NO330867B1

NO330867B1 - Farmasoytisk preparat omfattende kalsitonin

Info

Publication number: NO330867B1
Application number: NO20060890A
Authority: NO
Inventors: Moise Azria; Claus Christiansen; Simon David Baterman; Shoufeng Li
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-07-23
Filing date: 2006-02-23
Publication date: 2011-08-01
Also published as: JP4716987B2; MXPA06000807A; CA2532565C; HK1089935A1; TNSN06022A1; KR101070036B1; KR20060034298A; IL173002A0; WO2005014031A1; US8765675B2; JP2006528152A; US20100278881A1; RU2368390C2; NO20060890L; IL227988A0; EP2316473A1; ES2436152T3; MA27929A1; AU2008202879B2; PL1651249T3

Abstract

Det beskrives en ny anvendelse av kalsitonin ved osteoartritt. Det beskrives videre metoder for terapi og/eller prevensjon av osteoartritt i pattedyr, og særlig mennesker.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny anvendelse av kalsitonin ved osteoartritt i pattedyr, og særlig mennesker.

Kalsitoniner, for eksempel laks-, (Asu l-7)-eel- eller humankalsitonin, ifølge oppfinnelsen er forbindelser som er langkjedede polypeptidhormoner som skilles ut av de para-follikulære celler i tyroidkjertelen hos pattedyr og av den ultimobrankiale kjertel hos fugler og fisk. Kalsitonin er hovedsakelig kjent som en potent inhibitor av osteoklastisk benresorpsjon, som implikerer benfesting av osteoklaster og enzymatisk nedbrytning. Videre ble det funnet at det er effekter av intranasal laksekalsitonin i juvenil idiopatisk artritt i mennesker (Siamopoulou A. et al, 2001, Calcif Tissue Int 69: 25-30) og ved prevensjon av benerosjon og bentap ved reumatoid artritt i mennesker (Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases 51: 761-764). Nedbrytningsprosessen assosierer syntese av forskjellige proteaser og metalloproteinaser, aktivering av inaktive proen-zymer og inhibering av aktive enzymer (Leloup G, 1994, J Bone Miner Res, 9, 891-902). Kalsitonin er kjent for å indusere osteoklastretraksjon (Zheng MH, et al., 1992, Exper Mole Pathol, 57: 105-115) og interferere med minst noen trinn av den enzymatiske prosess av benresporsjon (Einhorn TA et al., 1991, Clin Orthop 262: 286-297). Det er noen rapporterte studier på effekten av kalsitonin på en artikulær brusk. In vitro ble kalsitonin funnet å stimulere proteoglykan og kollagensyntese i dyre-epifysekal brusk (Baxter et al., 1984, Endocrinology 114: 1196-1202) så vel som i kanin- og human brusk(Franchimont P, 1989, J Clin End Metab 69: 259-266). Studien over kalsitonin ved behandling av eksperimentell osteoartritt ga motstridende resultater. For eksempel ble kalsitonin funnet å forhindre bruskdestruering i kaniner som var behandlet med steroider, partiell menisektomi eller leddimmobilisering (Badurski JE et al., 1991, Lab Invest 49: 27-34), men ingen effekt på brusk ble observert i en annen menisektomimodell (Colombo et al., 1983, Arthritis Rheum 26: 1132-1139). Videre er den relative betydning av bruks- og benforandringer i initieringen progressjonen av osteoartritt fremdeles under debatt. Ingen studie i mennesker har, så vidt vites, til nå vist effektiviteten av kalsitonin mot osteoartritt.

Fra Mongiorgi R G Maggi et al.: "Influence of calcitonin treatment on the bone structure and mineral content in osteoarthritis" Bollettino Societa Italiana Biologia Sperimentale, vol. 68, nr. 2,1992, side 85-89, Gospodinoff A et al: "La calcitonina nei trattamento deila coxartrosi" Clinica Terapeutica, vol. 110, nr. 2, 1984, side 129-133, Concoli G et al.: "La calcitonina nell osteoporosi deila malattie reumatiche" Clinica Terapeutica, Societa Editrice Universo, Rome, IT, vol. 118, nr. 1,1986, side 37-47 er det kjent å anvende laksekasitonin ved osteoartritt.

Fra WO 00/59863 Al er det kjent farmasøytiske preparater omfattende kalsitonin og et avleveringsmiddel, slik som 5-CNAC, SNAD og SNAC som kan avleveres oralt.

Fra Guggi Davide et al: "In vitro evaluation of polymeric excipients protecting calcitonin against degradation by intestinal serine proteases." International Journal of Pharmaceutics, 18 Feb 2003, vol. 252, nr. 1-2, 18 February 2003, side 187-196, og Le Yong-Hee et al: "Oral delivery of salmon calcitonin" Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 42, nr. 3, 31 August 2000, side 225-238 er det kjent farmasøytiske preparater omfattende kalsitonin som kan administreres oralt.

Fra Smethurst M et al.: "Combined therapy with ascorbic acid and calcitonin for the relief of bone pain in pagefs disease" Acta Vitaminologica et Encymologica, Milan, IT, vol. 3, nr. 1,1981, side 8-11 er det kjent å kombinere kalsitonin og askorbinsyre.

Fra JP 05345729 A er det kjent farmasøytiske preparater omfattende kalsitonin og en bærer.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det nå overraskende funnet at kalsitonin, for eksempel laks, (Asu 1 -7)-eel eller humankalsitonin er brukbare ved forebyggelse og terapi av osteoartritt i pattedyr, særlig mennesker. Særlig viser den orale avlevering av kalsitonin, for eksempel laksekalsitonin eller (Asu l-7)-eel kalsitonin, som beskrevet i foreliggende oppfinnelse, en slik effekt. Nevnte orale avlevering av kalsitonin er generelt den valgte vei fordi den er enkel og smertefri og resulterer i større pasientaksept i forhold til andre avleveringsmetoder.

