KR101070036B1 - 골관절염에 대한 칼시토닌의 용도 - Google Patents

골관절염에 대한 칼시토닌의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골관절염에 대한 칼시토닌의 새로운 용도와 포유동물, 특히 사람의 골관절염을 치료 및(또는) 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

골관절염에 대한 칼시토닌의 용도 {USE OF CALCITONIN IN OSTEOARTHRITIS}
본 발명은 골관절염에 대한 칼시토닌의 새로운 용도와 포유동물, 특히 사람의 골관절염을 치료 및(또는) 예방하는 방법에 관한 것이다.
연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌과 같은 본 발명의 칼시토닌은 포유동물의 갑상선의 소포곁세포들과 조류 및 어류의 새후선에서 분비되는 긴 사슬의 폴리펩티드 호르몬 화합물이다. 칼시토닌은 파골세포의 뼈 부착과 효소적 분해를 수반하는 파골세포 골흡수에 대한 효력있는 저해제로 주로 알려져 있다. 나아가, 사람의 연소기 특발성 관절염([Siamopoulou A. et al, 2001, Calcif Tissue Int 69: 25-30])와 사람의 류마티스성 관절염의 골침식, 및 골상실의 예방([Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases 51: 761-764])에 대해 비강내 연어 칼시토닌이 효과가 있음이 발견되었다. 분해과정은 다양한 단백질 분해효소들과 금속성 단백질 분해효소들의 합성, 불활성 효소의 활성화 및 활성 효소들의 억제를 수반한다([Leloup G, 1994, J Bone Miner Res, 9, 891-902]). 칼시토닌은 파골세포의 수축을 유도하고([Zheng MH, et al., 1992, Exper Mole Pathol, 57: 105-115]) 골흡수의 효소 과정의 적어도 몇 가지 단계들을 방해하는([Einhorn TA et al., 1991, Clin Orthop 262: 286-297]) 것으로 알려져 있다. 관절 연골에 관한 칼시토닌의 효과들에 관하여 몇 가지 보고된 연구결과들이 있다. 시험관 내에 서 칼시토닌은 토끼와 사람의 연골([Franchimont P, 1989, J Clin End Metab 69: 259-266]) 뿐 아니라 동물의 뼈끝연골([Baxter et al., 1984, Endocrinology 114: 1196-1202])에서의 프로테오글리칸과 콜라겐 합성을 촉진하는 것으로 발견되었다. 골관절염 치료에 관한 칼시토닌의 실험 연구는 상충되는 결과들을 보여주었다. 예를 들어, 스테로이드, 부분 연골판 절제 또는 관절 고정의 처리를 받은 토끼에 대해 칼시토닌이 연골 파괴를 막는다는 것이 발견되었지만([Badurski JE et al., 1991, Lab Invest 49: 27-34]), 다른 연골판 절제 모델에서는 연골에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았다([Colombo et al., 1983, Arthritis Rheum 26: 1132-1139]). 더구나, 골관절염의 개시과 진행 과정에서 연골과 뼈의 변화가 갖는 상대적 중요성은 아직도 논쟁중이다. 사람에서의 어떠한 연구에서도 골관절염에 대한 칼시토닌의 효력을 보이지 못하고 있다.
이제는 놀랍게도, 본 발명에 의해 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어, 또는 사람의 칼시토닌)이 포유동물, 특히 사람의 골관절염을 예방 및 치료하는 데에 유용하다는 것이 발견되었다. 특히, 본 발명에서 기재된 대로 칼시토닌, 예를 들어 연어나 (Asu 1-7)-뱀장어의 칼시토닌을 경구 투여하면 그러한 효과가 나타난다. 상기의 칼시토닌 경구 투여는 편리하고, 상대적으로 쉬우며, 일반적으로 통증을 수반하지 않기 때문에, 일반적으로 선택되는 전달 경로이며, 다른 투여 방식들에 비해 더 많은 환자들의 응낙을 야기할 수 있게 된다.
본 발명의 특정 발견들에 따르면, 다음의 사항들이 제공된다.
1.1 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼 시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 골관절염의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 골관절염 예방 및(또는) 치료방법;
1.2 치료유효량의 칼시토닌이 칼시토닌 및 칼시토닌을 위한 전달제를 포함하는 조성물로 경구 전달되는, 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 골관절염의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 골관절염 예방 및(또는) 치료방법;
1.3 치료유효량의 칼시토닌이 중합체 분자에 포함된 칼시토닌을 포함하는 조성물로 경구 전달되는, 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 골관절염의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 골관절염 예방 및(또는) 치료방법;
1.4 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 연골하골의 골흡수 억제 및 골 교체율 정상화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 연골하골의 골흡수를 억제하고 골 교체율을 정상화시키는 방법;
1.5 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 연골 세포에 대한 직접적 또는 간접적 효과를 통한 연골의 보존 및 자극을 필요로 하는 환자에게 투 여하는 것을 포함하는 상기 환자의 연골세포에 대한 직접적 또는 간접적인 효과를 통해 연골을 보존하고 자극하는 방법;
1.6 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 포스포리파제 A2 및(또는) 콜라게나아제의 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 포스포리파제 A2 및(또는) 콜라게나아제의 활성을 억제하는 방법;
1.7 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 글리코사미노글리칸 및(또는) 프로테오글리칸에 대한 자극을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 글리코사미노글리칸 및(또는) 프로테오글리칸에 대한 자극방법;
1.8 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 연골하골의 밀도나 강도의 불균등에 대한 작용을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 연골하골의 밀도나 강도의 불균등에 대한 작용방법;
1.9 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 염증반응에 작용하여, 동작과 그와 관련된 증상(예를 들어, 무릎의 둘레, 무릎의 구부림 각도, 팽윤 강도)으로 인한 통증 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염 증반응에 작용하여, 상기 환자의 동작과 그와 관련된 증상(예를 들어, 무릎의 둘레, 무릎의 구부림 각도, 팽윤 강도)으로 인한 통증을 감소시켜 주는 방법;
2.0 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌을 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태로 관절의 퇴행성 변화 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 관절의 퇴행성 변화를 감소시키는 방법;
2.1 치료유효량의 유리 형태 또는 염 형태, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의 칼시토닌, 예를 들어 연어의 칼시토닌 및 골흡수 억제제, 골형성 약물 또는 진통제인 유리 형태 또는 염 형태의 제2 약물을 병용투여하는 것을 포함하는 상기 정의한 방법.
다른 면으로, 본 발명은 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌의 1회 투여량의 특정 범위를 제공하는데, 이는 효능이 있고, 내약성이 좋다. 즉, 환자가 안전하게 섭취할 수 있다. 환자, 예를 들어 사람(예를 들어 약 70 kg 정도의 평균인)의 경우, 0.4-2.5 mg의 연어 칼시토닌이 바람직하다. 더 바람직하게는 1 mg 정도, 예를 들어 0.8-1.2 mg이다. 또한 0.4 mg 초과 1 mg 미만의 투여량도 바람직하다. 약 1 mg, 예를 들어 1 mg의 투여량은 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는 약 1 mg, 예를 들어 0.8-1.2 mg의 투여량을 하루에 한 번씩 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이다. 본 발명에 따른 상기 투여량을 포함하는 제약 조성물은 실시예들에서 제공되는 바와 같은 조성물일 수 있으며, 바람직하게는 경구용 조성물(예를 들어 실시예 8에서 정의된 바와 같은 조성물)일 수 있다. 투여 계획은 하루에 한 번 또는 하루에 두 번, 바람직하게는 특히 아침에 한 번, 및 저녁에 한 번일 수 있다.
