ES2622281T3 - Composiciones orales de calcitonina y sus aplicaciones - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oral que comprende (a) un agente de administración oral seleccionado del grupo que consiste en (a1) ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), (a2) ácido N-(10- [2-hidroxibenzoil]amino)decanoico (SNAD), (a3) ácido N-(8- [2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC), y un hidrato, solvato o una de sus sales; y (b) de 0,1 a 2,5 mg de calcitonina; y (c1) una vitamina D seleccionada del grupo que consiste en vitamina D1, vitamina D2, vitamina D3, vitamina D4 y vitamina D5 en una cantidad de 200 a 1000 UI; y/o (c2) una sal de calcio en una cantidad de 200 a 1000 mg de calcio libre.

Description

DESCRIPCION
Composiciones orales de calcitonina y sus aplicaciones Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones para la administracion oral de calcitonina farmacologicamente 5 activa, a los metodos para potenciar sinergicamente los efectos biologicos de la calcitonina administrada por v^a oral, y a los metodos de tratamiento y/o prevencion de enfermedades en mamnferos, especialmente en seres humanos, mediante la administracion por via oral composiciones de calcitonina segun la invencion.
Antecedentes de la invencion
El metabolismo del calcio en los seres humanos comprende un flujo hacia y desde el hueso que es normalmente 10 neutro, aproximadamente 5 mmol se renuevan al dfa. Los huesos del esqueleto sirven como un importante almacen para el calcio, conteniendo aproximadamente el 99% del calcio corporal total. El calcio es liberado desde la medula por la hormona paratiroidea, mientras que la calcitonina estimula la incorporacion de calcio en el hueso. El organo regulador para el metabolismo oseo es el paratiroides que produce la hormona paratiroidea en respuesta a concentraciones bajas de calcio. Las celulas parafoliculares de la glandula tiroides producen calcitonina en 15 respuesta a los altas concentraciones de calcio.
La administracion oral de agentes farmacologicamente activos es generalmente la via de administracion de eleccion, ya que es conveniente, relativamente facil y generalmente indolora, que da lugar a una mayor observancia de las prescripciones medicas por el paciente con respecto a otros modos de administracion. Sin embargo, las barreras biologicas, qmmicas y ffsicas tales como el pH variable en el aparato digestivo, poderosas enzimas digestivas y 20 membranas gastrointestinales impermeables al agente activo hacen problematica la administracion oral de algunos agentes farmacologicamente activos a los mairnferos, p. ej. la administracion oral de calcitoninas, que son hormonas polipeptfdicas de cadena larga segregadas por las celulas parafoliculares de la glandula tiroides en mamfferos y por la glandula ultimobranquial de aves y peces. Ha demostrado ser diffcil para administrar calcitonina por via oral debido a la insuficiente estabilidad de la calcitonina en el aparato digestivo asf como la incapacidad de la calcitonina 25 para ser transportada facilmente a traves de las paredes intestinales en el torrente sangumeo. Las patentes de EE.UU. n° 5.773.647 y n° 5.866.536 describen composiciones para la administracion oral de agentes activos, tales como heparina y calcitonina, con aminoacidos modificados, tales como, acido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapnlico (5-CNAC), N-(l0-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD) y acido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) capnlico (SNAC). Sin embargo, se requieren cantidades relativamente altas de peptidos de calcitonina para conseguir con estas 30 composiciones orales los efectos biologicos deseados .
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que potencian los efectos biologicos de la calcitonina administrada por via oral y permiten una administracion mas conveniente y una mejor observancia por los pacientes al tratamiento de calcitonina. La invencion se refiere especialmente a composiciones que comprenden uno 35 o mas de los agentes de administracion 5-CNAC, SNAD y/o SNAC con peptidos de calcitonina.
Por lo tanto, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas orales que comprenden un agente de administracion oral seleccionado del grupo que consiste en acido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapnlico (5-CNAC), acido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico (SNAD), N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)capnlico (SNAC), y uno de sus hidratos, solvatos o sales; y de aproximadamente 0,1 a 2,5 mg de calcitonina; y
40 a) un tipo de vitamina D en una cantidad de 200 a 1000 UI; y/o
b) una sal de calcio en una cantidad de 200 a 1000 mg de calcio libre
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un metodo para potenciar el efecto de la calcitonina oral, comprendiendo dicho metodo administrar a un sujeto que necesita dichas composiciones farmacologicamente activas una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica segun la presente invencion.
45 En una realizacion adicional mas, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con los huesos y trastornos del calcio que comprenden administrar a un paciente una composicion farmaceutica oral de la presente invencion.
En una realizacion relacionada, la presente invencion proporciona un metodo de prevencion o tratamiento de trastornos sensibles a la accion de la calcitonina en un paciente que necesita la misma que comprende administrar 50 por via oral a dicho paciente una composicion farmaceutica oral de la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona el empleo de una combinacion de calcitonina, una vitamina D y calcio para la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar trastornos sensibles a la accion de la calcitonina.