I henhold til de spesielle funn ifølge oppfinnelsen tilveiebringers det følgende: Farmasøytisk preparat som omfatter kalsitonin og et oralt avleveringsmiddel for bruk ved behandling og/eller forebyggelse av osteoartritt; for å inhibere resorpsjon og/eller normalisere turnover i subkondralt ben; eller for å bevare eller stimulere brusk via en direkte eller indirekte effekt på kondrocytter hos en human pasient som trenger det, der kalsitoninet avleveres oralt.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et spesielt doseringsområde for et kalsitonin, for eksempel laksekalsitonin, som er effektivt og godt tolerert, dvs. sikkert for en pasient. Foretrukket er et område mellom 0,4 og 2,5 mg laksekalsitonin for en pasient, for eksempel en gjennomsnittsperson på rundt 70 kg. Mer foretrukket er doser rundt 1 mg, for eksempel mellom 0,8 og 1,2 mg. Også foretrukket er doser mindre enn 1 mg men høyere enn 0,4 mg. Ennå mer foretrukket er en dose på rundt 1 mg, for eksempel 1 mg. Mest foretrukket er en dose rundt 1 mg, for eksempel mellom 0,8 og 1,2 mg, administrert en gang pr. dag til en pasient som trenger det. Farmasøytiske preparater omfattende nevnte doser ifølge oppfinnelsen kan være preparatene som er angitt i eksemplet, men kan fortrinnsvis være orale preparater som preparater som beskrevet i eksempel 8. Doseregimet kan være en gang daglig eller to ganger daglig, fortrinnsvis en gang om morgenen og en gang om kvelden.

Egnede andre medikamentsubstanser kan inkludere et kalsitonin av en annen opprinnelse, for eksempel laks-, (Asu l-7)-eel- eller humankalsitonin, en kalsitonin analog eller derivat derav, et steroid hormon, for eksempel et østrogen, et partialt østrogenagonist eller østrogen-gestagenkombinasjon, en SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) for eksempel raloxifen, lasofoxifen, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial ®), vitamin D eller en analog derav eller PTH, et PTH fragment eller et PTH derivat for eksempel PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 eller PTS 893, bisfosfonater (for eksempel alendronat, risedronat, zoledronisk syre, ibandronat); proteaseinhibitorer, for eksempel ktepsininhibitor, fortrinnsvis en katepsin K inhibitor; PTH frigivere; SARM'er (selektiv androgen reseptormolekyler); MMP inhibitorer (metalloproteaseinhibitorer), strontium ranelat, COX-2 inhibitorer, for eksempel lumiracoxib (Prexige®), celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra®), etoricoxib (Arcoxia®), eller blandede COX-1 og COX-2 inhibitorer, for eksempel diclofenac.

Begrepet "ko-administrering" eller "kombinert administrering" eller lignende slik ut-trykkene benyttes her er ment å omfatte administrering av de valgte terapeutiske midler til en enkelt pasient og er ment å inkludere behandlingsregimer hvori midlene ikke vanligvis administreres på samme administreringsmåte eller samtidig.

Som alternativ til det ovenfor anførte tilveiebringer oppfinnelsen også:

Uttrykket "pasient" som benyttet her, betyr en pasient som trenger behandling eller forebyggelse mot osteoartritt; inhibering av resorpsjon og/eller normalisering av turnover i subkondralt ben; eller bevaring eller stimulering av brusk via en direkte eller indirekte effekt på kondrocytter, mens pasienten betyr pattedyr som gnagere, kyr, sauer, hunder, katter og primater, særlig mennesker.

Uttrykket "farmasøytisk kombinasjon" som benyttet her betyr et produkt som er resulatet av blanding eller kombinasjon av mer enn en aktiv bestanddel og inkluderer både faste og ikke-faste kombinasjoner av de aktive bestanddeler.

Uttrykket "fast kombinasjon" betyr aktive bestanddeler, for eksempel laksekalsitonin og et ko-middel, begge administreres til en pasient samtidig i form av en enkelt enhet eller dose. Uttrykket "ikke-fast kombinasjon" betyr at de aktive bestanddeler, for eksempel laksekalsitonin og et ko-middel, begge administreres til en pasient som separate enheter enten samtidig eller sekvensielt uten noen spesielle tidsgrenser, der administreringen gir terapeutisk effektive nivåer av de to forbindelser i pasientens kropp.

Fortrinnsvis blir kalsitonin, for eksempel laksekalsitonin i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform, ko-administrert med en proteaseinhibitor, for eksempel en catepsin-inhibitor, for eksempel catepsin K inhibitor.

Anvendelsen av kalsitonin, for eksempel laksekalsitonin i fri form eller saltform, fortrinnsvis i farmasøytisk akseptabel oral avleveringsform for bruk som beskrevet over,

kan påvises i dyreforsøksmetoder så vel som klinisk, for eksempel i henhold til den metode som er beskrevet nedenfor i eksempel B.

Når det farmakologisk aktive middel er laksekalsitonin, vil den egnede dose selvfølgelig variere for eksempel av verten og arten og alvoret av tilstanden som skal behandles. Imidlertid vil generelt tilfredstillende resultater oppnås systemisk ved daglige doser fra rundt 0,5 ug/kg til rundt 10 ug/kg dyrekroppsvekt, fortrinnsvis 1 ug/kg til rundt 6 ug/kg kroppsvekt. De farmasøytisk akseptable, inaktive eksipienter som benyttes i formuler-ingene av kalsitonin, for eksempel i den orale formulering av kalsitonin, kan inkludere polymerer og inaktive forbindelser som for eksempel understøtter formulering eller fremstilling av den faste orale doseringsform som oppfinnelsen tar sikte på eller som kan understøtte frigivning av det faste, orale preparat i fordøyelseskanalmiljøet. De farmasøytisk inaktive bestanddeler som angitt ovenfor, inkluderer for eksempel eventuelt krospovidoner og povidoner, som kan være et hvilket som helst krospovidon og povidon. Krospovidon er en syntetisk fornettet homopolymer av N-vinyl-2-pyrrolidone, også kalt l-etenyl-2-pyrrolidinon, med en molekylvekt på 1.000.000 eller mer. Kommersielt tilgjengelige krospovidoner inkluderer polyplasdon XL, polyplasdon XL-10, polyplasdon INF-10 tilgjengelige fra ISP, kollidon CL, tilgjengelig fra BASF Corporation. Det foretrukne krospovidon er polyplasdon XL. Povidon er en syntetisk polymer bestående av rett l-vinyl-2-pyrrolidinongrupper med en molekylvekt generelt mellom 2.500 og 3.000.000. Kommersielt tilgjengelige povidoner inkluderer kollidon K-30, kollidon K-90F fra BASF Corporation og plasdon K-30 og plasdon K-29/32, fra ISP. Som nevnt ovenfor er krospovidonene og povidonene kommersielt tilgjengelige. Alternativt kan de syntetiseres ved kjente prosesser. Krospovidon, povidon eller kombinasjoner derav er generelt til stede i preparatene i en mengde fra 0,5 til 50 vekt-% beregnet på den totale vekt av det totale farmasøytiske preparat, fortrinnsvis en mengde fra 2 til 25 prosent, fortrinnsvis 5 til 20 vekt-% beregnet på den totale vekten av det farmasøytiske preparat.