2.2 0.4-2.5 mg, 또는 바람직하게는 0.8-1.2 mg, 가장 바람직하게는 약 1 mg의 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 조성물을 골관절염 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골관절염 예방 및(또는) 상기 환자의 치료방법.
2.3 0.4-2.5 mg, 바람직하게는 0.8-1.2 mg, 가장 바람직하게는 약 1 mg의 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 조성물.
2.4 상기 칼시토닌이 0.4-2.5 mg, 바람직하게는 0.8-1.2 mg, 가장 바람직하게는 약 1 mg의 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 조성물로 제공되는, 골관절염을 치료 및(또는) 예방하기 위한 약제의 제조과정에서의 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌의 용도.
2.5 0.4-2.5 mg, 바람직하게는 0.8-1.2 mg, 가장 바람직하게는 약 1 mg의 칼시토닌, 예를 들어 연어 칼시토닌을 포함하는 골관절염의 치료 및(또는), 예방에서 사용되는 제약 조성물.
적당한 제2 약물로는 다른 기원의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어, 또는 사람의 칼시토닌), 칼시토닌 유사체 또는 그 유도체, 스테로이드 호르몬(예를 들어, 에스트로젠, 부분적 에스트로젠 작용제 또는 에스트로젠-제스타젠 조합), SERM(선택적 에스트로젠 수용체 조절자)(예를 들어, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론(리비알(등록상표))), 비타민 D 또는 그 유사체 또는 PTH, PTH 절편 또는 PTH 유도체(예를 들어, PTH(1-84), PTH(1-34), PTH(1-36), PTH(1- 38), PTH(1-31)NH2, PTS 893), 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드론산, 이반드로네이트); 단백질 분해효소 저해제(예를 들어, 카텝신 저해제, 바람직하게는 카텝신 K 저해제); PTH 방출제; SARM(선택적 안드로젠 수용체 분자); MMP 저해제(금속성 단백질 분해효소 저해제)와 라넬산 스트론튬과 COX-2 저해제(예를 들어, 루미라콕시브(프렉시즈(등록상표)), 셀레콕시브(셀레브렉스(등록상표)), 로페콕시브(바이옥스(등록상표)), 발데콕시브(벡스트라(등록상표)), 에토리콕시브(알콕시아(등록상표)), 또는 디클로페낙과 같은 COX-1과 COX-2의 혼합 저해제)가 있다.
"병용투여" 또는 "혼합투여" 또는 여기에서 사용되는 유사한 용어들은 선택된 치료약제들을 한 명의 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 약제들이 반드시 같은 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지 않는 치료계획도 포함하려는 것이다.
상기를 대체할 수 있는 것들로서, 본 발명은 다음의 사항들을 제공한다.
3. 상기 1.1 - 2.2 하에서 정의된 모든 방법에 사용되기 위한, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의, 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌; 또는
4. 상기의 1.1 - 2.2 하에서 정의된 임의의 징후의 약제의 제조 과정에 이용하기 위한, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의, 유리 형태 또는 염 형태의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌); 또는
5. 유리 형태 또는 염 형태의, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전 달 형태의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌)과, 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 운반제들을 함께 포함하는, 상기 1.1 - 2.2 하에서 정의된 임의의 징후에 사용하기 위한 제약 조성물.
6. a) 유리 형태 또는 염 형태의, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌)인 제1 약제, 및
b) 골흡수 저해제, 골형성 약물 또는 진통제(예를 들어 상기에서 개시된 것들)인 보조-약제를 포함하는 제약 조합물.
7. a) 유리 형태 또는 염 형태의, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의 칼시토닌(예를 들어 연어, (Asu 1-7)-뱀장어 또는 사람의 칼시토닌)인 제1 약제, 및 b) 골흡수 저해제, 골형성 약물 또는 진통제(상기에서 개시된 것들)인 보조-약제를 포함하는 골관절염의 예방 및(또는) 치료에 사용되기 위한 성분들의 키트.
여기에서 사용되는 "환자"라는 용어는 골관절염을 치료 또는 예방하거나 또는 상기 1.1 - 2.2 하에서 정의된 모든 방법들을 필요로 하는 환자를 의미하며, 설치류, 소, 개, 고양이, 및 영장류(특히 사람)와 같은 포유동물을 의미한다.
여기에서 사용되는 "제약 조합물"이라는 용어는 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 얻은 산물을 의미하며, 활성 성분들의 "고정 조합"과 "비-고정 조합"을 모두 포함한다. "고정 조합"이라는 용어는 활성 성분들, 예를 들어 연어 칼시토닌 및 보조-약제가 모두 하나의 제형 또는 투여형으로 환자에게 동시에 투여 되는 것을 의미한다. "비-고정 조합"이라는 용어는 활성 성분들, 예를 들어 연어 칼시토닌 및 보조-약제가 모두 동시에, 함께 또는 특별한 시간상의 제한 없이 순차적으로 별도의 제형들로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이렇게 투여하게 되면 환자의 몸 안에서 2개의 화합물을 치료상으로 유효한 수준으로 제공하게 된다.
칼시토닌(예를 들어 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태의 연어 칼시토닌)은 단백질 분해효소 저해제(예를 들어 카텝신 저해제, 예를 들어 카텝신 K 저해제)와 함께 병용투여되는 것이 바람직하다.
칼시토닌(예를 들어 유리 형태 또는 염 형태의, 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 경구 전달 형태의 연어 칼시토닌)의 1.1 - 1.10 하에서 정의된 모든 방법에 사용되기 위한 유용성은 임상적으로 뿐 아니라 동물 실험 방법에서도(예를 들어, 이하 실시예 B에서 제시된 방법) 보여질 수 있다.
약리적 활성제가 연어 칼시토닌인 경우, 적당한 투여량은 물론, 예를 들면 환자, 및 치료되는 질환의 성격과 진행정도에 따라 다양해진다. 하지만, 일반적으로 날마다 동물의 몸무게 1 kg당 약 0.5 내지 약 10 ㎍, 바람직하게는 1 내지 6 ㎍을 투여한 경우에 만족스러운 결과를 전신에 걸쳐 얻을 수 있을 것이다. 칼시토닌의 제제(예를 들어, 경구용 칼시토닌의 제제)에 사용되는 제약학적으로 허용되는 불활성 부형제로는 예를 들면, 본 발명에서 계획된 고체 경구용 투여형의 제조 또는 제형화를 돕거나 또는 위장 환경에서 고체 경구용 조성물의 방출을 도울 수 있는 중합체와 불활성 화합물들이 포함될 수 있다. 상기에서 언급된 제약적 불활성 성분들로는, 예를 들어 임의로 크로스포비돈과 포비돈이 포함될 수 있으며, 모든 종류의 크로스포비돈과 포비돈이 가능하다. 크로스포비돈은 1-에테닐-2-피롤리딘이라고도 불리는 1,000,000 또는 그 이상의 분자량을 갖는 N-비닐-2-피롤리딘의 합성 교차연결된 단일중합체이다. 상업적으로 입수가능한 크로스포비돈으로는 ISP로부터 입수가능한 폴리플라스돈 XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10과 BASF 사(BASF Corporation)로부터 입수가능한 콜리돈 CL이 있다. 바람직한 크로스포비돈은 폴리플라스돈 XL이다. 포비돈은 선형 1-비닐-2-피롤리디논 기들로 구성된 합성 중합체이며, 일반적으로 2,500 - 3,000,000의 분자량을 갖는다. 상업적으로 입수가능한 포비돈으로는 BASF 사(BASF Corporation)로부터 입수가능한 콜리돈 K-30, 콜리돈 K-90F와 ISP로부터 입수가능한 플라스돈 K-30 및 플라스돈 K-29/30이 있다. 상기에서 언급한 대로, 크로스포비돈과 포비돈은 상업적으로 입수가능하다. 달리, 이들은 공지의 반응과정을 통해 합성될 수 있다. 크로스포비돈, 포비돈 또는 이들의 조합은 일반적으로 전체 제약 조성물의 총중량을 기준으로 0.5-50 중량%의 양으로, 바람직하게는 2-25%, 더욱 바람직하게는 5-20%의 양으로 조성물 중에 존재한다.