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En una realizacion relacionada, la presente invencion proporciona una combinacion de calcitonina, una vitamina D y calcio para prevenir o tratar trastornos que responden a la accion de calcitonina.
La presente invencion proporciona ademas un equipo que comprende:
a) una composicion farmaceutica oral que comprende calcitonina;
b) un agente de administracion oral seleccionado del grupo que consiste en acido N-(5-clorosaliciloil)-8- aminocapnlico, acido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino decanoico o acido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)capnlico, y
uno de sus hidratos, solvatos o sales;
c) una composicion que comprende una vitamina D,
d) una composicion que comprende calcio, y opcionalmente
e) instrucciones escritas que proporcionan que dicha composicion farmaceutica oral puede tomarse antes del consumo de alimentos.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion resultaran obvias a partir de la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones:
La calcitonina es eficaz en el tratamiento y la prevencion de la osteoporosis y en la reduccion del dolor oseo relacionado con la osteoporosis y algunos tumores oseos. La calcitonina se ha utilizado en los seres humanos como inyectable durante mas de 30 anos. Ha demostrado ser muy segura. Una clase conocida de agentes farmacologicamente activos, las calcitoninas tienen diferentes utilidad farmaceutica y se emplean frecuentemente en el tratamiento de, p. ejemplo., la enfermedad de Paget, la hipercalcemia y osteoporosis posmenopausica. Varias calcitoninas, como por ejemplo la calcitonina de salmon, cerdo y de anguila estan disponibles en el mercado y se emplean frecuentemente para el tratamiento de p. ej. la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y la osteoporosis. La calcitonina puede ser cualquier calcitonina, incluidas sus fuentes naturales, sinteticas o biotecnologicas, asf como derivados de calcitonina tal como calcitonina de anguila 1,7-Asu. Las composiciones pueden comprender una sola calcitonina o cualquier combinacion de dos o mas calcitoninas. La calcitonina preferida es la calcitonina de salmon sintetica o biotecnologica. Las calcitoninas estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por metodos conocidos.
Como se emplea en esta memoria, “calcitonina” se refiere a una clase de agentes farmacologicos utilizados para el tratamiento de, p. ej., la enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteoporosis y trastornos caracterizados por condiciones artnticas. p. ej., la osteoartritis, incluidas la calcitonina natural, sintetica o biotecnologica humanas, de salmon, de cerdo o de anguila. La calcitonina es una hormona polipeprtdica de 32 aminoacidos que es producida en los seres humanos principalmente por las celulas parafoliculares (tambien conocidas como C) de la tiroides, y en muchos otros animales en el cuerpo ultimobranquial. Para la invencion es preferible el empleo de calcitonina de salmon (sCT). Las calcitoninas estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por metodos conocidos. Las calcitoninas de salmon sinteticas estan disponibles, por ejemplo, como Miacalcina™ y Calcimar™.
“Trastornos sensibles a la accion de la calcitonina” son, p. ej., diversos tipos de trastornos oseos. Una primera clase de trastornos caen en la categona relativa a los trastornos producidos por resorcion osea. Ejemplos de dichos trastornos son la hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis y la enfermedad de Paget, enfermedad osea cronica que normalmente produce huesos deformados, agrandados debido a la rotura y formacion excesiva de tejido oseo que puede hacer que los huesos se debiliten y pueden producir dolor de huesos, artritis, deformidades o fracturas. Una segunda clase de trastornos se caracteriza por enfermedades artnticas. Un ejemplo de dichos trastornos es la osteoartritis. La artritis reumatoide (AR), una enfermedad autoinmunitaria cronica, diseminada, inflamatoria, tiene como su principal objetivo los tejidos sinoviales. AR se caracteriza por la inflamacion e hinchazon de las articulaciones del esqueleto, especialmente las pequenas articulaciones de las extremidades, lo que lleva a la erosion y destruccion de cartflago y hueso. La presente invencion puede emplearse para inhibir, detener o incluso revertir la erosion de cartflagos y huesos, fracturas y destruccion, y para disminuir el dolor, asociado a la artritis reumatoide.
El termino “aproximadamente” tal como se emplea en esta memoria indica tanto los numeros reales de los valores citados, asf como una gama que cae dentro de hasta el 10% por debajo y por encima de los numeros o valores citados.
Un “agente de administracion de calcitonina” es un compuesto o composicion que es util para la administracion de los sistemas biologicos seleccionado de calcitonina. Los agentes de administracion oral adecuados son, por ejemplo, los descritos en las patentes de EE.UU. n° 5.773.647 y n° 5.866.536, asf como la solicitud internacional WO 00/59863, cuyos contenidos estan incorporados en esta memoria por referencia. Sus realizaciones espedficas son
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5-CNAC, SNAD y SNAC, y una de sus sales, hidratos y solvatos, tales como los solvatos de etanol. Las sales disodicas monohidratos y solvatos de etanol muy preferidos se describen en la solicitud internacional WO 00/59863, incluida su preparacion.