Avleveringsmidlene som er brukbare i formuleringen, for eksempel den orale formulering, er midler som er brukbare for avlevering av det spesielle, farmakologisk aktive middel. Egnede slike er en hvilken som helst av de modifiserte aminosyrer som er beskrevet i de ovenfor nevnte U.S. patent nr. 5,866,536 eller en hvilken som helst av de modifiserte aminosyrer beskrevet i US patent nr. 5,773,647 eller en kombinasjon derav. I tillegg kan avleveringsmidlet være dinatriumsaltet av en hvilken som helst av de ovenfor nevnte modifiserte aminosyrer så vel som etanolsolvater og hydrater derav. Egnede forbindelser inkluderer forbindelser med den følgende formel I

der

R<1>,R2,R<3>og R<4>uavhengig er hydrogen, -OH, -NR<6>R7, halogen, d-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy;

R<5>er et substituert eller usubstituert C2-Ci6alkylen, substituert eller usubstituert C2-Ci6alkenylen, substituert eller usubstituert Ci-Ci2alkyl(arylen), eller substituert eller usubstituert aryl(Ci-Ci2alkylen); og

R<6>og R<7>uavhengig er hydrogen, oksygen, eller C1-C4alkyl; og hydrater og alkoholsolvater derav. Forbindelser med formel I så vel som deres dinatriumsalter og alkohol solvater og hydrater derav er beskrevet i WO 00/059863, sammen med metoder for fremstilling derav.

Dinatriumsaltet kan fremstilles fra etanolsolvatet ved fordamping eller tørking av etanolsolvatet på i og for seg kjent måte for å danne det vannfrie dinatriumsaltet. Tørking gjennomføres generelt ved en temperatur fra rundt 80 til rundt 120°C, fortrinnsvis fra rundt 85 til rundt 90°C, og spesielt foretrukket rundt 85°C. Tørketrinnet gjennomføres generelt ved et trykk på 26" Hg eller større. Det vannfrie dinatriumsaltet inneholder generelt mindre enn rundt 5% vekt-% av etanol og fortrinnsvis mindre enn rundt 2 vekt-% av etanol, beregnet 100% totalvekt av det vannfrie dinatriumsaltet. Dinatriumsaltet i avleveringsmidlet kan også fremstilles ved å tildanne en oppslemming av avleveringsmidlet i vann og tilsetning av to molare ekvivalenter vandig natriumhydroksid, natriumalkoksid eller lignende. Egnede natriumalkoksider inkluderer, men er ikke begrenset til, natriummetoksid, natriumetoksid og kombinasjoner derav. En ytterligere metode for fremstilling av dinatriumsaltet er ved omsetning av avleveringsmidlet med en molar ekvivalent av natriumhydroksid for å oppnå dinatriumsaltet. Dinatriumsaltet kan isoleres som et faststoff ved konsentrering av oppløsningen inneholdende dinatriumsaltet til en tykk pasta ved vakuumdestillasjon. Denne pasta kan så tørkes i en vakuumovn for å oppnå dinatriumsaltet av avleveringsmidlet som et faststoff. Avleveringsmidlet kan også isoleres ved spraytørking av en vandig oppløsning av dinatriumsaltet. Avleveringsmidlet kan fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel som nevnt ovenfor, ved metoder som beskrevet i US patent nr. 5,773,647 og 5,866,536. Etanolsolvatene inkluderer, som beskrevet i det ovenfornevnte WO 00/059863, men er ikke begrenset til, et molekylært eller ionisk kompleks av molekyler eller ioner av etanoloppløsningsmiddel med molekyler eller ioner av dinatriumsaltet av avleveringsmidlet. Typisk inneholder etanolsolvater et etanolmolekyl eller -ion for hvert molekyl av dinatriumsaltet av avleveringsmidlet. Etanolsolvatet av dinatriumsaltet av avleveringsmidlet kan fremstilles ved å oppløse avleveringsmidlet i etanol. Typisk blir hvert gram avleveringsmiddel oppløst i fra rundt 1 til rundt 50 ml etanol og generelt fra rundt 2 til rundt 10 ml etanol. Avleveringsmidlet/etanoloppløsningen omsettes så med et molart overskudd av et natriumholdig salt som et mononatirumholdig salt, i forhold til avleveringsmidlet, dvs. for hvert mol avleveringsmiddel er det mer enn et mol natriumkationer som gir etanolsolvater. Egnede mononatriumsalter inkluderer, men er ikke begrenset til natriumhydroksid; natriumalkoksider, som natriummetoksid og natriumetoksid; eller en hvilken som helst kombinasjon av disse.

Fortrinnsvis blir minst rundt to molare ekvivalenter av det mononatriumholdige salt til etanoloppløsningen, dvs. et det pr. mol avleveringsmiddel er minst rundt to mol natriumkationer. Generelt gjennomføres reaksjonen ved eller under tilbakeløpstemperatur for blandingen, for eksempel ved omgivelsestemperatur. Etanolsolvatet kan så gjenvinnes på i og for seg kjent måte, for eksempel ved konsentrasjon av resulterende oppslemming ved atmosfærisk destillasjon, avkjøling av den konsentrerte slurry og filtrering av faststoffet. Det gjenvundne faststoff kan så vakuumtørkes for å oppnå etanolsolvatet. Hydratene av dinatriumsaltene av avleveringsmidlene kan fremstilles ved å tørke etanolsolvater for å danne et vannfritt dinatriumsalt som beskrevet ovenfor, og hydratisering av det vannfrie dinatriumsalt. Fortrinnsvis dannes monohydratet av dinatriumsaltet. Fordi det vannfrie dinatriumsalt er meget hydroskopisk, dannes hydratformene ved eksponering til atmosfærisk trykk. Generelt gjennomføres hydratiseringstrinnet ved fra rundt omgivelsestemperatur til rundt 50°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur til rundt 30°C og i en omgivelse med minst 50% relativ fuktighet. Alternativt kan det vannfrie dinatriumsaltet hydratiseres med damp.