제제(예를 들어, 경구용 제제)에서 유용한 전달제로는 특정 약리적 활성제를 전달하는데 유용한 임의의 약제이다. 적당한 전달제로는 US 특허 No. 5,866,536에 개시된 변형된 아미노산들 중 어느 하나, 또는 US 특허 No. 5,773,647에 기재된 변형된 아미노산들 중 어느 하나 또는 이들의 모든 조합물이 가능하다. US 특허 No. 5,773,647과 US 특허 No. 5,866,536에서 언급된 내용들은 본원에 참고문헌으로 전체가 인용되어 있다. 뿐만 아니라, 전달제로는 에탄올 용매화물과 수화물 뿐 아니 라 앞에서 언급한 임의의 변형된 아미노산의 이나트륨 염이 될 수 있다. 적당한 화합물로는 다음의 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물 및 이들의 수화물 및 알코올 용매화물이 포함된다.
Figure 112006004467326-pct00001
화학식 Ⅰ
상기 식 중, R1, R2, R3와 R4는 서로 독립적으로 수소, -OH, NR6R7, 할로겐, C1-C4알킬, 또는 C1-C4알콕시이고, R5는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C16알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C16알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C12알킬(아릴렌), 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴(C1-C12알킬렌)이고, R6와 R7은 서로 독립적으로 수소, 산소, 또는 C1-C4 알킬이다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 이나트륨 염과 알코올 용매화물 및 수화물은 WO 00/059863에 이들의 제조방법과 함께 소개되어 있다.
이나트륨 염은 무수 이나트륨 염을 만드는 당업계에서 공지된 방법에 의해 에탄올 용매화물을 증발시키거나 건조시킴으로써 에탄올 용매화물로부터 얻을 수 있다. 건조는 일반적으로 약 80 - 약 120℃, 바람직하게는 약 85 - 약 95℃, 가장 바람직하게는 약 85℃의 온도에서 행해진다. 건조 단계는 일반적으로 26" Hg 또는 그 이상의 압력에서 수행된다. 무수 이나트륨 염은 일반적으로 무수 이나트륨 염 총 중량 100%를 기준하여 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 에탄올을 포함한다. 전달제의 이나트륨 염은 물에서 전달제의 슬러리를 만들고 수산화나트륨, 알콕시화 나트륨 등의 수용액 2몰 당량을 첨가함으로써 제조될 수도 있다. 적당한 알콕시화 나트륨으로는 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 및 이들의 조합물들이 포함되지만 이들에 국한되지는 않는다. 이나트륨 염을 얻는 다른 방법은 전달제를 수산화나트륨 1몰 당량과 반응시켜 이나트륨을 얻는 것이다. 이나트륨 염은 이나트륨 염을 포함하는 용액을 진공 증류를 통해 농후한 반죽으로 농축시켜 고체로서 분리될 수 있다. 이 반죽을 진공 오븐에서 건조하면 전달제의 이나트륨 염을 고체로서 얻을 것이다. 이나트륨 염 수용액을 분무건조함으로써 고체를 얻을 수도 있다. 전달제는 상기에서 언급된 것과 같은 US 특허 No. 5,773,647과 No. 5,866,536에 기재된 방법에 의해서와 같이 당업계에 의해 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 앞에서 언급된 WO 00/059863에서 기재된 것과 같이, 에탄올 용매화물은 전달제의 이나트륨 염의 분자나 이온과 에탄올 용매의 분자나 이온 사이의 분자 또는 이온 복합체를 포함하지만 이들에 국한되지는 않는다. 전형적으로, 에탄올 용매화물은 전달제의 이나트륨 염 한 분자당 약 1개의 에탄올 분자 또는 이온을 포함한다. 전달제의 이나트륨 염의 에탄올 용매화물은 전달제를 에탄올에 녹임으로써 얻을 수 있다. 전형적으로, 전달제 1 g을 약 1 - 약 50 ml, 일반적으로는 약 2 - 약 10 ml의 에탄올에 녹인다. 전달제/에탄올 용액은 나중에 전달제에 대해 몰 과량의 일나트륨 함유 염과 같은 나트륨 함유 염과 반응하게 된다. 즉, 전달제 1몰 당 1몰 초과의 나트륨 양이온이 반응하여, 에탄올 용매화물이 수득된다. 적당한 일나트륨 염으로는 수산화나트륨; 메톡시화 나트륨과 에톡시화 나트륨과 같은 알콕시화 나트륨; 및 전술한 것들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 적어도 2몰 과량의 일나트륨 함유 염이 에탄올 용액에 첨가된다. 즉, 전달제 1몰 당 적어도 약 2몰의 나트륨 양이온이 있게 된다. 일반적으로 반응은 주위 온도와 같이, 혼합물의 환류 온도나 그 이하에서 수행된다. 에탄올 용매화물은 나중에 얻어지는 슬러리의 상압 증류에 의한 농축, 농축된 슬러리의 냉각 그리고 고체 성분의 여과와 같은 당업계에서 알려진 방법에 의해 회수된다. 회수된 고체를 나중에 진공 건조하여 에탄올 용매화물을 얻을 수 있다. 전달제의 이나트륨 염의 수화물은 상기에서 기재한 대로 에탄올 용매화물을 건조하여 무수 이나트륨 염을 얻고, 무수 이나트륨 염을 수화시킴으로써 얻을 수 있다. 바람직하게는, 이나트륨 염의 일수화물이 형성된다. 무수 이나트륨 염이 매우 흡습성이기 때문에, 대기의 습기에 노출시 수화물이 형성된다. 일반적으로, 수화 단계는 대략 주위 온도로부터 약 50℃ 사이의 온도, 바람직하게는 주위 온도로부터 약 30℃ 사이의 온도와, 50% 이상의 상대습도를 가진 환경에서 행해진다. 달리, 무수 이나트륨 염은 증기에 의해서도 수화될 수 있다. 바람직한 전달제로는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC), N-(10-[2-히드록시벤조일]아미노)데칸산(SNAD), N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산(SNAC), 및 이들의 일나트륨 및 이나트륨 염, 이들 나트륨염의 에탄올 용매화물, 이들 나트륨 염의 일수화물 및 이들의 임의의 조합물이 있다. 가장 바람직한 전달제는 5-CNAC의 이나트륨 염과 이들의 일수화물이다. 바람직하게는 이나트륨 염은 조성물에 존재하는 5-CNAC의 총중량 당 90 중량% 초과의 양으로 존재한다. 전달제, 5 CNAC, SNAD, 그리고 SNAC는 물에 매우 잘 녹기 때문에, 미세화된 형태로 또는, 조대한 형태로 섭취되는지에 관계없이, 거의 모두(즉, 90% 초과) 위장에서 흡수된다. 하지만, 놀랍게도, 이들 운반제 중 하나의 미세화된 형태가 조성물에 사용된 경우에 본 조성물의 약리적 활성제가 혈류 내로 더욱 완벽히 흡수된다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 미세화된 운반제의 사용은 본 발명의 필수요소이다. 본 발명의 고체 경구 투여형의 제조에 이용되는 운반제의 미세화된 형태는 약리적 활성제와 약리적 비활성 성분이 혼합된 본 조성물에 첨가될 때 40마이크로미터 미만의 평균 입자 크기를 갖는 운반제로 정의된다. 바람직하게는 본 발명의 운반제는 20마이크론 미만의 평균 입자 크기로서 정의되는 미세화된 형태를 갖는다. 더욱 흥미롭게도, 본 발명의 운반제는 10마이크론 미만의 평균 입자 크기로서 정의되는 미세화된 형태를 갖는다. 본 발명의 운반제의 미세화된 형태는 제약 성분을 분쇄하는데 허용되고 제약 성분 및(또는) 운반제를 잘고 균일한 미세화된 입자 크기로 분쇄할 수 있는 분쇄기 중에서 분쇄하여 제조할 수 있다. 그러한 분쇄기의 예로는 에어 제트 밀 젬 T(Air Jet Mill Gem T(등록상표))(영국 노팅엄에 소재한 코플리 사이언티픽 사(Copley Scientific, Ltd))가 있다. 잘게 분쇄된 운반제는 따로 또는 잘게 분쇄된 운반제와 역시 잘게 분쇄된 본 발명의 추가 성분들의 임의의 조합물이 스크리닝되어(예를 들어, 적당한 구 멍을 갖는 메쉬 스크린을 통해), 필요한 입자 크기를 가진 성분들만을 통과시켜 본 발명에 이용하기 위해 수집되게 할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 전달하기에 유효한 양(즉, 원하는 효과를 얻기 위해 활성제를 전달하기에 충분한 양)의 하나 또는 그 이상의 전달제들을 전형적으로 포함한다. 일반적으로, 전달제는 2.5-99.4 중량%, 더 바람직하게는 25-50 중량%로 존재한다.
