BRPI0115965B1 - Solid pharmaceutical composition in the form of a compressed or compressed pillow presenting an oblong / rectangular form - Google Patents
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Abstract
"composições farmacêuticas para a liberação oral de agentes farmacologicamente ativos". a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sólidas adequadas para a administração oral de agentes farmacologicamente ativos, como por exemplo, peptídeos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacologicamente ativo; uma crospovidona ou povidona e um agente de administração do referido agente farmacologicamente ativo. as composições proporcionam excelente biodisponibilidade oral dos agentes farmacologicamente ativos, particularmente a calcitonina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA ORAL NA FORMA DE UM COMPRIMIDO OU COMPRIMIDO APRESENTANDO UMA FORMA OBLONGA/RETANGULAR".
Antecedentes da Invenção 1. Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a composições orais para a administração de agentes farmacologicamente ativos, a métodos para aumentar a biodisponibilidade dos agentes farmacologicamente ativos administrados oralmente e à métodos para tratamento e/ou prevenção de doenças em mamíferos, particularmente seres humanos, através da administração oral de um agente farmacologicamente ativo de acordo com a invenção. 2. Descrição da Técnica Relacionada [002] A administração oral de agentes farmacologicamente ativos é geralmente a rota de administração escolhida uma vez que ela é conveniente, relativamente fácil e geralmente indolor, resultando em maior aquiescência do paciente em relação aos outros modos de administração. Entretanto, barreiras biológicas, químicas e físicas tais como variação de pH no trato gastrointestinal, potentes enzimas digestivas e membranas gastrointestinais impermeáveis ao agente ativo, tornam a administração oral de alguns agentes farmacologicamente ativos a mamíferos problemática, como por exemplo, a administração oral de calcitoninas, que são hormônios de polipeptídeos de cadeia longa secretados pelas células parafoliculares da glândula tireóide em mamíferos e pela glândula ultimobranquial de pássaros e peixes, provou ser difícil devido, pelo menos em parte, a insuficiente estabilidade da calcitonina no trato gastrointestinal bem como a incapacidade da calcitonina de ser facilmente transportada através das paredes intestinais para a corrente sanguínea.
[003] As Patentes U.S. N° 5.773.647 e 5.866.536 descrevem composições para a administração oral de agentes ativos, tais como heparina e calcitonina, com aminoácidos, modificados tais como, ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2- hidroxibenzoil] aminodecanóico (SNAD) e ácido N-(8-[2- hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC). Em adição o documento WO 00/059863 revela os sais dissódicos de fórmula I
Fórmula I em que [004] R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio, -OH, -NR6R7, halogênio, CrC4alquila ou CrC4alcóxi;
[005] R5 é um C2-Ci6alquileno substituído ou não-substituído, C2-Ci6alquenileno substituído ou não-substituído, CrCi2alquil(arileno) substituído ou não-substituído ou aril(Ci-Ci2alquileno) substituído ou não-substituído; e [006] R6 e R7 são independentemente hidrogênio, oxigênio ou Cr C4alquila e seus hidratos e solvatos como particularmente eficazes para a administração oral de agentes ativos, tais como calcitonina, ci-closporina e heparina.
[007] A presente invenção descreve composições farmacêuticas que proporcionam ainda maior biodisponibilidade oral de agentes far-macologicamente ativos, como por exemplo, peptídeos tal como a calcitonina.
Sumário da Invenção [008] Conseqüentemente, a presente invenção é dirigida a com- posições farmacêuticas que, bastante surpreendentemente, aumentam substancialmente a biodisponibilidade oral de agentes ativos, particularmente peptídeos. Especificamente, a invenção fornece composições farmacêuticas sólidas adequadas para a administração oral de agentes farmacologicamente ativos, compreendendo 1. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacologicamente ativo; 2. uma crospovidona ou povidona e 3. um agente de administração para o referido agente farmacologicamente ativo.