El termino “oral” como se emplea en esta memoria comprende cualquier tipo de v^as de administracion oral (comprendiendo las vfas bucal y sublingual).
“Agente de administracion” tal como se emplea en esta memoria se refiere a compuestos portadores o moleculas portadoras que son utiles en la administracion oral de agentes terapeuticos. “Agente de administracion” puede emplearse en esta memoria indistintamente con “portador”.
Por una “cantidad terapeuticamente eficaz” de calcitonina segun lo dispuesto en las formas farmaceuticas orales segun la presente invencion debe entenderse una cantidad de calcitonina que es suficiente para conseguir una mejora clmicamente significativa de una enfermedad relacionada con la artritis reumatoide en un paciente humano o animal, tal como, por ejemplo, la inhibicion de la inflamacion de las articulaciones o la de la hinchazon de las articulaciones del esqueleto, la inhibicion, interrupcion y/o reversion de la erosion y destruccion de cartflagos y huesos, y/o la disminucion del dolor o que es suficiente para prevenir la aparicion de dichas enfermedades. Para indicaciones para osteoporosis y osteoartritis la cantidad terapeuticamente eficaz de calcitonina se entiende para dar una mejona clmicamente significativa en terminos de reduccion del riesgo de fracturas y/o aumento de la densidad y resistencia oseas.
El termino “paciente”, como se emplea en esta memoria significa un paciente que necesita ser tratado o prevenido de artritis reumatoide, mientras que paciente significa mairnferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos y primates, especialmente humanos.
La expresion “combinacion farmaceutica” como se emplea en este documento significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos.
La expresion “combinacion fija” significa que los ingredientes activos, p. ej. calcitonina y un coagente, p. ej. una sal de calcio y/o una vitamina D, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una sola entidad o dosis.
La expresion “combinacion no fija” significa que los ingredientes activos, p. ej. calcitonina y un coagente, p. ej. una sal de calcio y/o una vitamina D, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea simultanea, conjuntamente o sucesivamente sin lfmites de tiempo espedficos, a menos que se indique lo contrario, en donde dicha administracion proporciona niveles terapeuticamente eficaces de los compuestos en el cuerpo del paciente.
“Forma de dosis unitaria oral” se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas para consumo humano y consumo animal y envasadas individualmente como se conoce en la tecnica. Se contempla para los fines de la presente invencion que las formas farmaceuticas de la presente invencion que comprenden cantidades terapeuticamente eficaces de calcitonina y un agente de administracion pueden incluir una o mas dosis unitarias (p. ej., comprimidos, capsulas) para lograr el efecto terapeutico.
La expresion “dosis multiple” significa que la composicion farmaceutica segun la invencion que comprende cantidades terapeuticamente eficaces de calcitonina y un agente de administracion, en particular en forma de una dosis unitaria oral se puede administrar a un paciente humano o animal en al menos dos dosis segun el intervalo de dosificacion apropiado para esa composicion.
La expresion “dosis unica” significa que la composicion farmaceutica segun la invencion que comprende cantidades terapeuticamente eficaces de calcitonina y un agente de administracion, en particular en forma de una dosis unitaria oral se puede administrar a un paciente humano o animal en una dosis unica.
Las vitaminas D son un grupo de prohormonas liposolubles, cuyas dos formas principales son la vitamina D2 (o ergocalciferol) y la vitamina D3 (o colecalciferol). La expresion vitamina D tambien se refiere a metabolitos y otros analogos de estas sustancias. La vitamina D3 se produce en la piel expuesta a la luz solar, espedficamente a la radiacion ultravioleta B. La vitamina D regula, con otros compuestos, las concentraciones de calcio y fosforo en la sangre favoreciendo su absorcion desde los alimentos en los intestinos, y favoreciendo la reabsorcion de calcio en los rinones. La vitamina D favorece la formacion de hueso y la mineralizacion e inhibe la secrecion de hormona paratiroidea de la glandula paratiroidea. Las dos formas principales mas preferidas para la invencion son la vitamina D2 o ergocalciferol, y la vitamina D3 o colecalciferol. El grupo de vitaminas D comprende: Vitamina D1, el compuesto molecular de ergocalciferol con lumisterol, 1:1, vitamina D2, ergocalciferol o calciferol (sintetizado a partir de ergosterol), vitamina D3: colecalciferol (sintetizado a partir de 7-dehidrocolesterol en la piel), vitamina D4, dihidrotaquisterol y vitamina D5, sitocalciferol (sintetizado a partir de 7-dehidrositosterol).