바람직하게, 칼시토닌(예를 들어 유리 형태 또는 염 형태의 연어 칼시토닌)은 칼시토닌과 칼시토닌을 위한 전달제를 포함하는 제약 조성물로서 전달된다. 더 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 5-CNAC, SNAD 및 SNAC의 군으로부터 선택된 전달제를 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 5-CNAC의 이나트륨 염, SNAD의 이나트륨 염 및 SNAC의 이나트륨 염으로 구성된 군에서 선택된 전달제를 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 미세화된 형태의 전달제를 포함한다.
달리, 칼시토닌은 WO 94/26778, US 5,359,030, US 5,438,040, US 5,681,811, US 6,191,105, US 6,309,633, US 6,380,405, US 6,436,990, US 6,458,776과 US 6,479,692(이들 문헌의 내용은 전체로서 본원에 의해 참고로 인용되고 있다)에 기재되어 있는 것과 같은 다른 기술에 의해서도 경구 전달될 수 있다. 짧게 말하면, 그러한 경구용 제제는 일반적으로 포합-안정화된 (폴리)펩티드와 단백질 조성물들에 관한 것이다. 더욱 특히, 그러한 경구 전달 형태는 하나의 넓은 조성물 측면에서 공유적으로 결합된 칼시토닌 복합체에 관한 것으로, 이러한 칼시토닌 복합체에서 칼시토닌이 그의 일체로서 친수성 부분(예를 들어, 선형 폴리알킬렌 글리콜)을 혼입하는 하나 또는 그 이상의 중합체 분자에 공유 결합되어 있고, 상기 중합체가 그의 일체부로서 친유성 부분을 구성한다. 한 특정 측면에 있어서, 그러한 경구 전달 형태는 (ⅰ) 선형 폴리알킬렌 글리콜 부분과 (ⅱ) 친유성 부분을 포함하는 중합체와 공유 결합된 생리적으로 활성인 펩티드를 포함하는 생리적으로 활성인 칼시토닌 조성물에 관한 것으로, 여기서 펩티드, 선형 폴리알킬렌 글리콜 부분 및 친유성 부분들은 생리적으로 활성인 칼시토닌 조성물의 생리적으로 활성인 펩티드가 생리적으로 활성인 칼시토닌만의 경우(즉, 연결된 중합체가 결여된 비결합형)와 비교하여 생체 내에서 효소적 분해에 대한 증대된 저항성을 보이도록 하기 위하여 서로 입체형태로 배열되어 있다. 다른 측면에 있어서, 그러한 경구 전달 형태는 (ⅰ) 선형 폴리알킬렌 글리콜 부분과 (ⅱ) 친유성 부분을 포함하는 폴리소르베이트 복합체와 공유 결합된 생리적으로 활성인 칼시토닌을 포함하는 3차원 형태의 생리적으로 활성인 칼시토닌 조성물에 관한 것으로, 여기서 생리적으로 활성인 칼시토닌, 선형 폴리알킬렌 글리콜 및 친유성 부분들은 (a) 친유성 부분이 3차원 형태 상의 바깥에 위치하고, (b) 생리적으로 활성인 칼시토닌 조성물의 생리적으로 활성인 칼시토닌이 생리적으로 활성인 칼시토닌만의 경우와 비교하여 생체 내에서 효소적 분해에 대한 증대된 저항성을 보이도록 하기 위하여 서로 입체 형태로 배열되어 있다. 또 다른 측면에 있어서, 그러한 경구 투여 형태는 트리글리세리드 골격 부분의 탄소 원자에서 폴리알킬렌 글리콜 스페이서기를 통해 트리글리세리드 골격 부분과 공유 결합되어 있는 생활성 칼시토닌 및 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 부분을 통해 공유결합되어 있거나 트리글리세리드 골격 부분의 탄소 원자에 직접 공유적으로 부착된 적어도 하나의 지방산 부분을 갖는, 트리글리세리드 골격 부분을 포함하는 멀티리간드 결합 칼시토닌 복합체에 관한 것이다. 그러한 멀티리간드 결합 칼시토닌 복합체에서, 트리글리세리드의 생활성 부분의 d 및 B 탄소 원자들은 직접적으로 공유 결합하여 부착된 또는 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 부분들을 통해 간접적으로 공유 결합하고 있는 지방산 부분들을 가질 수 있다. 달리, 지방산 부분은 직접 또는 폴리알킬렌 글리콜 스페이서 부분을 통해서 트리글리세리드 골격 부분의 a 및 d 탄소에 공유 결합될 수 있고, 생활성 칼시토닌은 직접 또는 폴리알킬렌 스페이서 부분을 통해 간접적으로 공유 결합되는 트리글리세리드 골격 부분의 13-탄소와 공유 결합된다. 그러한 멀티리간드 결합 칼시토닌 복합체에서 생활성 칼시토닌은 유리하게는 알킬 스페이서기 또는 다르게는 발명의 넓은 권리범위 안에 있는 다른 허용되는 스페이서기를 통해서 트리글리세리드의 변형된 골격 부분에 공유 결합할 수 있다. 상기 내용에서 스페이서의 허용가능성은 입체적, 조성적, 그리고 최종사용 용도에 특이적인 허용가능성을 의미한다. 또 다른 측면에 있어서, 그러한 경구 전달 형태는 트리글리세리드 골격과 관능기를 포함하는 폴리소르베이트 부분을 포함하는 폴리소르베이트 복합체에 관한 것이며, 관능기들은 (ⅰ) 지방산; 및 (ⅱ) 생리적으로 활성인 부분이 공유 결합된 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다(예를 들어, 생리적으로 활성인 부분은 폴리에틸렌 글리콜기의 적당한 관능기에 공유결합한다). 그러한 공유결합은 직접적으로(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜기의 히드록시 말단 관능기에) 이어질 수 있거나 또는 달리, 간접적으로, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜기의 히드록시 말단을 말단 카르복시 관능기 스페이서기로 반응성 캡핑하여 얻어진 캡핑된 폴리에틸렌 글리콜은 생리적으로 활성인 부분이 공유 결합될 수 있는 말단 카르복시 관능기를 갖게 함으로써 공유 결합될 수도 있다. 그러한 경구 전달 형태는 생리적으로 적합한 폴리에틸렌 글리콜 변형된 당지질 부분에 공유결합된 생리적으로 활성인 칼시토닌을 포함하는 안정하고 수용성이고, 결합된 칼시토닌 복합체에 관한 다른 측면에 대한 것이다. 그러한 복합체에서, 생리적으로 활성인 칼시토닌은 폴리펩티드의 목표 아미노산기에서 불안정한 공유 결합에 의해 생리적으로 적합한 폴리에틸렌 글리콜 변형된 당지질 부분과 공유 결합될 수 있다. 생리적으로 적합한 폴리에틸렌 글리콜 변형된 당지질 부분은 유리하게는 폴리소르베이트 중합체(예를 들어 모노팔미테이트, 디팔미테이트, 모노라우레이트, 디라우레이트, 트리라우레이트, 모노올레에이트, 디올레에이트, 트리올레에이트, 모노스테아레이트, 디스테아레이트 및 트리스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 지방산 에스테르 기를 포함하는 폴리소르베이트 중합체)를 포함할 수 있다. 