[009] Numa outra modalidade a presente invenção fornece composições farmacêuticas sólidas adequadas para a administração oral de calcitonina, compreendendo 1. uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina e 2. uma crospovidona ou povidona;
[0010] Numa outra modalidade, a invenção é dirigida a um método para aumentar a biodisponibilidade oral de um agente farmacologicamente ativo, consistindo o referido método em administrar a um paciente necessitando do referido agente farmacologicamente ativo de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0011] Ainda numa outra modalidade, a invenção é dirigida a um método de tratamento de doenças relacionadas com os ossos e distúrbios do cálcio consistindo em administrar a um paciente necessitado de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção, em que o referido agente farmacologicamente ativo é a calcitonina.
[0012] Características e vantagens adicionais da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
Descrição Detalhada da Invenção [0013] Os agentes farmacologicamente ativos adequados para uso na presente invenção incluem ambos os agentes terapêuticos bem como os agentes preventivos e são dirigidos particularmente aos agentes que por si próprios não passam ou passam apenas uma pequena quantidade da dose administrada através da mucosa gastrointestinal e/ou são suscetíveis à divagem por ácidos e enzimas no trato gastrointestinal. Os agentes farmacologicamente ativos incluem, mas não são limitados a, proteínas, polipeptídeos, hormônios, polissacarí-deos incluindo misturas de muco-polissacarídeos; carboidratos, lipí-deos e combinações deles.
[0014] Exemplos específicos de agentes farmacologicamente ativos incluem, mas não são limitados aos seguintes, incluindo as fontes naturais, sintéticas ou recombinantes dos mesmos: hormônio do crescimento, incluindo hormônios do crescimento humano (hGH), hormônios do crescimento humano recombinantes (rhGH), hormônios do crescimentos bovino e hormônio do crescimento porcino; hormônios liberadores de hormônio do crescimento, interferons, incluindo ο α-, β-e γ-interferon; interleucina-; interleuquina-2; insulina, incluindo a porcina, bovina, humana e recombinante humana, tendo opcionalmente contra-íons incluindo sódio, zinco, cálcio e amônio; fator do crescimento tipo insulina, incluindo IGF-1; heparina, incluindo heparina não fraci-onada, heparinóides, dermatanas, condroitinas, heparinas de pesos moleculares baixo, muito baixo e ultra muito baixo; calcitonina, incluindo de salmão, porcina, de enguia, de galinha e humana; eritopoieteína; fator naturético atrial; antígenos; anticorpos monoclonais; somatostati-na; inibidores da protease; adrenocorticotropina, hormônio liberador da gonadotropina; oxitocina; hormônio liberador do hormônio leutinizante; hormônio estimulante de folículos; glicocerebrosidase; trombopoietina; filgrastim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopressina; cromolina sódi- ca (cromoglicato de sódio ou dissódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); hormônio da paratireóide (PTH), incluindo seus fragmentos; antimicrobianos, incluindo agentes antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos ou derivados modificados com polietileno glicol (PEG) desses compostos, ou quaisquer combinações deles.
[0015] O agente farmacologicamente ativo preferido é um peptídeo farmacologicamente ativo, particularmente a calcitonina. Uma classe conhecida de agentes farmacologicamente ativos, as calcitoninas têm utilidade farmacêutica variada e são comumente empregadas no tratamento de, por exemplo, doença de Paget, hipercalcemia e osteopo-rose pós-menopausa. Várias calcitoninas, incluindo as calcitoninas de salmão, de suínos e de enguia encontram-se comercialmente disponíveis e são comumente empregadas no tratamento da doença de Paget, hipercalcemia de malignidade e osteoporose. A calcitonina pode ser qualquer calcitonina, incluindo as fontes naturais, sintéticas ou recombinantes da mesma, bem com os derivados de calcitonina tais como a 1,7-Asu-calcitonina de enguia. As composições podem incluir uma única calcitonina ou qualquer combinação de duas ou mais calcitoninas. A calcitonina preferida é a calcitonina de salmão sintética.
[0016] As calcitoninas encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas através de métodos conhecidos.
[0017] A quantidade de agente farmacologicamente ativo é geralmente uma quantidade eficaz para completar com bom êxito o propósito pretendido, como por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz. Entretanto, a quantidade pode ser menor do que aquela quantidade quando tiver que ser administrada uma pluralidade de composições, ou seja, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em unidades de dosagem cumulativas. A quantidade de agente ativo pode ser também maior do que a quantidade eficaz quando a composição propiciar liberação continuada do agente farmacologica- mente ativo. A quantidade total de agente ativo a ser usada pode ser determinada através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica. Entretanto, tendo em vista que as composições podem transferir o agente ativo mais eficientemente do que as composições anteriores, podem ser administradas a um paciente quantidades de agente ativo menores do que aquelas usadas nas formas de unidades de dosagem anteriores ou sistemas de administração enquanto ao mesmo tempo se obtém os mesmos níveis sanguíneos e/ou efeitos terapêuticos.