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Descripcion
A dosis terapeuticas, la calcitonina tiene efectos secundarios mmimos y bien definidos. Hay un amplio margen terapeutico, con efectos secundarios solo temporales y sin ser potencialmente mortales con dosis muchos cientos de veces mayor que la dosis terapeutica recomendada. La administracion intranasal y subcutanea (sc) de calcitonina esta obstaculizada en ocasiones por dificultades de administracion e irritacion local. Algunos pacientes son reacios a administrate farmacos por v^a intranasal o parenteral limitando la potencial poblacion en tratamiento. La administracion de calcitonina solo es plenamente eficaz cuando suficientes cantidades de calcio y vitamina D estan disponibles en la circulacion del sujeto tratado.
Una forma oral de calcitonina mejorana la aceptacion del paciente y facilitana una mejor observancia de las prescripciones medicas por el paciente proporcionando una via de administracion alternativa mas aceptable, para el tratamiento con peptidos. La aplicacion oral de calcitonina como una combinacion de calcitonina de salmon y acido 8-(N-2-hidroxi-5-cloro-benzoil)-amino-capnlico (5-CNAC) conduce a un marcado aumento de absorcion gastrointestinal (GI) de sCT en roedores, monos y seres humanos. La calcitonina de salmon aparece rapidamente en el plasma despues de la administracion oral, con una tmax media a aproximadamente 0,25 horas despues de la dosis. Despues de la tmax la concentracion en el plasma disminuyo rapidamente. No se observa ninguna acumulacion significativa, al comparar los niveles del area bajo la curva (ABC) despues de dosis multiples con los de despues de una sola dosis. Las concentraciones de sCT en el plasma aumentaron a medida que las dosis de sCT aumentaban. Sin embargo, con gran variabilidad en los datos disponibles, no pudo confirmarse aumento proporcional a la dosis en el ABC. La frecuencia de dosificacion (una vez al dfa en comparacion con dos veces al dfa) y la intensidad no influye significativamente en los parametros PK de sCT. La administracion de calcitonina con el alimento reduce notablemente la biodisponibilidad de sCT y preferiblemente las composiciones orales de calcitonina se toman al menos 30 minutos, y preferiblemente entre 30 y 120 minutos antes de la ingestion de alimentos, que puede ser el desayuno, almuerzo o cena.
Los efectos farmacodinamicos incluyen pequenas disminuciones en las concentraciones de calcio en el plasma, que no parecen ser dependientes de la dosis, y la supresion significativa de la concentracion de CTX-I en el suero (marcador de resorcion osea), que esta relacionada con la dosis. Tambien hay disminuciones relacionadas con la dosis de calcio ionizado en sangre, aumentos en la excrecion de calcio urinario (0-1,5 h) inicial, y disminuciones en la excrecion urinaria de calcio (9-12 hr) y en fosfato en el suero posteriores.
Por consiguiente, sena deseable mejorar las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas de la calcitonina administrada por via oral, para reducir la cantidad de calcitonina requerida por dosis, y para compensar determinados efectos secundarios metabolicos en el metabolismo del calcio por administracion de calcitonina.
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas eficaces por via oral que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de calcitonina combinada con una cantidad eficaz de una vitamina D y calcio. Aunque la invencion describe combinaciones de dosis fijas administradas por via oral de calcitonina oral con vitamina D y/o calcio, la invencion comprende tambien la administracion por separado de calcitonina con vitamina D y/o calcio, ya sea simultanea o sucesivamente, en cualquier orden o regimen de dosis.
La presente invencion se refiere tambien un metodo de tratamiento a un sujeto con formulaciones orales que comprende calcitonina y complementando preferiblemente una vitamina D y mas preferiblemente vitamina D en combinacion con una sal de calcio.
Una cantidad preferida de calcitonina en la composicion es de 0,1 a 2,5 mg, mas preferiblemente de 0,4 a 1,2 mg, tal como 0,6 a 1,2 mg.
Las formas farmaceuticas orales de composiciones farmaceuticas que comprenden calcitonina y 5CNAC segun la invencion se administran preferiblemente al menos aproximadamente 30 minutos, tal como al menos aproximadamente 45, 50 o 60 minutos, y preferiblemente hasta aproximadamente dos horas antes de la ingestion de alimentos.
En una realizacion preferida, las formas de dosificacion orales se administran junto con una cantidad fija de lfquido, preferiblemente agua, o una solucion acuosa. La cantidad de lfquido es preferiblemente de al menos aproximadamente 50, 100 o 150 ml, y normalmente menos de aproximadamente 200 ml.
En una realizacion de la invencion, la vitamina D se combina en la formulacion farmaceutica oral que comprende 5CNAC y calcitonina, y la sal de calcio se disuelve y se administra junto con la cantidad prescrita de agua o solucion acuosa.