그러한 복합체에서 생리적으로 적합한 폴리에틸렌 글리콜 변형된 당지질 부분은 지방산들의 폴리에틸렌 글리콜 에테르들과 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 중합체를 적당하게 포함할 수 있으며, 지방산으로는, 예를 들어 라우르산, 팔미트산, 올레산 및 스테아르산으로 구성되는 군에서 선택된 지방산이 포함된다. 상기 복합체에서, 생리적으로 활성인 칼시토닌은 인슐린, 칼시토닌, ACTH, 글루카곤, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 에리트로포이에틴, 시상하부 방출인자, 프로락틴, 갑상선자극호르몬, 엔돌핀, 엔케팔린, 바소프레신, 인공 오피오드, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 인터페론, 아스파라기나아제, 아 르기나아제, 아르기닌 탈아미노효소, 아데노신 탈아미노효소 리보뉴클레아제, 트립신, 키모트립신 및 파파인으로 구성된 군에서 선택된 칼시토닌을 예로서 포함할 수 있다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 운반제와 생리적으로 적합한 폴리에틸렌 글리콜 변형된 당지질 부분에 공유 결합된 인슐린 또는 프로인슐린을 포함하는, 안정하고 수용성이며 결합된 인슐린 복합체로 구성되는 인슐린 결핍증 치료를 위한, 경구 투여 제형에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명에 따라 이용될 수 있는 두 번째 다른 경구 투여 제형은 WO 97/33531, US 5,912,014 그리고 US 608618(상기 문헌의 내용은 전체로서 본원에 의해 참고로 인용되고 있다)에 기재된 기술이다. 짧게 말하면, 그러한 경구 전달 형태는 칼시토닌을 위장을 통과하는 과정에서 산성 환경과 소화 효소로부터 보호하고, 혈류로의 유입을 촉진시킨다. 혈류에 안전하게 도달하게 되면, 칼시토닌은 자신의 치료효과를 발휘할 수 있게 된다. 그러한 경구 전달 형태는 예를 들어 (A) 치료유효량의 연어 칼시토닌, (B) 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 pH 강하제, (C) 상기 연어 칼시토닌의 생체이용률을 높일 수 있는 적어도 하나의 흡수 증진제, 및 (D) 장용성 코팅을 포함하고, 상기 pH 강하제가 0.1M 탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖에 첨가될 때 용액의 pH를 5.5 이하로 낮추기에 충분한 만큼의 양으로 존재하는, 연어 칼시토닌의 경구 전달용 제약 조성물이다. 조성물에서, 장용성 코팅이 장용성 코팅을 제외한 상기 제약 조성물의 나머지 부분의 중량의 20% 이하로 존재한다. 상기 조성물에서, 장용성 코팅이 장용성 코팅을 제외한 상기 제약 조성물의 나머지 부분의 중량의 5-15% 이하로 존재한다.
골관절염의 치료에 있어 칼시토닌의 유용성이 입증된 제약 조성물은 연질 겔 캡슐제를 포함하는 캡슐제, 정제, 캐플릿제, 좌제 또는 다른 고체 경구 투여 제형으로서 제공될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 고체 제약 조성물을 얻기 위해서는 먼저 운반제만을 또는 운반제를 본 조성물의 추가적인 성분들의 임의의 조합물과 함께 미세 입자 크기로 분쇄한다. 그리고 나서 미세화된 운반제만을 또는 미세화된 운반제와 미세화된 본 발명의 추가적 성분들을 함께 통상적인 방법(예를 들어 활성제 또는 활성제들, 전달제, 크로스포비돈 또는 포비돈 및 다른 성분들을 블렌딩하고, 혼련시키고, 캡슐제 내에 충전하거나 또는 캡슐제 내에 충전하는 대신에 성형 후 추가로 정제화하거나 압축-성형하여 정제를 수득함)에 의해 더욱 가공할 수 있다. 또한, 고체 분산물을 공지된 방법에 의해 형성시키고, 이어서 추가 가공에 의해 정제 또는 캡슐제를 형성시킬 수 있다.
다음의 실시예들은 발명을 더욱 예시하기 위해 제공되는 것이며, 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 어떠한 방식으로도 실시예들에 의해 본 발명이 제한되지 않는다.
A. 제제예
실시예 1 : 제제 1(3 종류의 배치)
미세화된 5-CNAC의 제조 : 미세화될 조대 5-CNAC가 8㎝의 지름, 6 bar의 질 소 압력, 0.5㎜의 노즐, 80 세라믹 팬 케이크 제트 밀을 이용하고, 약 700g/h의 수동 공급속도를 갖는 제트 분쇄기(에어 제트 밀 젬 티(Air Jet Mill Gem T(등록상표))(영국의 노팅엄에 소재하는 코플리 사이언티픽 사(Copley Scientific Ltd.)에 첨가된다. 조대 5-CNAC를 제트 밀링하고 원하는 평균 미세화된 입자 크기가 얻어질 때를 확인하기 위하여 주기적으로 샘플링하여 현미경 아래에서 기준자로 측정하였다. 3개의 다른 배치를 분쇄하여 6㎛, 35㎛, 46㎛ 배치를 생성한다. 별도의 미세화된 배치들을 U10, 813㎛ 원추 체, 라운드 비터(round beater)를 갖고 1500upm에서 작동하고 작업처리량이 약 150kg/h인 원추형 체 분쇄기(콰드로 코밀(Quadro Comil)(캐나다 온타리오주의 워털루, 콜비 드라이브 613에 소재한 콰드로 엔지니어링 사(Quadro Engineering Incorporated))를 이용하여 각각 체질한다.
제제 Ⅰ-3. 다른 입자 크기의 5-CNAC를 포함하는 연어 칼시토닌 제제
성분 양 (mg) 비율 (%)

연어 칼시토닌
미세화된 5-CNAC
아비셀 PH 102 ®
크로스포비돈, NF
마그네슘 스테아레이트
1
228
147
20
4
0.25
57
36.75
5
1
총 400 100
제제 1의 제조 : 3종류의 상이한 미세화된 5-CNAC 이나트륨 배치를 이용하여 3종류의 정제 배치를 제조하며, 한 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 46 마이크론이고(배치 A), 두 번째 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 6 마이크론이고(배치 B), 세 번째 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 35 마이크론이다(배치 C).
