2 3 0.0 80.9 225.5 325.6 655.6 1478.0 3979,0 2775.0 520.2 91.5 41.3 4 0.0 286.4 155.3 237.7 241.0 269.7 294.2 321.0 179.8 67.5 13.6 平均值 0.0 310.0 368.4 536.2 714.0 1955.2 3701.1 1660.1 315.1 70.4 29.7 SD 0.0 218.5 280.2 534.7 617.2 1619.6 2986.3 1253.5 184.8 17.8 14.8 SEM 0.0 109.2 140.1 267.3 308.6 809.8 1493.1 626.7 92.4 8.9 7.4 94446.doc -26· 1343816 定量下限（LLOQ)二2.5 pg/mL，對於表2將低於LLOQ之濃 度設為零。 表3 批次C : 5-CNAC之平均微粒尺寸為35微米 鮭魚抑約素（SCt)之血漿濃度[pg/mL] (投以恒河猴之個別口月艮錠劑（200 mg 5-CNAC+l mg SCt)) 動物 時間[小時] 序號 0 0.25 0.50 0.75 1 1.5 2 3 4 5 ΛΛ 1 0.0 36.1 94.7 428.0 739.4 2568.0 4025.0 1348.0 499.6 218.4 98.1 2 0.0 10.9 55.0 168.9 248.2 507.3 654.0 434.8 177.3 68.8 38.9 3 0.0 172.3 336.6 409.5 584.9 1487.0 2087.0 1479.0 162.0 52.0 17.2 4 0.0 7.9 46.9 208.1 390.1 1237.0 2347.0 1342.0 192.3 42.3 19.2 平均值 0.0 56.8 133.3 303.6 490.7 1449.8 2278.3 1151.0 257.8 95.4 43.4 SD 0.0 78.0 137.1 134.1 215.8 853.5 1382.1 481.6 161.7 82.7 37.8 SEM 0.0 39.0 68.6 67.1 107.9 426.7 691.1 240.8 80.8 41.4 18.9 定量下限（LLOQ)= 2.5 pg/mL，對於表2將低於LLOQ之濃 度設為零。 實例3 :製備調配物2-4 :

或者，提供另外之調配物： 調配物2 : 成份 劑量(mg) sCT 0.25 5-CNAC(微粉化） 28.5 Avicel PH 102 238.25 交聯聚烯吡酮XL 15 Pluronic F68 3 二氧化石夕細顆粒 3 滑石 6 硬脂酸鎂 6 總量 300 94446.doc -27- 1343816 調配物3 : 成份 數量(mg) sCT 0.5 5-CNAC(微粉化） 28.5 Avicel PH 102 238 交聯聚烯吡酮XL 15 Pluronic F68 3 二氧化矽細顆粒 3 滑石 6 硬脂酸鎂 6 總量 300 調配物4 : 成份 數量(mg) sCT 0.5 5-CNAC(未微粉化） 28.5 Avicel PH 102 238 交聯聚烯°比酮XL 15 Pluronic F68 3 二氧化矽細顆粒 3 滑石 6 硬脂酸鎂 6 總量 300 上述調配物之製備過程類似於實例1中所描述之過程。然 而，由於在當前之配方中存在更多組份，因此存在下述一 些偏差：

1預稱0.3 g之sCT，使sCT穿過# 60目篩 2稱0.25 g經篩分之sCT DS 3在一適宜之容器中使用Turbula混合器將sCT與交聯聚 稀π比嗣換合10分鐘 4穿過# 45目篩 5將5-CNAC添加至來自步驟# 3之摻合物中，摻合10分鐘 94446.doc -28- 1343816 6穿過#35目篩 摻合10分鐘 7將半量之阿維塞爾添加至摻合物# 5中 8穿過# 35目篩 及二氧化矽細顆粒， 9添加剩餘之Avice卜PluronicF68 摻合20分鐘 將滑石及硬脂酸鎂添加至上述摻合物令且摻合2分鐘 所用設備與實例1中描述之設備相同。 實例4 :製備調配物5 : 以下簡要介紹另一調配物：在—500 mL廣口瓶中將經由 40目篩預篩分之〇5〇2 g鮭魚抑鈣素、經由35目篩預篩分之 120 g 5-CNAC二納鹽、及20 g Polyplasdone XL(交聯聚稀 n比 酮，NF)組合且使用Turbula混合器在46 RPM之速度下將其 混合2分鐘。