En otra realizacion, la vitamina D y la sal de calcio se combinan en una forma farmaceutica solida oral, que contiene calcitonina y 5CNAC, que se administra preferiblemente con una solucion acuosa, en un volumen de aproximadamente 50 a 200 ml.
Cuando el agente farmacologicamente activo es calcitonina de salmon, la dosis apropiada variara, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, del anfitrion y la naturaleza y gravedad del proceso que se trata. Sin embargo, en
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general, se obtienen resultados satisfactorios en todo el organismo a dosis diarias de aproximadamente 0,5 pg/kg a aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 pg/kg a aproximadamente 6 pg/kg de peso corporal. Una cantidad preferida de calcitonina a administrar es de 0,1 a 2,5 mg/dfa, mas preferiblemente de 0,4 a 1,2 mg/dfa, tal como 0,6 a 1,2 mg/dfa, expresada en cantidades absolutas.
El agente farmacologicamente activo comprende generalmente de 0,05 a 70 por ciento en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica total, preferiblemente una cantidad de 0,01 a 50 por ciento en peso, mas preferiblemente de 0,3 a 30 por ciento en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica total.
La dosis de la vitamina D que debe combinarse con calcitonina segun la invencion esta comprendida entre 100 y 1.000 UI al dfa (2,5 a 25 microgramos/dfa), mas preferiblemente entre 200 y 800 y aun mas preferiblemente entre 400 y 800 UI al dfa, preferiblemente vitamina D2, aun mas preferiblemente vitamina D3 o una de sus combinaciones.
La dosis de sal de calcio que debe combinarse con calcitonina, con o sin vitamina D, segun esta invencion, esta comprendida entre aproximadamente 100 y aproximadamente 2.000 mg de calcio al dfa, mas preferiblemente entre 500 y 1.500 mg al dfa y mas preferiblemente entre 800 y 1.000 mg al dfa.
Puede emplearse cualquier fuente de calcio farmaceuticamente aceptable segun la invencion, incluidas las fuentes de alimentos ricos en calcio, tales como leche o cereales. El carbonato de calcio es el complemento de calcio mas frecuente y menos costoso. Para esta invencion se prefiere gluconolactato de calcio, opcionalmente en combinacion con carbonato de calcio. El carbonato de calcio solo puede ser diffcil de digerir y produce gases en algunas personas. Tomando magnesio con el, puede ayudar a evitar el estrenimiento. El carbonato de calcio comprende 40% de calcio elemental y 1.000 mg proporcionaran 400 mg de calcio libre. Puede usarse tambien citrato de calcio segun la invencion. El citrato de calcio se absorbe mas facilmente, es mas facil de digerir y menos probable que produzca estrenimiento y gases que el carbonato de calcio y presenta menor riesgo de contribuir a la formacion de calculos renales. El citrato de calcio comprende aproximadamente 21% de calcio elemental y 1.000 mg proporcionaran 210 mg de calcio. Otras alternativas adecuadas comprenden, pero no se limitan a, fosfato de calcio, lactato de calcio y aspartato de calcio.
Los agentes de administracion utiles en la presente invencion son cualquiera de los agentes utiles para administrar el agente farmacologicamente activo espedfico. Agentes de administracion adecuados son cualquiera de los 123 aminoacidos modificados descritos en la patente de EE.UU. n° 5.866.536 antes mencionada o uno cualquiera de sus 193 aminoacidos modificados descritos en la patente de EE.UU. n° 5.773.647 anteriormente mencionada o una cualquiera de sus combinaciones. El contenido de las patentes de EE.UU. n° 5.773.647 y n° 5.866.536 anteriormente mencionadas se incorpora por referencia en su totalidad. Ademas, el agente de administracion puede ser la sal disodica de cualquiera de los aminoacidos modificados anteriormente mencionados, asf como solvatos e
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hidratos de etanol de los mismos. Los compuestos adecuados incluyen compuestos de la siguiente formula I
en donde
R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrogeno, -OH, -NR6R7, halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;
R5 es un alquileno C2-C16, sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no
sustituido, alquil(arileno) C1-C12 sustituido o no sustituido o aril(alquileno C1-C12) sustituido o no sustituido; y
R6 y R7 son independientemente hidrogeno, oxfgeno o alquilo C1-C4; y una sal disodica, hidratos y solvatos de alcohol de los mismos.
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Los compuestos de formula I asf como sus sales disodicas y solvatos de alcohol e hidratos de los mismos se describen en el documento WO 00/059863, junto con metodos para su preparacion.