40 메쉬 스크린을 통해 예비 스크리닝된 연어 칼시토닌 0.50g, 35 메쉬 스크 린을 통해 스크리닝된 미세화된 5-CNAC 이나트륨 염 57.g 및 폴리플라스돈 XL(크로스포비돈, NF, 미국의 뉴저지주의 알프스 로드 1361에 소재한 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products)) 10g을 500ml 병에서 합하고 투르불라 믹서를 이용하여 46RPM의 속도로 100회전시켜 혼합한다. 35 메쉬 스크린을 통해 스크리닝한 미세화된 5-CNAC 이나트륨 염 추가로 57.g과 아비셀 PH102(등록상표) 36.75g을 병에 넣어주고 46RPM의 속도로 500회전시켜 혼합한다. 아비셀 PH102(등록상표) 추가로 36.75g을 병에 더 넣어주고, 46RPM의 속도로 100회전시켜 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트 4.0g을 35 메쉬 스크린을 이용하여 병 내로 스크리닝하고, 46RPM의 속도로 1분 동안 블렌딩한다. 마네스티 B3B 정제 프레스를 이용하여 최종 블렌드를 정제로 압축한다. 정제 중량은 대략 400mg이다.
실시예 1에 의해 얻어진 정제의 생체이용률은 다음과 같이 시험되었다.
실시예 2
영장류 투여
3종류의 상이한 미세화된 5-CNAC 이나트륨 배치를 이용하여 3종류의 정제 배치를 제조하며, 한 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 46 마이크론이고(배치 A), 두 번째 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 6 마이크론이고(배치 B), 세 번째 정제 배치의 5-CNAC 이나트륨 입자 크기는 평균 35 마이크론이다(배치 C). 3종류의 상이한 다른 배치 각각으로부터 제조된 정제는 다음과 같이 모두 4마리의 붉은털 원숭이에게 날짜를 달리하여 따로 투여된다.
붉은털 원숭이를 투여 전에 밤새 금식시키고, 조사기간 동안 의식있는 상태 로 의자에 묶어놓는다. 배치 A, 배치 B 또는 배치 C로부터의 정제 한 알을 각 원숭이에게 섭식관을 통해 투여하고, 10ml의 물을 투여하였다.
붉은털 원숭이의 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 0.75시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 6시간이 지난 후에 곧바로 수집한다. 남은 두 개의 정제 배치 각각으로부터의 정제를 비슷한 방법으로, 다만 남은 배치 각각에 대해서 날짜를 달리하여 투여하고 혈액 샘플을 수집한다. 각각의 투여 후 얻는 혈장 내 연어 칼시토닌을 방사면역측정법을 통해 측정한다. 각 원숭이에 있어서, 투여 기간과 배치에 따른 영장류 혈장 내 연어 칼시토닌(SCt), 모든 원숭이에 있어 투여 기간과 배치에 따른 평균 혈장 내 SCt 농도, 투여 기간과 배치에 따른 혈장 내 SCt 농도의 표준편차(SD), 및 모든 원숭이에 있어 투여 기간과 배치에 따른 혈장 내 SCt 농도에 대한 평균의 표준오차(SEM)를 다음과 같이 표 1, 2, 및 3에 계산하여 보고하고 있다.
Figure 112006004467326-pct00002
Figure 112006004467326-pct00003
Figure 112006004467326-pct00004
실시예 3 : 제제 2-4의 제조
달리, 다른 제제들이 제공된다 :
제제 2:
성분 양 (mg)
sCT 0.25
5-CNAC (미세화된 형태) 28.5
아비셀 PH102 238.25
크로스포비돈 XL 15
플루로닉 F68 3
Cab-O-Sil 3
탈크 6
마그네슘 스테아레이트 6
총 300
제제 3:
성분 양 (mg)
sCT 0.5
5-CNAC (미세화된 형태) 28.5
아비셀 PH102 238
크로스포비돈 XL 15
플루로닉 F68 3
Cab-O-Sil 3
탈크 6
마그네슘 스테아레이트 6
총 300
제제 4 :
성분 양 (mg)
sCT 0.5
5-CNAC (미세화되지 않은 형태) 28.5
아비셀 PH102 238
크로스포비돈 XL 15
플루로닉 F68 3
Cab-O-Sil 3
탈크 6
마그네슘 스테아레이트 6
총 300
상기 제제의 제조과정은 실시예 1에 기재된 것과 유사하다. 하지만, 이 처방에는 몇 개의 추가된 성분들이 있기 때문에, 이하에서 기재되는 몇 가지 차이점이 있다.
1. sCT 0.3g의 무게를 미리 재고, #60 메쉬 스크린을 통해 sCT를 통과시킨다.
2. 스크리닝된 sCT DS 0.25g의 무게를 잰다.
3. sCT와 크로스포비돈을 투르불라 믹서를 이용하여 적당한 용기에서 10분 동안 블렌딩한다.
4. #45 메쉬 스크린을 통과시킨다.
5. 5-CNAC를 3번 단계로부터 얻은 블렌드에 첨가하고, 10분 동안 블렌딩한다.
6. #35 메쉬 스크린을 통과시킨다.
7. 5번 단계의 블렌드에 절반의 아비셀을 첨가하고, 10분 동안 블렌딩한다.
8. #35 메쉬 스크린을 통과시킨다.
9. 남은 아비셀, 플루로닉 F68 그리고 Cab-O-Sil을 첨가하고, 20분 동안 블렌딩한다.
10. 탈크과 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드에 첨가하고, 2분 동안 블렌딩한다.
사용되는 모든 기구는 실시예 1에서 기재된 것과 같다.
실시예 4 : 제제 5의 제조
다른 제제는 아래 짧게 나타나 있다. : 40 메쉬 스크린을 통해 예비-스크리닝된 연어 칼시토닌 0.502 g, 35 메쉬 스크린을 통해 예비-스크리닝된 5-CNAC 이나트륨 염 120 g 그리고 폴리플라스돈 XL(크로스포비돈, NF) 20 g을 500 ml 병에서 합하고 투르불라 믹서를 이용하여 46RPM의 속도로 2분 동안 혼합한다. 35 메쉬 스크린을 통해 예비-스크리닝된 5-CNAC 이나트륨 염 추가로 125.4 g와 아비셀 PH 102 32.5 g을 병에 넣고, 46RPM의 속도로 8분 동안 혼합한다. 아비셀 32.5 g을 병에 추가하고 46RPM의 속도로 5분 동안 혼합한다.
마그네슘 스테아레이트 4.0 g을 35 메쉬 스크린을 이용하여 병 내부로 스크리닝하고 46RPM으로 1분 동안 블렌딩한다. 마네스티 B3B 정제 프레스를 이용하여 최종 블렌드를 정제로 압축한다. 정제 중량은 대략 400 mg이다.
실시예 5 : 제제 6의 제조
비강 투여에 적당한 연어 칼시토닌을 포함하는 다른 제제:
성분 양 (ml 당)
1) 연어 칼시토닌 (활성 성분)
10% 과량

2) NaCl
3) 염화 벤잘코늄
4) HCl(1N) (최종 pH 3.7이 되도록 첨가)
5) 증류수
 0.1375 mg
0.01375 mg
0.15125 mg
7.5 mg
0.1 mg

최종 부피 1.0 ml가 되도록 첨가
성분 1에서부터 성분 3까지를 질소 가스 보호 하에서(최종 부피 2500 ml를 만들기 위한 비율로), 여과 과정에서의 손실에 대비하여 첨가되는 연어 칼시토닌 10%와 함께 통상적인 방법으로 합한다. 그리고 나서, 4)를 첨가하여 pH를 3.7로 만들고, 최종 부피 2500 ml를 만들기 위해 증류수를 첨가한다. 얻어진 용액을 여과하여(예를 들어 0.2 .mu.m 필터를 이용한다) 비강 투여에 및 2 ml의 용액 부피를 갖는 비강 분무 디스펜서에 충전하기 적합한 조성물을 만든다.