De foretrukne avleveringsmidler er N-(5-klorsalisyloyl)-8-aminokaprylsyre (5-CNAC), N-(l0-[2-hydroksybenzoyl]amino)dekansyre (SNAD), N-(8-[2-hydroksybenzoyl]-amino)kaprylsyre (SNAC) og deres mononatrium- og dinatriumsalter, etanolsolvater av deres natriumsalter og monohydrater av deres natriumsalter eller en hvilken som helst kombinasjon derav. Det mest foretrukne avleveringsmiddel er dinatriumsaltet av 5-CNAC og monohydratet derav.

Fortrinnsvis er dinatriumsaltet til stede i en mengde på mer enn 90 vekt-% pr. totalvekt av 5-CNAC som er tilstede i preparatet. Avleveringsmidlet, 5 CNAC, SNAD og SNAC er meget vannoppløselige og absorberes så og så fullstendig, dvs. mer enn 90%, i for-døyelseskanalen uansett om det inntas i mikronisert eller grov form. Imidlertid er det overraskende funnet at når en mikronisert form av et av disse bæremidler benyttes i preparatet, er absorpsjonen av det farmakologisk aktive middel ifølge oppfinnelsen mer fullstendig til blodstrømmen. Derfor er anvendelsen av et mikronisert bærermiddel et nødvendig element ved oppfinnelsen. En mikronisert form av bæreren som benyttes ved fremstilling av den faste orale doseringsform ifølge oppfinnelsen er definert som et bæremiddel som, når det settes til oppfinnelsens blanding av farmakologisk middel og farmakologisk inaktive bestanddeler, har den midlere partikkelstørrelse på mindre enn 40 mikron. Fortrinnsvis har bæremidlet ifølge oppfinnelsen en mikronisert form som er definert som en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 20 mikron. Mer interessant er at bærermidlet for oppfinnelsen har en mikronisert form som er definert som en mildere partikkelstørrelse på mindre enn 10 mikron. Mikroniserte former av bærermidlet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved oppmaling i en oppmalingsmølle som er akseptabel for oppmaling av farmasøytiske bestanddeler og som er i stand til å male opp de farmasøy-tiske bestanddeler og/eller bærermidler til en fin og enhetlig, mikronisert partikkel-størrelse. Et eksempel på en slik oppmalingsmølle er en Air Jet Mill Gem T ® (Copley Scientific, Ltd., Nottingham, UK). Det finoppdelte bærermiddel, enten separat eller finoppdelt bærermiddel pluss enhver kombinasjon av finoppdelt ytterligere bestanddeler ifølge oppfinnelsen, kan så sviktes, for eksempel over en meshsikt med de egnede åpninger, for å tillate at kun de bestanddeler som har den krevde partikkelstørrelse passerer gjennom og samles for anvendelse ifølge oppfinnelsen. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholder typisk en avleveringseffektiv mengde av et eller flere av avleveringsmidlene, dvs. en mengde tilstrekkelig til å avlevere den aktive bestanddel for ønsket effekt. Generelt er avleveringsmidlet til stede i en mengde fra 2,5 til 99,4 vekt-% og fortrinnsvis 25% til 50 vekt-%.

Fortrinnsvis blir et kalsitonin, for eksempel laksekalsitonin i fri form eller i saltform, avgitt som et farmasøytisk preparat omfattende kalsitonin og et avleveringsmiddel for kalsitonin. Mer spesielt omfatter det farmasøytiske preparat et avleveringsmiddel valgt fra gruppen 5-CNAC, SNAD og SNAC. Mer foretrukket omfatter det farmasøytiske preparat avleveringsmidler som er valgt fra gruppen bestående av et dinatriumsalt av 5-CNAC, et dinatriumsalt av SNAD, og et dinatriumsalt av SNAC. Mer foretrukket omfatter det farmasøytiske preparat et avleveringsmiddel i mikronisert form.

Alternativt kan kalsitonin avgis oralt også med andre teknologier som de som er beskrevet i WO 94/26778; US 5,359,030; US 5,438,040; US 5,681,811; US 6,191,105; US 6,309,633; US 6,380,405; US 6,436,990; US 6,458,776; og US 6,479,692. Kort sagt angår slike orale formuleringer generelt konjugeringsstabilisert (poly)peptid- og proteinpreparater. Mer spesielt angår slike orale avleveringsformer i et bredt sammen-setningsspektrum kovalent konjugerte kalsitoninkomplekser der kalsitonin kovalent er bundet til ett eller flere molekyler av en polymer som, som integral del, omfatter en hydrofil del, for eksempel lineær polyalkylenglykol, og der polymeren inkorporerer en lipofildel som en integral del derav. I et spesielt aspekt angår slike orale avleveringsformer et fysiologisk aktivt kalsitoninpreparat omfattende et fysiologisk aktivt peptid som kovalent er koplet til en polymer omfattende (i) en lineær polyalkylenglykoldel og (ii) en lipofildel, der peptidet, lineær polyalkylenglykoldel, og den lipofile delen konformasjonelt er anordnet i forhold til hverandre slik at det fysiologisk aktive peptid i fysiologisk aktive kalsitoninpreparat har forsterket in vivo resistens mot enzymatisk nedbryting i forhold til den fysiologisk aktive kalsitonin alene (dvs. i en ikke-konjugert form fri for polymeren koplet dertil). I et annet aspekt angår slike orale avleveringsformer et fysiologisk aktivt kalsitoninpreparat av tredimensjonal konformasjon omfattende et fysiologisk aktiv kalsitonin som kovalent er koplet med et polysorbatkompleks omfattende (i)en lineær polyalkylenglykoldel og (ii) en lipofildel, der det fysiologisk aktive kalsitonin, den lineær polyalkylenglykoldel og lipofildel konformasjonelt er anordnet i forhold til hverandre slik at (a) den lipofile del er eksteriørt tilgjengelig i den tredimensjonale konformasjon, og (b) det fysiologisk aktive kalsitonin i det fysiologisk aktive kalsitonin-preparat har en forsterket in vivo resistens mot enzymatisk nedbrytning i forhold til fysiologisk aktivt kalsitonin alene. I et ytterligere aspekt angår slike orale avleveringsformer et multiligand konjugert kalsitoninkompleks omfattende en triglyceridskjelettdel som har: et bioaktivy kalsitoninkovalent koplet med triglyceridskjelettdelen gjennom en polyalkylenglykol spacergruppe som er bundet på et karbonatom av triglyseridskjelettdelen; og minst en fettsyredel kovalent festet enten direkte til et karbonatom av triglyseridskjelettdelen eller kovalent forenet via en polyalkylenglykol spacerdel. I et slikt multiligandkonjugert kalsitoninkompleks kan d-og B-karbonatomene av den triglyseridbioaktive del ha fettsyredeler festet ved kovalent binding enten direkte dertil eller indirekte kovalent bundet via polyalkylenglykol spacerdeler. Alternativt kan en fettsyredel kovalent festet enten direkte eller via en polyalkylenglykol spacerdel til a- og d-karbonene av triglyseridskjelettdeler der det bioaktive kalsitonin kovalent er koplet med 13-karbonet av triglyseridskjelettdelen, enten bundet kovalent direkte dertil eller indirekte bundet gjennom en polyalkylen spacerdel. I et slikt multiligandkonjugert kalsitoninkompleks, kan bioaktive kalsitonin med fordel kovalent være koplet med det triglyseridmodifiserte skjelett eller via alkylspacergrupper, eller alternativt andre akseptable spacergrupper, innen det brede området for oppfinnelsen. Som benyttet i en slik konteks henviser aksepterbarheten for spacergruppen til steriske, komposisjonelle og sluttbruksapplikasjonsspesifikke aksepterbarhetskarakteristika. I nok et aspekt angår slike orale avleveringsformer et polysorbatkompleks omfattende en polysorbatdel inkludert triglyseridskjelett og funksjonaliserende grupper som inkluderer: (i) en fettsyregruppe; og (ii) en polyetylenglykolgruppe med en fysiologisk aktiv del som kovalent er bundet dertil, for eksempel er en fysiologisk aktiv del kovalent bundet til en egnet funksjonalitet på polyetylenglykolgruppen.