[0018] Quando o agente farmacologicamente ativo é a calcitonina de salmão, a dosagem apropriada irá, naturalmente, variar dependendo, por exemplo, do hospedeiro e da natureza e severidade da condição sendo tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,5 «g/Kg a cerca de 10 ag/Kg de peso corporal do animal, preferencialmente de 1 ocg/Kg a cerca de 6 ag/Kg de peso corporal.
[0019] O agente farmacologicamente ativo constitui geralmente de 0,05 a 70 por cento em peso relativos ao peso total da composição farmacêutica global, preferencialmente uma quantidade de 0,01 a 50 por cento em peso, mais preferencialmente de 0,3 a 30 por cento em peso do peso total da composição farmacêutica global.
[0020] A crospovidona pode ser qualquer crospovidona. A crospo-vidona é um homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidinona, também chamada 1-etenil-2-pirrolidona, tendo um peso molecular de 1.000.000 ou mais. As Crospovidonas comercialmente disponíveis incluem Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplas-done INF-10 fornecidas pela ISP, Kollidon, Cl, fornecidas pela BASF Corporation. A closprovidona preferida é a Polyplasdone XL.
[0021] A povidona é um polímero sintético consistindo em grupos de 1-vinil-2-pirrolidinona lineares tendo um peso molecular geralmente entre 2.500 e 3.000.000. As povidonas comercialmente disponíveis incluem Kollidon K-30, Kollidon K-90F fornecidas pela BASF Corporation e Plasdone K-30 e Plasdone K-29/32 fornecidas pela ISP.
[0022] Conforme mencionado acima, as crospovidonas e povidonas encontram-se comercialmente disponíveis. Alternativamente, elas podem ser sintetizadas através de processos conhecidos.
[0023] A crospovidona, povidona ou combinação delas encontra-se geralmente presente nas composições numa quantidade de 0,5 a 50 por cento em peso relativa ao peso total da composição farmacêutica global, preferencialmente numa quantidade de 2 a 25 por cento, mais preferencialmente de 5 a 20 por cento em peso relativa ao peso total da composição farmacêutica.
[0024] Os agentes de administração úteis na presente invenção são quaisquer agentes úteis para administrar o agente farmacologica-mente ativo particular. Agentes de administração adequados são qualquer um dos 123 aminoácidos modificados revelados na Patente U.S. N° 5.866.536 mencionada anteriormente ou qualquer um dos 193 aminoácidos modificados descritos na Patente U.S. N° 5.773.647 mencionada anteriormente ou quaisquer combinações deles.
[0025] Os conteúdos das Patentes U.S. N° 5.773.647 e U.S. 5.866.536 mencionadas anteriormente são incorporados na sua totalidade com referência neste relatório. Em adição, o agente de administração pode ser o sal dissódico de quaisquer aminoácidos modificados mencionados anteriormente bem como seus solvatos de etanol e hidratos. Compostos adequados incluem os compostos de fórmula I a seguir Fórmula I em que [0026] R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogênio -OH, N R6R7, halogênio, CrC4alquila ou CrC4alcóxi;
[0027] R5 é um C2-C16alquileno substituído ou não-substituído, C2-C16alquenileno substituído ou não-substituído, Ci-Ci2alquil(arileno) substituído ou não-substituído ou aril(Ci-Ci2alquileno) substituído ou não-substituído; e [0028] R6 e R7 são independentemente hidrogênio, oxigênio ou Cr C4alquila e seus hidratos e solvatos de álcool. Os compostos de fórmula I bem como seus sais dissódicos e os solvatos de álcool e hidratos dos mesmos são descritos em WO 00/059863, juntamente com os métodos para prepará-los.