La sal disodica puede prepararse a partir del solvato de etanol evaporando o secando el solvato de etanol por metodos conocidos en la tecnica para formar la sal disodica anhidra. El secado se lleva a cabo generalmente a una temperature desde aproximadamente 80 a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 85 a aproximadamente 90°C, y aun mas preferiblemente a aproximadamente 85°C. La etapa de secado se realiza generalmente a una presion de aproximadamente 660 mm Hg (8,8 kPa) o mayor. La sal disodica anhidra generalmente contiene menos de aproximadamente 5% en peso de etanol y preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso de etanol, referido al peso total del 100% de sal disodica anhidra.
La sal disodica del agente de administracion puede prepararse tambien haciendo una suspension en agua del agente de administracion y anadiendo dos equivalentes molares de hidroxido de sodio acuoso, alcoxido de sodio o similares. Los alcoxidos de sodio adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxido de sodio, etoxido de sodio y una de sus combinaciones.
Un metodo mas todavfa de preparacion de la sal disodica consiste en hacer reaccionar el agente de administracion con un equivalente molar de hidroxido de sodio para producir la sal disodica.
La sal disodica puede aislarse en forma solida concentrando la solucion que contiene la sal disodica hasta una pasta espesa por destilacion al vado. Esta pasta puede secarse en una estufa de vado para obtener la sal disodica del agente de administracion en forma solida. El solido tambien puede aislarse secando por pulverizacion una solucion acuosa de la sal disodica.
Los agentes de administracion pueden prepararse por metodos conocidos en la tecnica, p. ej., como se menciono anteriormente, por los metodos descritos en la patente de EE.UU. n° 5.773.647 y n° 5.866.536.
Los solvatos de etanol, como se describe en el documento WO 00/059863 anteriormente mencionado, incluyen, pero no se limitan a, un complejo molecular o ionico de moleculas o iones de disolvente etanol con moleculas o iones de la sal disodica del agente de administracion. Por lo general, el solvato de etanol contiene aproximadamente una molecula o ion de etanol por cada molecula de sal disodica del agente de administracion.
El solvato de etanol de la sal disodica del agente de administracion puede prepararse disolviendo el agente de administracion en etanol. Por lo general, cada gramo de agente de administracion se disuelve entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 ml de etanol y, en general, desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ml de etanol. La solucion de agente de administracion/etanol se hace reaccionar a continuacion con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal como una sal monosodica, con relacion al agente de administracion, es decir, por cada mol de agente de administracion hay mas de un mol de cationes de sodio, obteniendose el solvato de etanol. Las sales monosodicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidroxido de sodio; alcoxidos de sodio, tales como metoxido de sodio y etoxido de sodio; y cualquier combinacion de los anteriores. Preferiblemente, se anaden al menos dos equivalentes molares aproximadamente de la sal monosodica a la solucion de etanol, es decir, por cada mol de agente de administracion hay al menos aproximadamente dos moles de cationes de sodio. Generalmente, la reaccion se realiza a la temperature de reflujo de la mezcla o por debajo de ella, tal como a temperatura ambiente. El solvato de etanol se recupera a continuacion por metodos conocidos en la tecnica, tales como, concentracion de la suspension resultante en destilacion atmosferica, enfriamiento de la suspension concentrada y filtracion del solido. La solido recuperado a continuacion puede secarse al vado para obtener el solvato de etanol.
Los hidratos de las sales disodicas de los agentes de administracion se pueden preparar secando el solvato de etanol en una sal disodica anhidra, como se describio anteriormente, e hidratando la sal disodica anhidra. Preferiblemente, se forma el monohidrato de la sal disodica. Como la sal disodica anhidra es muy higroscopica, el hidrato se forma tras exposicion a la humedad atmosferica. Generalmente, la etapa de hidratacion se realiza desde aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente a aproximadamente 30°C y en un ambiente que tiene al menos 50% de humedad relativa. Alternativamente, la sal disodica anhidra puede hidratarse con vapor.
Los agentes de administracion preferidos son acido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapnlico (5-CNAC), acido N-(10-[2- hidroxibenzoil]amino)decanoico (SNAD), acido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) capnlico (SNAC) y sus sales monosodica y disodica, los solvatos de etanol de sus sales sodicas y los monohidratos de sus sales sodicas y cualquier combinacion de los mismos. El agente de administracion mas preferido es la sal disodica de 5-CNAC y su monohidrato.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion por lo general contienen una cantidad eficaz de uno o mas de los agentes de administracion, es decir, una cantidad suficiente para administrar el agente activo para el efecto deseado. Generalmente, el agente de administracion esta presente en una cantidad de 2,5% a 99,4% en peso, mas preferiblemente 15% a 75% en peso, tal como al menos 25, 30 o 35% pero igual a 70 o 60% en peso o menos.
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Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden proporcionarse en forma de una capsula que incluye una capsula de gelatina blanda, comprimido, comprimido oblongo u otra forma farmaceutica oral solida, todos los cuales se pueden preparar por metodos bien conocidos en la tecnica.