Slik kovalent binding kan være enten direkte, for eksempel til en hydroksyterminal funksjonalitet av polyetylenglykolgruppen eller, alternativt, kan den kovalente binding være indirekte, for eksempel ved reaktiv dekking av hydroksylterminus polyetylenglykolgruppen med en terminal karboksyfunksjonalitetsspacergruppe slik at den resulterende dekkede polyetylenglykolgruppe har en terminal karboksyfunksjonalitet hvortil den fysiologisk aktive del kovalent kan være bundet. Slike orale avleveringsformer er et ytterligere aspekt ved et stabilt, vannoppløselig, konjugert kalsitoninkompleks omfattende et fysiologisk aktivt kalsitonin som kovalent er koplet til en fysiologisk kompatibel, polyetylenglykolmodifisert glykolipiddel. I slike komplekser kan det fysiologisk aktive kalsitonin kovalent være koplet til den fysiologisk kompatible, polyetylenglykol modifiserte glykolipid med en labil, kovalent binding som en tee aminosyregruppe i polypeptidet. Den fysiologisk kompatible, polyetylenglykolmodifiserte glykolipiddel kan med fordel omfatte en polysorbatpolymer, for eksempel en polysorbatpolymer omfattende fettsyreestergrupper valgt fra grupper bestående av monopalmitat, dipalmitat, monolaurat, dilaurat, trilaurat, monoleat, dioleat, trioleat, monostearat, distearat og tristearat. I en slik kompleks kan den fysiologisk compatible, polyetylenglykolmodifiserte glykolipiddel hensiktsmessig omfatte en polymer valgt fra gruppen bestående av polyetylenglykoletere av fettsyrer og polyetylenglykolestere av fettsyrer, der fettsyrer f.eks. omfatter en fettsyre valgt fra gruppen bestående av laurin, palmitin, olje og stearinsyrer. I kompleksene ovenfor kan det fysiologisk aktive kalsitonin som illustrasjon omfatte et kalsitonin som illustrasjon omfatter et kalsitonin valgt fra gruppen bestående av insulin, kalsitonin, ACTH, glukagon, somatostatin, somatotropin, somatomedin, paratyroid hormon, erytropoietin, hypotalmisk frigivende faktorer, prolaktin, tyroid stimulerende hormoner, endorfiner, enkefaliner, vasopressin, ikke-naturlig forekommende opioder, superokiddismutase, interferon, asparaginase, arginase, arginindeaminease, adenosindeaminase ribonuklease, trypsin, kemotrypsin og papain. I et annet aspekt angår oppfinnelsen en oral administreringsdose for mediering av insulindefiktivitet omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og et stabil, vandig oppløselig, konjugert insulin eller proinsulin kovalent koplet til en fysiologisk kompatibel, polyetylenglykol modifisert glykolipiddel.

Videre er en ytterligere andre, alternativ oral avleveringsform som kan benyttes ifølge oppfinnelsen en teknologi som beskrevet i WO 97/33531; US 5.912.014 og US 608618 (hvis innhold anses som del av beskrivelsen). Kort sagt beskytter en slik ytterligere oral avleveringsform kalsitonin fra de sure omgivelser og fordøyelsesenzym det passer gjennom i magen og tarmene og letter inngangen i blodstrømmen. Når preparatet er sikkert i blodstrømmen kan kalsitonin utøve sin terapeutiske effekt. En slik oral avlever ingsform er for eksempel et farmasøytisk preparat for oral avlevering av laksekalsitonin omfattende: (A) en terapeutisk effektiv mengde av nevnte laksekalsitonin; (B) minst et farmasøytisk akseptabelt pH-senkende middel; (C) minst en absorpsjonsforsterker som bevirker fremming av biotilgjengelighet av nevnte laksekalsitonin; og (D) et enterisk belegg; der det pH-senkende middel er til stede i det farmasøytiske preparat i en mengde som, hvis tilsatt til 10 milliliter 0,1M vandig natriumbikarbonatoppløsning, vil være tilstrekkelig til å senke pH-verdien i oppløsningen til like over 5,5. Foretrukket er det farmasøytiske preparat der nevnte enteriske belegg er til stede i en vektmengde som ikke er mer enn 20% av vekten av resten av det farmasøytiske preparat bortsett fra nevnte enteriske belegg. Foretrukket er de farmasøytiske preparater der nevnte enteriske belegg er til stede i en vektmengde som ikke er mer enn 5 til 15% av vekten av resten av nevnte farmasøytiske preparat bortsett fra nevnte enteriske belegg.

De farmasøytiske preparater ved hjelp av hvilke brukbarheten for kalsitonin ved behandling av osteoartritt er påvist, kan tilveiebringes som en kapsel som inkluderer en mykgelkapsel, tablett, kaplet, suppositorium eller en annen fast oral doseringsform, alt som kan fremstilles ved velkjente metoder.