[0029] O sal dissódico pode ser preparado a partir do solvato de etanol evaporando-se ou secando-se o solvato de etanol através de métodos conhecidos na técnica para formar o sal dissódico anidro. A secagem é geralmente realizada em temperaturas entre cerca de 80 a cerca de 120°C, preferencialmente de cerca de 85 a cerca de 90°C e na máxima preferência a cerca de 85°C. A etapa de secagem é geralmente realizada numa pressão de 660 mm Hg (26" Hg) ou maior. O sal dissódico anidro geralmente contém menos do que cerca de 5% em peso de etanol e preferencialmente menos do que cerca de 2% em peso de etanol, baseado em 100% em peso total de sal dissódico anidro.
[0030] O sal dissódico do agente de administração pode também ser preparado fazendo-se uma pasta fluida do agente de administração em água e adicionando-se dois equivalentes molares de hidróxido de sódio aquoso, alcóxido de sódio ou similares. Alcóxidos de sódio adequados incluem, mas não são limitados a, metóxido de sódio, etó-xido de sódio e combinações deles.
[0031] Ainda um outro método de preparação do sal dissódico é reagindo-se o agente de administração com um equivalente molar de hidróxido de sódio para produzir o sal dissódico.
[0032] O sal dissódico pode ser isolado como um sólido concentrando-se a solução contendo o sal dissódico a uma pasta espessa por destilação a vácuo. A pasta pode ser seca num forno a vácuo para obter o sal do agente de administração como um sólido. O sólido pode também ser isolado por secagem por atomização de uma solução aquosa do sal dissódico.
[0033] Os agentes de administração podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica, como por exemplo, conforme mencionados acima, pelos métodos das Patentes U.S. N°s 5.773.647 e 5.866.536.
[0034] Os solvatos de etanol, conforme descritos em WO 00/059863 mencionado anteriormente, incluem, mas não são limitados a, um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de solvente de etanol com moléculas ou íons do sal dissódico do agente de administração. Tipicamente, o solvato de etanol contém cerca de uma molécula ou íon de etanol para cada molécula de sal dissódico do agente de administração.
[0035] O solvato de etanol do sal dissódico do agente de administração pode ser preparado dissolvendo-se o agente de administração em etanol. Tipicamente, cada grama de agente de administração é dissolvido em de cerca de 1 a cerca de 50 ml de etanol e geralmente de cerca de 2 a cerca de 10 ml de etanol. O agente de administra-ção/solução de etanol é então reagido com um excesso molar de um sal contendo sódio, tal como um sal contendo monossódio, relativo ao agente de administração, ou seja, para cada mol de agente de administração existe mais de um mol de cátions de sódio, produzindo o solvato de etanol. Sais monossódicos adequados incluem, mas não são limitados a, hidróxido de sódio; alcóxidos de sódio, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio e quaisquer combinações dos anteriores. Preferencialmente, pelo menos dois equivalentes molares do sal contendo monossódio são adicionados à solução de etanol, ou seja, para cada mol de agente de administração existe pelo menos cerca de dois moles de cátions de sódio. Geralmente, a reação é realizada à temperatura de refluxo da mistura ou abaixo dela, tal como à temperatura ambiente. O solvato de etanol é então recuperado através de métodos conhecidos na técnica, tais como, concentração da pasta fluida resultante da destilação atmosférica, resfriamento da pasta fluida concentrada e filtração do sólido. O sólido recuperado pode então ser seco a vácuo para obter o solvato de etanol.
[0036] Os hidratos dos sais dissódicos dos agentes de administração podem ser preparados secando-se o solvato de etanol a partir de um sal dissódico anidro, conforme descrito acima, e hidratando-se o sal dissódico anidro. Preferencialmente, é formado o monoidrato do sal dissódico. Uma vez que o sal dissódico anidro é muito hidroscópico, o hidrato se forma por exposição à umidade atmosférica. Geralmente, a etapa de hidratação é realizada à de cerca de temperatura ambiente a cerca de 50°C, preferencialmente de temperatura ambiente a cerca de 30°C e num meio ambiente tendo pelo menos 50% de umidade relativa. Alternativamente, o sal dissódico anidro pode ser hidratado com vapor.
[0037] Os agentes de administração preferidos são o ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil] amino)decanóico (SNAD), ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC) e seus sais monossódico e dissódico, solvatos de etanol de seus sais de sódio e os monoidratos de seus sais de quaisquer combinações deles. O agente de administração de máxima preferência é o sal dissódico de 5-CNAC e o seu monoidrato.