실시예 6 : 제제 7의 제조
연어 칼시토닌 300 I.U.(비타민 섭취 국제 단위)를 포함하는 좌제를 좌제당 다음의 조성물을 포함하도록, 예를 들어 US 5149537(내용은 전체로서 인용되고 있다)에 따라 제조된다.
Figure 112006004467326-pct00005
좌제기제 A로서 코코아 버터를 이용할 수 있다. 합성 또는 반합성 좌제기제를 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 불용성 지방, 예를 들어 지방산(예를 들어 코코넛 오일 또는 야자핵 오일로부터 얻은 지방산)의 글리세리드(모노-, 디- 또는 트리-)가 될 수 있다.
C10 -18이 직쇄인 지방산 글리세리드, 즉 포화된 것이 바람직하다. 독일의 디나미트 노벨(Dynamit Nobel)로부터 입수가능한 비텝졸 H 시리즈(Witepsol H series)와 같은 비텝졸(Witepsol(등록상표)), 프랑스의 가테포세(Gattefosse)로부터 입수가능한 수포시르 AM(Suppocire AM) 또는 AS2와 같은 수포시르(Suppocire(등록상표)) 또는 독일의 헨켈 GmbH(Henkel GmbH)로부터 입수가능한 노바타 BD(Novata BD)와 같은 노바타(Novata(등록상표))를 예로 들 수 있다.
달리, 게르베 알코올(Guerbet alcohol)과 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 좌제기제가 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 좌제기제는 녹는점 범위가 낮다(예를 들어 30-36℃)
제조 과정
a) 과립의 제조(3,500 투여량 기준)
칼시토닌 0.2423 g, 시트르산 2.73 g, 삼나트륨 염 1.75 g을 건조한 상태로 혼합하고, 물 14.0 g에 녹인다. 체로 거른 만니톨 170.3 g을 첨가한다(AS 700 마이크론, WD 120 마이크론). 혼합물을 혼련하고 체로 거른다(AS 1,600 마이크론, WD 450 마이크론). 해-응집된 가루들을 40℃에서 25분 동안 건조시키고, 체로 걸러(AS 450 마이크론, AS 120 마이크론) 가루 167 g을 얻는다.
b) 증진제의 첨가와 성형(3,000 투여량 기준)
a)단계를 통해 얻은 가루 150 g과 분쇄한 타우로콜산 나트륨 90 g을 혼합하고 체로 거른 후(AS 250; WD 100 마이크론), 다시 혼합한다. 혼합물을 38℃에서 녹인 좌제기제 4260 g에 첨가하고, 3분 동안 균질화한다(폴리톤 장치(Polyton apparatus), 속도 세팅 4). 혼합물을 33℃에서 좌제제조기(보나파체(BONAPACE)) 안의 미리 데워진 용기로 옮긴다.
좌제를 중성 염화 폴리비닐 포일(또는 알루미늄 포일) 안에서 1회 투여량의 부피가 약 1.5 ml이고 중량이 1.5 g이 되도록 33-33.5℃ 하에서 성형한다. 증기를 통해 20℃에서 냉각하여 2,590개의 좌제를 수득한다. 용해시간은 6분이고, 녹는점은 34.9℃이다. 강도는 20℃에서 81N이고, 물에 녹았을 때의 pH는 4.2이다.
B. 골관절염에 대한 칼시토닌의 효능을 보여주는 실시예
실시예 7 : 임상 시험
36명의 골관절염 환자들에 대해서 12주(84일) 동안 이중맹검, 위약대조, 단일기관, 평행실험을 행하였다. 목적은 사람의 골관절염에 있어서 뼈, 연골 및 활액 대사의 생화학적 표지에 대한 칼시토닌 경구 제제의 효과를 생체 내에서 평가하는 것이다. 환자들을 3개 집단으로 나누고, 2개 집단에는 하루에 한 번씩 0.5 mg 또는 1 mg의 칼시토닌을 경구 투여하고 다른 대조군에는 위약을 투여한다.
포함기준 <표 4>:
● 55세 이상 또는 50세 이상이며 폐경기(자연적인 또는 수술에 의한)가 적어도 5년 이상 여성
● 50세 이상의 남성. 다만, 연구 기간 내내 그리고, 연구 완료 후 4주 동안 폐경후가 아닌 여성과 성관계를 갖는 경우에는 기구피임을 이용해야 한다.
● 둔부 또는 무릎의 활동성 골관절염을 앓고 있는 환자들. 최근(연구 개시 전 6개월 이내)의 골 섬광조영에서 질환 있는 관절의 과민성이 반드시 기록되었어야 한다.
● 활발히 움질일 때(레쿠에슨 척도(LEQUESNE scale)(MG Lequensne, 1997, J of Rheumatology 24: 779-781을 참조)로 10 또는 그 이상) 최소한 보통의 고통을 느끼는 환자
● 정보자료를 읽어보고 동의서에 서명한 환자
제외기준 <표 5> :
● 급성 골관절염을 앓고 있으며 연구기간 동안 관절성형 수술을 필요로 하거나 연구기간 동안 또는 그로부터 몇 주 이전에 관절 고정을 필요로 하는 환자
● 결정 침착 질환을 앓고 있거나 알려진 유전적 또는 선천적 결함이 있는 환자
● 임상적으로 중대한 간, 신장, 심혈관, 정신, 내분비 및(또는) 혈액 질환를 앓고 있는 환자
● 조사자에 의해 현재의 계획에 적합하지 않다고 판단된 다른 전신성 또는 국부성 질환을 앓고 있는 환자
● 임상적으로 중대하다고 판단된 비정상 검사값을 갖고 있는 환자
● 연구 시작 전 8주 동안에 코르티코스테로이드를 관절 내 주사받았거나 전신 투여받은 환자
● 알코올 또는 약물 남용의 전력이 있거나 연구 계획에 따라 조사자에게 협력하지 않을 것 같은 환자
연구의 종결기준 <표 6>
● 일차종결기준은 사람의 연골, 활액 및 골 대사의 표지의 순환적인 수준이다.
● 이차종결기준은 환자와 조사자에 의해 평가되는 대로의 약물 치료 효능과 내약성이다.
● 추가적인 안전성 평가는 모든 심각한 이상반응들의 측정과 기록, 혈액병학, 혈액 화학과 소변의 정기적 모니터링, 활력징후의 규칙적 측정 및 신체검사의 수행을 포함한다.
연구 과정 : 파라세타몰만을 날마다 3000 mg 섭취하도록 허용된 2주의 전처리 유예기간 이후에, 각 환자는 무작위적으로 나뉘어 위약을 섭취하거나 칼시토닌 경구 제제의 2종류의 투여량 중 하나를 섭취하게 된다. 12주의 치료 기간 동안, 환자는 필요한 경우 날마다 최대 3000 mg의 파라세타몰을 섭취하도록 허용된다.