將經由35目篩預篩分之額外125 4 g 5_CNAc二 納鹽、及32.5 g Avicel PH 102添加至該廣口瓶中且在46 RPM之速度下混合8分鐘。將額外32.5 g Avicel添加至該廣 口瓶中且在46 RPM之速度下混合5分鐘。使用35目篩將4.0 g硬脂酸鎂篩入該廣口瓶中且在46 RPM之速度下掺合1分 鐘。使用Manesty B3B壓錠機將最終之摻合物壓製成錠劑。 該錠劑重量約為4〇〇 mg。 實例5 :製備調配物6 : 適於經鼻投藥之另一包含鮭魚抑鈣素之調配物： 94446.doc -29. 1343816 成份量（每ml) 1)鮭魚抑鈣素(活性成份)10%過量 0.1375 mg 0.01375 mg 0.15125 mg 2)NaCl 7.5 mg 3)苯紮氣敍 0.1 mg 4)HC1(1 N)，其添加至pH值為3.7 5)蒸餾水定容至最終體積為1.0 ml 以習知方式在氮氣（在產生2500 ml最終體積之範圍内）保 護下將組份1至3與所添加之10%鮭魚抑鈣素組合以允許過 濾中之損失。接著添加4)以使pH值達到3.7且添加蒸餾水至 2500 ml之最終體積。將所得溶液過濾（例如使用0.2 .mu.m 過濾器）以生成適於經鼻施用且適於以2 ml之溶液體積填充 至鼻喷霧分注器（dispensor)中的組合物。 實例6 :製備調配物7 : 根據（例如）US 5 149537(其全文以引用之方式倂入本文中） 來製備含有300 I.U.(國際單位）鮭魚抑鈣素之栓劑，每一栓 劑含有下列組份： 成份 Mg/栓劑 鮭魚抑鈣素(300I.U.) 0,0692.少量+(lmg物質包含4767I.U.(超 過所用量10%) 無水檸檬酸 0.78 二水合擰檬酸三鈉 0.50 甘露醇 48.651 牛磺膽酸鈉 30.0 栓劑基質A 1420.0 1500 mg 可使用可可油作為栓劑基質A。較佳使用合成或半合成之 94446.doc -30- 1343816 栓劑基質。該等物質可為不溶於水之脂肪，例如（如）自挪子 油或棕橺仁核油製得之脂肪酸之（單、二_、及/或三）甘油 酯。 較佳為便利地飽和之直鏈c經取代之ι〇_Ι8脂肪酸甘油 酯。實例為Witepsol(註冊商標），例如可購自Dynamit N〇bei，

Germany之 Witepsol Η 系列；sUpp0Cire(註冊商標），例如 ppocire AM或 AS2 ,其可購自 Gattef〇sse，France及可購自 Henkel GmbH，W. Germany之Novata(註冊商標），如N〇vata BD。 另一選擇為，可使用加柏（Guerbet)醇及如聚乙二醇之水 可溶性栓劑基質。 較佳該栓劑基質具有低熔點範圍，例如3 〇至3 6它。 製備程序 a) 製備丸劑 將0.2423 g抑鈣素、2·73 g檸檬酸、175 g三鈉鹽在乾 燥狀態下混合且溶解於14·〇 g水中。添加i 7〇 3 g經篩選之 甘露醇（八3 700微米，界1)120微米）。揉捏及篩選該團塊（八5 1，600微米，WD 450微米）。將該經消團聚之粉末在4〇<t 下乾燥35分鐘且進行篩選（As 450微米，AS 12〇微米）以 得到167 g粉末。 b) 添加增強劑且進行模製（針對3,000劑量） 將獲自步驟a)之150 g粉末及粉末牛確膽酸納混合、筛 選（AS 250 ; WD 1〇〇微米）、及再次混合。將該混合物在38 °C下添加至4260 g熔融之栓劑基質中。進行均化作用3分 94446.doc •31 - 1343816 鐘。將該團塊在33°C下轉移至一栓劑製造機（B〇NApA(：E) 之預暖容器中。 在中性聚氣乙烯箔（或鋁箔）中於33至35。(：下模製該等劑 量為約1_5 ml且重量為1.5 g之栓劑。以空氣流在22<>c下 進行冷卻。產量為2,590枚栓劑《崩解時間為6分鐘。熔 點：34_9°C。硬度：在20°C下為81 N。在水中pH值為4 2。 B ·顯示抑#5素對骨關節炎之功效的實例 實例7 :臨床試驗 在一項12週（84天）雙盲、控制安慰劑、單—中心、平行 研究卡包括3 6名骨關節炎患者。該目標為評估活體内抑S 素之口服調配物對人類骨關節炎中之骨'軟骨及滑膜新陳 代謝之生化指標的影響。將患者分為3組：兩組以每日一欠 口服0.5 mg或1 mg抑鈣素進行治療而一對照組接受安辩 劑。 