Las composiciones pueden comprender ademas aditivos en cantidades empleadas habitualmente, incluidos, pero no limitados a, un ajustador de pH, un conservante, un saborizante, un agente enmascarador del sabor, un aromatizante, un humectante, un tonificante, un colorante, un tensioactivo, un plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, un fluidificante, un auxiliar de compresion, un disolvente, un excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina, p. ej. Avicel PH 102 suministrado por FMC Corporation, o cualquiera de sus combinaciones, siendo particularmente preferida la celulosa microcristalina. Otros aditivos pueden incluir sales de tampon fosfato, acido cftrico, glicoles y otros agentes dispersantes.
Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas solidas de la presente invencion incluyen un diluyente, tal como celulosa microcristalina (p. ej. Avicel), y un lubricante, tal como estearato de magnesio.
En una realizacion determinada, las composiciones de la invencion pueden comprender tambien povidona y/o crospovidona. La crospovidona puede ser cualquier crospovidona. Crospovidona es un homopolfmero reticulado sintetico de N-vinil-2-pirrolidona, tambien denominada 1 -etenil-2-pirrolidinona, que tiene un peso molecular de 1.000.000 o mas. Las crospovidonas disponibles en el mercado incluyen Poliplasdona XL, Poliplasdona XL-10, Poliplasdona INF-10 disponible en ISP, Kollidon CL, disponible en BASF Corporation. La crospovidona preferida es Poliplasdona XL. La povidona es un polfmero sintetico que consiste en grupos lineales de 1 -vinil-2-pirrolidinona que tienen un peso molecular generalmente entre 2.500 y 3.000.000. Las povidonas disponibles en el mercado incluyen Kollidon K-30, Kollidon K-90F disponible en BASF Corporation y Plasdona K-30 y Plasdona K-29/32, disponible en ISP. Como se menciono anteriormente, las crospovidonas y povidonas se encuentran disponibles en el mercado. Alternativamente, pueden sintetizarse por procedimientos conocidos. La crospovidona, povidona o una de sus combinaciones esta presente generalmente en las composiciones en una cantidad de 0,5 a 50 por ciento en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica total, preferiblemente una cantidad de 2 a 25 por ciento, mas preferiblemente de 5 a 20 por ciento en peso con respecto al peso total de la composicion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas solidas de la presente invencion se pueden preparar por metodos convencionales, p. ej. mezclando una mezcla del agente o agentes activos, el agente de administracion, la sal de calcio, vitamina D y otros ingredientes, amasando, y llenando en capsulas o, en lugar de llenado en capsulas, moldeo seguido de formacion de comprimidos posterior o moldeo por compresion para dar comprimidos. Ademas, se puede formar una dispersion solida por metodos conocidos, seguido de tratamiento adicional para formar un comprimido o capsula.
Preferiblemente, los ingredientes de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion estan mezclados completamente de manera homogenea o uniforme en la forma farmaceutica solida.
Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse para administrar un agente activo a cualquier animal que lo necesite, incluidos, pero no limitados a, mairnferos, tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos y primates, particularmente seres humanos.
La invencion se refiere ademas a un metodo de prevencion o tratamiento de trastornos sensibles a la accion de calcitonina en un paciente que la necesita que comprende administrar por via oral a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion terapeutica de esta invencion, en especial cuando el trastorno sensible a calcitonina es una trastorno oseo. El trastorno oseo puede ser un trastorno causado por resorcion osea, como por ejemplo la hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis, enfermedad de Paget, trastornos caracterizados por procesos artnticos, como por ejemplo la artritis reumatoide, inflamacion de las articulaciones, hinchazon de las articulaciones del esqueleto, erosion del cartflago, erosion osea, fracturas oseas, osteoartritis y destruccion osea.
La invencion se refiere ademas al uso combinado de calcitonina, una vitamina D y calcio para la preparacion de un medicamento destinado a prevenir o tratar trastornos sensibles a la accion de calcitonina, en donde el trastorno sensible a calcitonina puede un trastorno de resorcion osea, que comprende la hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis, enfermedad de Paget, trastornos caracterizados por procesos artnticos, como por ejemplo la artritis reumatoide, la inflamacion de las articulaciones, la hinchazon de las articulaciones del esqueleto, la erosion del cartflago, la erosion osea, las fracturas oseas, la osteoartritis y la destruccion osea.
La invencion tambien proporciona un equipo de partes que comprende:
a) una composicion farmaceutica oral que comprende calcitonina con un agente de administracion oral seleccionado del grupo que consiste en acido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapnlico, acido N-(10-[2- hidroxibenzoil]aminodecanoico o acido N-(8[2-hidroxibenzoil]amino)capnlico, o uno de sus hidratos, solvatos o sales;
b) una composicion que comprende una vitamina D,
c) una composicion que comprende calcio, y opcionalmente
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d) instrucciones escritas que proporcionan dicha composicion farmaceutica oral que puede tomarse antes del consumo de alimentos.