De faste, farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved først å opp-male enten bærermidler eller bærermidlet med en hvilken som helst kombinasjon av de ytterligere bestanddeler ifølge oppfinnelsen, til en mikronisert partikkelstørrelse.

Det mikroniserte bærermiddel eller det mikroniserte bærermiddel pluss mikroniserte ytterligere bestanddeler ifølge oppfinnelsen kan så prosesseres videre ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved å blande en blanding av aktivt middel eller aktive midler, avleveringsmiddel, crospovidon eller povidon og andre bestanddeler, elting og fylling i kapsler eller, i stedet for fylling i kapsler, forming fulgt av ytterligere tablettering eller kompresjonsstøping for å gi tabletter. I tillegg kan det tildannes en vandig dispersjon på i og for seg kjent måte fulgt av ytterligere prosessering for å danne en tablett eller kapsel.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere og vil lett forstås av fagmannen på området. Eksemplene er ikke ment som begrensende for oppfinnelsen på noen måte.

Eksempler

A. Formuleringseksempler

EKSEMPEL 1: Formulering 1 (3 satser)

Fremstilling av Mikronisert 5-CNAC: Grov 5-CNAC, som skal mikroniseres, settes til

en strålemølle (Air Jet Mill Gem T ® Copley Scientific, Ltd., Nottingham, UK) omfattende en 80 keramisk pannekakestrålemølle, 8 cm diameter, 6 bar N2, 0,5 mm dyser med en manuell føde på 700 g/t. Den grove 5-CNAC stråleoppmales og prøver tas periodisk under mikroskop ved en referansemålestokkmåling for å identifisere når den ønskede midlere mikroniserte partikkelstørrelse oppnås. Tre forskjellige satser males opp for å skape 6 um, 35 um, og 46 um satser. Individuell sikting av de separate, mikroniserte satser foretas så ved å bruk en konisk siktemølle (Quadro Comil, Quadro Engineering Incorporated 613 Colby Drive, Waterloo, Ontario, Canada N2V 1A1) med en UIO, 813 um konisk sikt, en runslager, som arbeider ved 1500 omdreininger pr. minutt med et gjennomløp på rundt 150 kg/t.

Formulering 1-3. Laksekalsitoninformulering med 5-CNAC forskjellige partikkelstørrelser

Fremstilling av formulering 1: Tre forskjellige satser av tabletter fremstilles ved bruk av de tre forskjellige satser av mikronisert 5-CNAC dinatrium, en tablettsats med en midlere 5-CNAC dinatriumpartikkelstørrelse på 46 mikron (Sats A), en andre tablettsats med en midlere 5-CNAC dinatriumpartikkelstørrelse på 6 mikron (Sats B), og en tredje

tablettsats med en midlere 5-CNAC dinatriumpartikkelstørrelse på 35 mikron (Sats C).

0,50 g laksekalsitonin, forsiktet gjennom en 40 meshsikt, 57,0 g mikronisert 5-CNAC dinatriumsalt, siktet gjennom en 35 meshsikt, og 10 g polyplasdon XL (krospovidon, NF, International Specialty Products, 1361 Alps Road, Wayne, New Jersey, 07470, USA) kombineres i en 500 mL beholder og blandes ved bruk av en Turbula-blander ved 100 omdreininger med en hastighet på 46 RPM. Ytterligere 57,0 g mikronisert 5-CNAC dinatriumsalt, siktet gjennom en 35 meshsikt, og 36,75 g Avicel PH 102 ® settes til beholderen og blandes i 500 omdreininger med en hastighet på 46 RPM. Ytterligere 36,75 g Avicel PH 102 ® settes til beholderen og blandes i ytterligere 100 omdreininger ved en hastighet på 46 RPM. 4,0 g magnesiumstearat siktes inn i beholderen ved bruk av en 35 meshsikt og blandes i 1 minutt ved en hastighet på 46 RPM. Den endelige blanding presses til tabletter ved bruk av en Manesty B3B tablettpresse. Tablettvekten er rundt 400 mg.

Biotilgjengeligheten for disse t abletter som fremstilles i Eksempel 1, kan testes som følger:

EKSEMPEL 2

Primatadministrering

Tablettene fremstilles som Eksempel 1 ved bruk av tre forskjellige satser av mikronisert 5-CNAC dinatrium, en tablettsats med en midlere 5-CNAC dinatriumpartikkelstørrelse på 46 mikron(Sats A), en andre tablettsats med en midlere 5-CNAC dinatriumpartikkel-størrelse på 6 mikron (Sats B), og en tredje tablettsats med en midlere 5-CNAC di-natriumpartikkelstørrelse på 35 mikron (Sats C). Tablettene fremstilt fra hver av de tre satser administreres til de samme fire Rhesus aper separat på forskjellige dager som følger: Rhesus apene fastes over natten før dosering og holdes i stoler under full bevisthet under varigheten for studieperioden. En tablett fra Sats A eller Sats B eller Sats C administreres til hver ape via et foringsrør fulgt av 10 mL vann.

Rhesus apeblodprøven samples umiddelbart før administrering og 0,25,0,5, 0,75,1,1,5, 2, 3,4, 5 og 6 timer etter administrering. En tablett fra hver av de gjenværende to tablettsatser doseres og blodprøver samles på tilsvarende måte men på en separat dag for hver av de gjenværende tablettsatser. Resulterende plasma laksekalsitonin for hver dose og for hver ape bestemmes ved radioimmunoanalyse. For hver ape beregnes primat plasma laksekalsitonin (SCt) for en sats og et tidsrom, midler plasma SCt konsentrasjon for alle aper for en sats og et tidsrom, standard avvik (SD) av plasma SCt konsentrasjons for en sats og et tidsrom, og standard feil av middel (SEM) for plasma SCt konsentrasjon for alle aper for en sats og et tidsrom og er angitt i tabellene 1,2 og 3 som følger.

EKSEMPEL 3: Fremstilling av formuleringer 2-4: Alternativt tilveiebringes det ytterligere formuleringer:

Formulering 2:

Formulering 3:

Formulering 4:

Fremgangsmåten for fremstilling av de ovenfor angitte formuleringer tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 1. Imidlertid er det, fordi det er noen flere komponenter i de foreliggende formuleringer, et visst avvik som beskrives nedenfor:

Alt utstyret som benyttes er det samme som beskrevet i Eksempel 1.