涵蓋標準為（表4): •年齡超過55歲或超過50歲及至少5年絕經期（自然或手 術）之女性。 •年齡超過50歲之男性。彼等在整個研究時期内與未絕經 之女性進行性生活之男性將必須使用工具避 喝乎且在研究結 束後繼續4週。 •髖部及/或膝部患有活動性骨關節炎之患者。必項遵循在 最近（=研究開始前6個月）之骨掃描圖中證明屮 卜 35思病關節之 機能亢進。 •在主動活動中至少有中度疼痛之患者（超過或等於 94446.doc •32- 1343816 LEQUESNE評分等級之1〇級（參見Μ(}㈣此抓，i997, ; 〇f Rheumatology 24: 779-781) •已閱讀過該信息表且簽署同意書之患者。 排除標準為（表5): •患有急性骨關節炎且在研究期間需要關節成形術介入 或，在研究時期之前或研究期間需要將關節固定數週之患 者。 •患有晶體沈殿疾，病4已知遺傳十生或先天性缺⑮之患者。 患有臨床顯著性肝、冑、心血管、精神病、内分泌及/ 或血液疾病之患者。 •患有其它任何由研究者判斷為與本協定不相容之全身 I1生或局部疾病的患者。 •經判斷為具有臨床顯著之反常實驗室數值之患者。 •在研究開始前8週内已接受任何關節外注射或全身投以 皮質甾類之患者。 •有酗酒及/或吸毒史或不可能依照研究協定與研究者合 作之患者。 研究終點為（表6): •初步研究終點為軟骨、滑膜及骨新陳代謝之人類指標的 循環水平。 •第二研究終點為藥物治療之功效及耐受性，其由串者及 研究者來評估。 •另外安全評估由監測及記錄所有不良藥物操作事件及 嚴重不良藥物操作事件，定期監測血液學、血液化學及尿 94446.doc -33- 1343816 液檢驗值’定期量測生命指征及進行身體檢查。 研究程序：隨2週預治療之沖淡期（其間僅允許服用最大 曰劑量為3000 mg之撲熱息痛（paracetam〇i))後，使各患者隨 機攝取安慰劑或抑鈣素口服調配物之兩種劑量中的一種。 在1 2週治療時期内’若需要則允許患者服用最大日劑量為 3000 mg之撲熱息痛。 患者之評估時間點為（表7): •診察1 :開始前第14天：篩選診察。開始沖淡期。 •診察2 :第〇天：基線診察。開始治療。 •診察3 :第14天：完成2週治療。 •診察4 :第42天：完成6週治療。 •诊察5 :第84天：最後診察。完成12週治療。 評估類型（表8): 在Θ察2、3、4及5時，早晨之第二次禁食尿液以及血漿、 血清及滑液（若存在）進行取樣且藉由特殊免疫測定法來分 析軟骨、滑膜及骨新陳代謝之指標。 •在診察3、4及5時記錄不良藥物操作事件。 基於主動$動下之疼痛強度’在診察K筛選診察）時由 LEQUESNE调查表來評估一或多個（膝部或競部）關節，且為 在下-次診察時進行選擇記錄合格者。在診察2(基線診察） 時再評估該等符合條件之關節且將疼痛強度等於或超過 LEQUESNE,周查表之10級的最疼痛關節挑選為目標關節。 •由臨床檢查UEQUESNE調查表基於疼痛強度在診察2 及診察5間之演變（相對於診察1時之疼痛強度）來得出藥物 94446.doc -34. 1343816 對目標關節之功效。 •關於治療功效評估，應考慮在12週治療期間患者所服用 之解救藥品（撲熱息痛）的量。 •在診察3、4及5時借助2個分離之VAS評分等級（參見 Huskinscm E，C·，1974, The Lancet : 1127-1131)來額外評估 藥物對患者之功效及耐受性。 貫例8 .以口服鮭魚抑鈣素進行3個月治療來壓制絕經女性 【I型尿膠原之降解產物 目標及方法：本研究群體由丹麥丨52名年齡為55_85歲之 大體上健康的絕經女性組成，她們至少已絕經5年。女性接 文3個月以母日（〇.15、〇4、1〇、或25 mg) 口服給藥之與基 於合格技術之載劑分子（200 mg)相組合之SCT(見下文之醫 藥組合物）、或安慰劑進行的治療。在整個研究期間所有參 與者均接受每曰1000 mg之鈣補充外加400 IU之維生素D。 功效參數為在基線及3個月治療後折算為肌酐酸排泄物之 24小時I型膠原（CTX-I)及CTX-ΙΙ之尿C-末端尾肽。 用a含鮭黑抑鈣素之嫛荜細合物 成份 每錠之劑i r(me) __ 鮭魚抑鈣素 0.15 0.4 1 2,5 __5：cnac-二鈉鹽(未微粉化） 一 228 228 '228 ~?78 —晶纖維素，NF ' (Δ\ΜΡί^1 PT-T 109^ 147. 147.6 147 145 ---------------- i in a \j^j __ 交聯聚烯吡酮，NF 85 20 20 20 ?