환자들의 평가 시점 <표 7> :
● 1번째 방문 : 연구개시 14일 전 : 스크리닝을 위한 방문. 유예 기간 개시
● 2번째 방문 : 연구개시일 : 최초관측을 위한 방문. 치료 개시
● 3번째 방문 : 연구개시 후 14일 : 치료 2주 경과
● 4번째 방문 : 연구개시 후 42일 : 치료 6주 경과
● 5번째 방문 : 연구개시 후 84일 : 마지막 방문. 처리 후 12주 경과
평가 유형 <표 8> :
● 2, 3, 4 및 5번째 방문일에, 혈장, 혈청 그리고 활액 뿐 아니라 두 번째 공복 후의 아침 소변을 샘플링하고 특이적인 면역측정법을 통해 연골, 활액 및 골 대사에 관하여 분석한다.
● 이상 반응들은 3, 4 및 5번째 방문일에 기록한다.
● 하나 또는 그 이상의 (무릎이나 둔부) 관절을 1번째 방문일에 레쿠에슨 지표로서 평가하며 다음 방문일에 활발히 움직였을 때의 통증의 강도에 기초하여 적합한 관절로 선택하여 작성한다. 2번째 방문시(최초관측을 위한 방문) 이들 적합한 관절들을 재평가하고 통증 강도가 레쿠에슨 지표 상의 10이거나 그 이상인 가장 고통스러운 관절을 표적 관절로 선택한다.
● 표적 관절에 대한 약물의 효능을 2번째 방문일과 5번째 방문일 사이 동안 임상 조사와 레쿠에슨 지표에 의한 통증 강도의 평가에 기초하여 작성한다.
● 치료 효능 평가에 대해, 12주의 처리 기간 동안 환자가 섭취할 구제 약제(파라세타몰)의 양이 고려된다.
● 약물 효능과 내약성은 3, 4, 5번째 방문일에 2개의 분리된 VAS 척도에 따라 추가적으로 재평가된다(문헌 [Huskinson E.C., 1974, The Lancet: 1127-1131] 참조).
실시예 8 : 3달 동안 경구용 연어 칼시토닌을 치료하면 폐경후 여성에 있어 소변 내 콜라겐 유형 Ⅱ의 분해산물이 억제된다.
연구 대상과 방법 : 연구 집단은 152명의 덴마크 여성들로서 대체로 건강한 55-85세의 폐경후 여성들이다. 이들의 폐경기는 적어도 5년 이상이다. 여성들은 3달 동안 날마다(0.15, 0.4, 1.0 또는 2.5 mg) sCT(제약 조성물에 관해서는 아래를 참조)를 엘리젠(eligen) 기술에 기초한 운반제 분자(200 mg)과 혼합하여 경구 투여받거나 위약을 투여받는다. 모든 참여자들은 연구기간 내내 칼슘 1000 mg을 비타민 D 400 IU와 함께 보충받는다. 효능 파라미터는 최초관측과 3달 치료 후에 평가되는 크레아티닌 분비에 대해 보정된 24시간의 소변 내 콜라겐 유형 Ⅰ의 C-말단 텔로펩티드(CTX-Ⅰ)과 CTX-Ⅱ이다.
연구에 이용된 연어 칼시토닌을 포함하는 제약 조성물
Figure 112006004467326-pct00006
제조 과정 :
ⅰ) 5-CNAC의 중량을 재고, 동등하게 둘로 나눈 후 A와 B로 이름붙인다.
ⅱ) 아비셀의 중량을 재고, 동등하게 둘로 나눈 후 A와 B로 이름붙인다.
1) 크로스포비돈을 35 메쉬 스크린에 올려놓는다. 미리 중량을 잰 칼시토닌을 크로스포비돈의 맨 위에 올려 놓고, 5-CNAC의 A 부분을 첨가한다.
2) 크로스포비돈/칼시토닌/5-CNAC를 스크리닝하고 적당한 크기의 블렌더 안으로 옮기고, 500회전시켜 블렌딩한다.
3) 35 메쉬 스크린을 통해 5-CNAC의 B 부분을 스크리닝한다.
4) 5-CNAC의 B 부분과 아비셀의 A 부분을 2) 단계로부터의 블렌드에 첨가하여 혼합하고 800회전시켜 블렌딩한다.
5) 4) 단계로부터의 상기 블렌드에 아비셀의 B 부분을 첨가하고 500회전시켜 블렌딩한다.
6) 35 메쉬 스크린을 통해 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 5) 단계로부터의 블렌딩된 가루에 첨가하고 100회전시켜 블렌딩한다.
결과 : 나이, BMI, CTX-Ⅰ와 CTX-의 최초 소변 내 농도의 관점에서 sCT를 서로 다른 투여한 집단들 간에 주목할 만한 차이점은 없다. 경구용 sCT(ANOVA=0.012)에 대한 24시간 소변 내 CTX-Ⅱ의 반응에 있어서 투여량의 영향은 명백하고 주목할 만하다. 위약의 경우와 비교하여, 날마다 1.0 mg을 투여한 집단의 경우에, 3달 치료(-19.7%, p=0.009) 후의 소변 내 CTX-Ⅱ의 양이 가장 감소한다. 0.4 mg과 2.5 mg의 sCT를 받은 여성들의 경우에도 소변 내 CTX-Ⅱ(각각 -15.2%, p=0.04와 -17.5%, p=0.02)의 양이 주목할 만하게 감소한다. 3달 치료 후의 24시간 소변 내 CTX-Ⅰ의 경우에도 비슷한 투여량 의존적인 반응들이 발견된다. 또한 위약 집단의 여성들과 비교하였을 때, 1.0 mg의 sCT를 받은 여성들의 경우에 24시간 소변 내 CTX-Ⅰ의 양이 가장 감소하였다(-41.0%, p<0.001). 연구 집단을 최초 소변 내 CTX-Ⅱ를 기준으로 세 그룹들로 계급화하면, 각각 다른 그룹의 소변 내 CTX-Ⅱ의 평균은 각각 114.6, 197.9 그리고 385.4 ng/mmol이었다. 최초 소변 내 CTX-Ⅱ 값이 가장 높은 그룹의 여성들은 투여량 의존적으로 경구용 sCT에 대해 가장 큰 반응을 보인다. 1.0 mg의 sCT를 받은 여성들은 가장 낮은 그룹의 여성들에 비해 3달 치료 후의 소변 내 CTX-Ⅱ의 감소율이 가장 높다(-36.6% vs. -9.9%, p=0.005). 이들은 최초 연골 교체율 값도 가장 높다. 0.4 mg의 sCT에 있어서도, 소변 내 CTX-Ⅱ의 최상위 그룹과 최하위 그룹을 비교했을 때 비슷한 경향이 관찰된다.
유형 Ⅰ 콜라겐의 C-텔로펩티드(CTX-Ⅰ)는 골흡수에 민감한 특이적인 표지로 고려되고; 거꾸로, 유형 Ⅱ 콜라겐의 C-텔로펩티드(CTX-Ⅱ)는 유용한 연골 표지로 고려된다.
결론 : 우리의 연구는 연어 CT가 연골 분해를 줄일 것이고, 그로 인해 0.4-2.5 mg의 연어 칼시토닌, 더욱 바람직하게는 약 1 mg을 투여하였을 때 골관절염에 대해 치료적인 이득을 제공할 수 있음을 강하게 제안한다.

Claims (24)

  1. 유리 또는 염 형태의 칼시토닌 0.4 내지 2.5 mg을 포함하고, 추가로 칼시토닌용 전달제로서 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), 또는 그의 수화물 또는 알코올 용매화물을 포함하는, 인간 환자의 골관절염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 전달제가 5-CNAC의 이나트륨 염인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 0.4 내지 1.2 mg의 칼시토닌을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 0.8 내지 1.2 mg의 칼시토닌을 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 전달제가 미세화된(micronized) 형태인 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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