EKSEMPEL 4: Fremstilling av formulering 5:

En alternativ formulering er som angitt nedenfor: 0,502 laksekalsitonin, på forhånd siktet gjennom en 40 meshsikt, 120 g 5-CNAC dinatriumsalt, på forhånd siktet gjennom en 35 meshsikt, og 20 g polyplasdone XL (krospovidon, NF) kombineres i en 500 mL beholder og blandes ved bruk av en Turbula blander i 2 minutter i en hastighet på 46 RPM. Ytterligere 125,4 g 5-CNAC dinatriumsalt, på forhånd siktet gjennom en 35 meshsikt, og 32,5 g Avicel PH 102 settes til beholderen og blandes i et tidsrom på 8 minutter og ved en hastighet på 46 RPM. Ytterligere 32,5 g Avicel settes til beholderen og blandes i 5 minutter ved en hastighet på 46 RPM. 4,0 g magnesiumstearat siktes til beholderen ved bruk av en 35 meshsikt og blandes i 1 minutt ved en hastighet på 46 RPM. Den endelige blanding presses til tabletter ved bruk av en Manesty B3B

tablettpresse. Tablettvekten er rundt 400 mg.

EKSEMPEL 5: Fremstilling av formulering 6:

En alternativ formulering omfattende laksekalsitonin som er egnet for nasal administrering:

Komponentene 1 til 3 kombineres under nitrogen (på en vekt for å gi et sluttvolum på 2500 ml) på hensiktsmessig måte der 10% laksekalsitonin settes til for å tillate tap ved

filtrering. 4) tilsettes deretter for å bringe pH-verdien til 3,7 og destillert vann tilsettes til et sluttvolum på 2500 ml. Den oppnådde oppløsning filtreres, for eksempel ved bruk av et 0,2 um filter) for å gi en blanding egnet for nasal applikering og for fylling i en spray-nesedispenser med et oppløsningsvolum på 2 ml.

EKSEMPEL 6: Fremstilling av formulering 7:

Suppositorier inneholdende 300 LU. (Internasjonale enheter) laksekalsitonin fremstilles for eksempel i henhold til US 5149537 (hvis innhold anses som del av beskrivelsen) inneholdende den følgende sammensetning per suppositorium:

Suppositorie base A kan være kakaosmør. Det er foretrukket å bruke syntetiske eller semi-syntetiske suppositoriske baser. Disse kan være vannoppløselige fett, for eksempel glyserider (mono-, di- og/eller triglyserider) av fettsyrer, stilt for eksempel fra kokos-nøttolje eller palmekjerneolje.

Rettkjedet C.sub.10-18 fettsyreglyserider, konvensjonelt mettet, er foretrukket. Eksempler er Witepsol (registrert varemerke), for eksempel Witepsol H serien som er tilgjengelig fra Dynamit Nobel, W. Tyskland; Suppocire (registrert varemerke), for eksempel Suppocire AM eller AS2, tilgjengelig fra Gattefosse, Frankrike og Novata (registrert varemerke), for eksempel Novata BD, tilgjengelig fra Henkel GmbH, W. Tyskland.

Alternativt kan det benyttes Guerbet alkoholer og vannoppløselige suppositoriebaser som polyetylenglykol.

Fortrinnsvis har suppositoriebasen et lavt smelteområde, for eksempel 30 til 36°C.

Fremstillingsprosedyre

a) Fremstilling av granulat (for 3.500 doser)

0,2423 g kalsitonin, 2,73 g sitronsyre, 1,75 g trinatriumsalt blandes i tørr tilstand og oppløses i 14,0 g vann. 170,3 g siktet mannitol tilsettes (AS 700 mikron, WD 120 miron). Massen eltes og siktes (AS 1,600 mikron, WD 450 mikron). Det desagglo-mererte pulver tørkes ved 40°C i 25 minutter, og siktes (AS 450 mikron, AS 120 mikron) for å gi 167 g av et pulver.

b) Tilsetning av enhancer og støping (for 3000 doser)

150 g pulver oppnådd fra trinn a) og 90 g oppmalt natriumtaurokolat blandes, siktes (AS

250; WD 100 mikron), og blandes igjen. Blandingen settes til 4260 g smeltet supposi-toriebase A ved 38°C. Homogenisering gjennomføres (Polyton apparat, hastighets-inntilling 4) i 3 minutter. Massen overføres ved 33°C til en på forhånd oppvarmet beholder i en suppositoriefremstillingsmaskin (BONAPACE).

Suppositoriene støpes ved fra 33 til 33,5°C i nøytrale polyvinylkloridfoile (eller aluminiumfoile) i doser rundt 1,5 ml og vekt 1,5 g. Avkjøling gjennomføres med en luftstrøm ved 20°C. Utbytte er 2590 suppositorier. Disintegreringstiden er 6 minutter. Smeltepunkt er 34,9°C. Hårdheten er 8IN ved 20°C, pH-verdien i vannet 4,2.

B. Eksempel som viser effektiviteten av kalsitonin ved osteoartritt:

EKSEMPEL 7: Klinisk prøve

36 osteoartritt pasienter som fullførte prøven ble inkludert i en 12 uker (84 dager)

dobbelt blind, placebo kontrollert, monocenter, parallellstudie. Formålet var å bedømme in vivo effektene av en oral formulering av kalsitonin på biokjemiske markører av ben-, brusk- og synoviummetabolisme ved human osteoartritt. Pasientene deles i tre grupper: to grupper behandlet med roal kalsitonin enten 0,5 mg eller 1 mg en gang pr. dag og en kontrollgruppe behandlet med placebo.

Studieprosedyre: Etter en 2 ukers forbehandling utvaskingsperiode under hvilken kun paracetamol er tillatt inntatt ved maksimal daglig dose på 3000 mg, randomiseres hver pasient til inntak av enten placebo eller en av de to doser av den orale formulering av kalsitonin. Under 12 ukers behandlingsperioden tillates pasienten å ta paracetamol hvis nødvendig i en maksimal daglig dose på 3000 mg.