〇 硬脂酸鎂，NF，EP ~~~~~' 4 4 4 4 總量 —-----1 400 400 400 400 製造過程 )稱重5-CNAC且將其均分為2份且標記為A及B。 94446.doc •35- ^43816 ϋ)稱重Avicel且將其均分為2份且標記為A及B。 1) 將交聯聚烯吡酮置於35目篩上。將經預稱重之抑鈣素 置於交聯聚稀上面，接著添加5_cnac^a部分。 2) 4为交聯聚烯吡酮/抑鈣素/5_CNAC且將其轉移至適宜 尺寸之推合器中並摻合5 00轉。 3) 經由35目篩篩分5-CNAC之B部分。 4) 將經篩濾之5-CNAC B部分及Avicel之a部分添加至來 自步驟2)之經混合的摻合物中且將其摻合8〇〇轉。 5) 將Avicel之B部分添加至上述來自步驟句之搀合物中且 將其摻合500轉。 6) 經由35目篩對硬脂酸鎂進行篩分且將其添加至來自步 驟5)之經摻合之粉末中並摻合1〇〇轉。 結果：在依據年齡、BMI、CTX-I及CTX-II之基線尿濃度 的不同sCT干預組之間沒有顯著差異。在24小時尿CTX-II 對口服sCT之反應上存在清晰且顯著之劑量依賴關係（方差 分析=0.012)。與安慰劑相比’ 3個月治療後每日服用ί ο mg 之組在尿CTX-II上顯示出最大之減少（_丨9.7%，ρ=〇· 〇〇9)。接 受0.4 mg及2.5 mg sCT之女性的尿CTX-ΙΙ亦有顯著減少（分 別為-15·20/〇，p=0.04 ’ 及-17.5%，p=〇.〇2)。3個月治療中在 24小時尿CTX-I上發現了類似的劑量依賴反應。與安慰劑組 之女性相比接受1.0 mg sCT之女性的24小時尿CTX-I亦具 有最大減少（-41.0%，p<〇.〇〇1)。當將研究群體分層為基線尿 CTX-ΙΙ之三分位數（tertile)時，不同三分位數中尿CTX-ΙΙ之 平均值分別為114.6、197.9及385.4 11呂/111111〇〗。基線尿(1；丁\-11 94446.doc -36- 1343816 之最高三分位數中的女性在劑量依 sCT县士八中展不出對口服 蚨大之反應。接受丨〇 mg sCT， 你屯^ 且在基線具有最高軟骨 代街回轉之女性與最低三分位數 Y之女性相比在3個月治 療後具有最大之尿ctx-π降低（·3Μ%對比_9 9%， Ρ-0.005)。切尿mu之最高三分位數的女性與最低三分 位數的女性相對比時，可以0.4 mg sCT觀察到類似趨勢。 將I型膠原之C尾肽（CTX I)視為對骨吸收敏感之特定指 標；相反將II型膠原之c端肽（CTX—H)視為有效之軟骨指標。 結論：吾人之研究有力地表明鮭魚CT可減少軟骨退化且 因此可以0.4至2.5 mg之劑量範圍（更佳約1 mg)之，鞋魚抑約 素對骨關節炎提供治療效益。 94446.doc 37-

Claims (1)

1343816^ _，101Λ 1〇〇年; 修正 補充 第093121910號專利申請案 中文申請專利範圍替換部100.年-3.月).. 十、申請專利範g公告本 1. 種用於治療人類骨關節炎的口服醫藥組合物，其包含 0.4至1 ·2 mg游離或鹽形式之抑鈣素及投送劑，該投送劑 係選自由N-(5-氣鄰羥苯曱醯基）_8_胺基辛酸（5_CNAC)、 N-(10-[2-羥基苯曱醯基]胺基）癸酸（SNad)、N-(8-[2-羥基 苯甲醒基]胺基）辛酸（SNAC)及其二鈉鹽組成之群。 2. 一種降低軟骨退化之口服醫藥組合物，其包含〇 4至12 mg游離或鹽形式之抑鈣素及投送劑，該投送劑係選自由 N-(5-氣鄰羥苯甲醯基）_8_胺基辛酸（5_CNaC)、N-(10-[2-沒基笨曱酿基]胺基）癸酸（SNAD)、N_(8_[2羥基苯曱醯基] 胺基）辛酸（SNAC)及其二鈉鹽組成之群。 3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該抑鈣素為鮭魚抑鈣 素。 4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該投送劑為5-CNAC之 一納鹽、SNAD之二鈉鹽、及SNAC之二鈉鹽。 5. 如請求項丨或2之醫藥組合物，其中該投送劑為微粉化形 式。 6·如請求項1或2之醫藥組合物，其含有〇.8至1 2 mg之抑鈣 素。 7.如吻求項6之醫藥組合物，其含有約1 mg抑鈣素。 94446-1000325.doc