Preferiblemente, el equipo de la invencion comprende una composicion en donde la calcitonina es de aproximadamente 0,1 -2,5 mg de calcitonina de salmon, mas preferiblemente de 0,6-1,2 mg de calcitonina de salmon. En una realizacion tambien se prefiere que la relacion de la cantidad de agente de administracion oral, expresada como la correspondiente cantidad de acido libre, a la cantidad de calcitonina de salmon esta comprendida en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 en peso.
El siguiente ejemplo sirve para ilustrar mas la invencion, pero de ninguna manera significa que restrinja el alcance de la invencion subyacente.
Ejemplo
Se lleva a cabo un estudio aleatorio, doble a ciegas, multicentrico, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la calcitonina de salmon por via oral en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopausicas que toman calcio y vitamina D. Las pacientes se asignaron al azar a ciegas para recibir ya sea 0,8 mg al dfa de calcitonina de salmon oral mas calcio y vitamina D, o placebo mas calcio y vitamina D empleando una relacion de aleatorizacion de 1:1. Todas las pacientes participaran en la fase de tratamiento durante 36 meses.
Los resultados evaluados son el numero de pacientes con nuevas fracturas vertebrales y el numero de pacientes con fracturas no vertebrales. El estudio incluye episodios adversos por clase de organos del sistema y nivel termino mas bajo, cambios en la seguridad de los analisis de laboratorio y el numero de pacientes con anticuerpos. Las pacientes reciben: 0,8 mg de calcitonina oral con 5-CNAC, mas 800 a 1000 mg de calcio con 400 a 800 UI de vitamina D, el grupo de referencia un placebo mas 800 a 1000 mg de calcio con 400 a 800 UI de vitamina D. Todas las pacientes toman un comprimido de la medicacion del estudio al dfa por la tarde, aproximadamente 30 a 60 minutos antes de la cena. El estudio demuestra las ventajas de la calcitonina oral mas calcio y vitamina D en comparacion con el calcio y la vitamina D sola para reducir el numero de pacientes con nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales.
Las diversas caractensticas y realizaciones de la presente invencion, mencionadas en cada una de las secciones anteriores se aplican, segun proceda, a otras secciones, haciendo los cambios necesarios. Por consiguiente, las caractensticas especificadas en una seccion pueden combinarse con caractensticas especificadas en otras secciones, segun proceda.
Diversas modificaciones y variaciones de los procedimientos y productos descritos de la invencion seran obvios para los expertos en la tecnica sin apartarse del alcance de la invencion. Aunque la invencion se ha descrito en relacion con realizaciones espedficas preferidas, debe entenderse que la invencion como se reivindica no debe limitarse indebidamente a dichas realizaciones espedficas. De hecho, diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invencion que son evidentes para los expertos en los campos relevantes estan destinadas a estar dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (7)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica oral que comprende
    (a) un agente de administracion oral seleccionado del grupo que consiste en (a1) acido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocapnlico (5-CNAC),
    (a2) acido N-(10- [2-hidroxibenzoil]amino)decanoico (SNAD),
    (a3) acido N-(8- [2-hidroxibenzoil]amino)capnlico (SNAC), y un hidrato, solvato o una de sus sales; y
    (b) de 0,1 a 2,5 mg de calcitonina; y
    (c1) una vitamina D seleccionada del grupo que consiste en vitamina D1, vitamina D2, vitamina D3, vitamina D4 y vitamina D5 en una cantidad de 200 a 1000 UI; y/o
    (c2) una sal de calcio en una cantidad de 200 a 1000 mg de calcio libre.
  2. 2 . Una composicion farmaceutica oral segun la reivindicacion 1, en donde dicha calcitonina se selecciona del grupo que consiste en calcitonina de salmon, calcitonina de anguila (Asu 1-7) y calcitonina humana, y una de sus sales.
  3. 3 . Una composicion farmaceutica oral segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agente de administracion es una sal disodica de 5-CNAC.
  4. 4 . Una composicion farmaceutica oral segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agente de suministro es 5-CNAC en forma libre o de sal.
  5. 5 . Una composicion farmaceutica oral segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se proporciona en forma de dosificacion oral solida.
  6. 6 . Una composicion farmaceutica oral segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un metodo de prevencion o tratamiento de un trastorno oseo sensible a la accion de calcitonina.
  7. 7 . Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en donde dicho trastorno oseo es un trastorno producido por resorcion osea microorganismo por ejemplo hipercalcemia, osteoporosis, osteolisis, enfermedad de Paget, trastornos caracterizados por procesos artnticos como por ejemplo artritis reumatoide, inflamacion de las articulaciones, hinchazon de las articulaciones del esqueleto, erosion del cartflago, erosion osea, fracturas oseas, osteoartritis y destruccion osea.
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