Eksempel 8: 3-måneders behandling ved oral laksekalsitonin undertrykker urinær kollagen type II nedbrytningsprodukter hos postmenopausal kvinner

Individer og metoder: Studiepopulasjonen besto av 152 generelt friske, danske postmenopausal kvinner i alderen 55-85 år som hadde vært postmenopausal i minst 5 år. Kvinnene fikk behandling med enten daglig (0,15, 0,4,1,0 eller 2,5 mg) oralt dosert sCT (se nedenfor for farmasøytisk sammensetning) kombinert med eligen teknologi-basert bærermolekyl (200 mg), eller placebo i 3 måneder. Alle deltagere fikk et kalsiumsupplement på 1000 mg pluss 400 IU vitamin D dålig under studium. Effektivitetsparametere er 24 timers urinær C-terminal telopeptid av kollagen type I (CTX-I) og CTX-II korrigert for kreatininekskresjon bedømt ved bunnlinje og etter 3-måneders terapi.

Farmasøytiske preparater omfattende laksekalsitonin brukt i studien

Fremstillingsprosess:

i) 5-CNAC veies og deles inn 2 like deler og merkes som A og B.

ii) Avicel veies og deles inn 2 like deler og merkes som A og B.

1) Krospovidon anbringes på en 35 meshsikt. På forhånd innveiede kalsitonin anbringes på krospovidon og så tilsettes del A av 5-CNAC . 2) Krospovidon/kalsitonin/5-CNAC siktes og overføres til en egnet dimensjonert blander og blandes der ved 500 omdreininger.

3) Del B på 5-CNAC siktes gjennom en duk nr. 35.

4) Del B av siktet 5-CNAC tilsettes og også del A av Avicel til den blandede blanding fra trinn 2) og blandes ved 800 omdreininger. 5) Del B av Avicel settes til blandingen ovenfor fra trinn 4) og blandes i 500 omdreininger. 6) Magnesiumstearat siktes gjennom 35 meshsikt og settes til det blandede pulveret fra trinn 5) og blandes i 100 omdreininger.

Resultater: Det er ingen signifikante forskjeller i de forskjellige intervensjonsgrupper av sCT når det gjelder alder, BMI, bunnlinje urinkonsentrasjon av CTX-I og CTX-II. Det er en klar og signifikant, doseavhengig sammenheng ved 24 timers urinær CTX-II respons på oral sCT (ANOVA=0,012). Sammenlignet med placebo, avdekker 1,0 mg daglig gruppe den største reduksjon i urin CTX-II etter 3-måneders behandling (-19,7%, p=0,009). Kvinnene som fikk 0,4 mg og 2,5 mg sCT har også en signifikant reduksjon i urinær CTX-II (-15,2%, p=0,04, og -17,5%, p=0.02, henholdsvis). Tilsvarende doseavhengige responser finnes i 24-timers urinær CTX-I ved 3-måneders behandling. Kvinner som fikk 1,0 mg sCT har også den største reduksjon i 24-timers urinær CTX-I (-41,0%, p<0,001) sammenlignet med kvinner i placebogruppen. Når man deler studiepopulasjonen i tertiler av bunnlinjeurinær CTX-II, var midlet av urinær CTX-II i de forskjellige tertiler 114,6,197,9 og 385,4 ng/mmol. Kvinner i den høyeste tertil av urinær CTX-II ved bunnlinjen viste de største responser på oral sCT på en doseavhengig måte. Kvinner som mottok 1,0 mg sCT, og er i den høyeste bruskturnover ved bunnlinjen, har den største reduksjon i urinær CTX-II etter 3-måneders behandling sammenlignet med kvinner i den laveste tertil og (-36,6% vs. -9,9%, p=0,005). En tilsvarende tendens observeres med 0,4 mg sCT når man sammenligner kvinner i den høyeste tertil av urinær CTX-II med den laveste tertil. C-telopeptid av type I kollagen (CTX I) anses for å være en spesifikk markør som er sensitiv for benresorpsjon; omvendt er type II kollagen C-telopeptid (CTX-II) ansett for å være en brukbar bruskmarkør.

Konklusjon: Den foreliggende studien antyder sterkt at lakse CT kan redusere brusknedbrytning og derved gi terapeutiske fordeler for osteoartritt i et doseområde på 0,4 til 2,5 mg laksekalsitonin, mer spesielt rundt 1 mg laksekalsitonin.

Claims

1. Farmasøytisk preparat som omfatter kalsitonin og et oralt avleveringsmiddel for bruk ved behandling og/eller forebyggelse av osteoartritt; for å inhibere resorpsjon og/eller normalisere turnover i subkondralt ben; eller for å bevare eller stimulere brusk via en direkte eller indirekte effekt på kondrocytter hos en human pasient som trenger det, der kalsitoninet avleveres oralt.

2. Preparat ifølge krav 1, der nevnte kalsitonin er laksekalsitonin.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, der avleveringsmidlet er valgt fra gruppen bestående av avleveringsmidler med formel I

der R<1>,R2, R<3>og R<4>uavhengig er hydrogen, -OH, -NR<6>R<7>, halogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksy; R<5>er et substituert eller usubstituert C2-Ci6alkylen, substituert eller usubstituert C2-Ci6alkenylen, substituert eller usubstituert Ci-Ci2alkyl(arylen), eller substituert eller usubstituert aryl(Ci-Ci2alkylen); og R ft og R 7uavhengig er hydrogen, oksygen eller C1-C4alkyl; og hydrater og alkoholsolvater derav.

4. Preparat ifølge krav 3, der avleveringsmidlet er valgt fra N-(5-klorsalicyloyl)-8-amino-kaprylsyre (5-CNAC), N-(10-[2-hydroksybenzoyl]amino)dekansyre (SNAD), N-(8-[2-hydroksybenzoyl]amino)kaprylsyre (SNAC) og deres mononatrium- og dinatriumsalter, etanolsolvater av deres natriumsalter og monohydratene av deres natriumsalter og en hvilken som helst kombinasjon derav.

5. Preparat ifølge krav 4, der avleveringsmidlet er dinatriumsaltet av 5-CNAC.

6. Preparat ifølge krav 1 eller 2, der nevnte kalsitonin er konjuert til et polymermolekyl.

7. Preparat ifølge krav 1 eller 2, der nevnte kalsitonin avgis i et oralt, farmasøytisk preparat omfattende minst ett farmasøytisk akseptabelt pH-reduserende middel, minst én absorpsjonsforsterker og et enterisk belegg.

8. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som videre omfatter krospovidon.

9. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, som omfatter mellom 0,4 og 2,5 mg kalsitonin.

10. Preparat ifølge krav 9, som omfatter mellom 0,8 og 1,2 mg kalsitonin.

11. Preparat ifølge krav 9 eller 10, der én dose administreres om morgenen og én dose administreres om kvelden.