[0038] As composições farmacêuticas da presente invenção contêm tipicamente uma quantidade eficaz de administração de um ou mais agentes de administração, ou seja, uma quantidade suficiente para administrar o agente ativo para o efeito desejado. Geralmente, o agente de administração encontra-se presente numa quantidade de 2,5% a 99,4% em peso, mais preferencialmente de 25% a 50% em peso.
[0039] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas como uma cápsula incluindo uma cápsula de gel macio, comprimido, comprimidos apresentando uma forma oblon-ga/retangular, ou outra forma de dosagem oral sólida, por exemplo, supositório, todas as quais podem ser preparadas através de métodos bem-conhecidos na técnica.
[0040] As composições podem adicionalmente conter aditivos em quantidades usualmente empregadas incluindo, mas não limitados a, um ajustador de pH, um conservante, um aromatizante, um agente mascarador de sabor, uma fragrância, um umectante, um tonificante, um colorante, um tensoativo, um plastificante, um lubrificante tal como estearato de magnésio, um auxiliar de fluidez, um auxiliar de compressão, um solubilizante, um excipiente, um diluente tal como celulose microcristalina, como por exemplo Avicel PH 102 fornecida pela FMC Corporation, ou quaisquer combinações deles. Outros aditivos podem incluir sais tampões de fosfato, ácido cítrico, glicóis, e outros agentes dispersantes.
[0041] A composição pode incluir também um ou mais inibidores de enzimas, tais como actinonina ou epiactinonina, e seus derivados; aprotinina, Trasylol e inibidor de Bowman-Birk.
[0042] Além desses, pode estar presente um inibidor de transporte, ou seja, uma p-glicoproteína tal como Cetoprofina nas composições da presente invenção.
[0043] Preferencialmente, as composições farmacêuticas sólidas da presente invenção incluem um diluente, tal como Avicel e um lubrificante, tal como estearato de magnésio.
[0044] As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem ser preparadas através de métodos convencionais, como por exemplo, misturando-se uma mistura do agente ativo ou agentes ativos, do agente de administração, da crospovidona ou povidona e outros ingredientes, amassando e enchendo as cápsulas ou, ao invés de encher as cápsulas, modelagem seguido de formação de comprimidos adicional ou moldagem por compressão para formar os comprimidos. Em adição, pode ser formada uma dispersão sólida através de métodos conhecidos seguido de posterior processamento para formar um comprimido ou uma cápsula.
[0045] Preferencialmente, os ingredientes nas composições farmacêuticas da presente invenção são homogeneamente ou uniformemente misturados por toda a forma de dosagem sólida.
[0046] As composições da presente invenção podem ser administradas para administração de um agente ativo a qualquer animal necessitado do mesmo, incluindo, mas não limitado a, mamíferos, tais como roedores, vacas, porcos, cães, gatos e primatas, particularmente seres humanos.
[0047] Os exemplos seguintes servem para melhor ilustrar a invenção. EXEMPLO 1 [0048] Foram preparados comprimidos de acordo com a presente invenção (EXEMPLO A) bem como os EXEMPLOS COMPARATIVOS B e C que utilizam Ac-Di-Sol em lugar de crospovidona (Ac-Di-Sol é uma carboximetilcelulose sódica reticulada) e o EXEMPLO COMPARATIVO D, que é uma cápsula coliofilizada contendo 5-CNAC e calci-tonina de salmão.
[0049] Os comprimidos são preparados especificamente como a seguir: Preparação do Exemplo A
[0050] 0,502 de calcitonina de salmão, pré-peneirada através de uma peneira de 40 mesh, 120 g de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirado através de uma peneira de 35 mesh e 20 g de Polyplasdone XL (crospovidona, NF) são combinados numa jarra de 500 ml e misturados usando-se um misturador Turbula por 2 minutos numa rotação de 46 rpm. 125,4 g adicionais de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirados através de uma peneira de 35 mesh e 32,5 g de Avicel PH 102 são adicionados à jarra e misturados por um período de 8 minutos numa rotação de 46 rpm. 32,5 g adicionais de Avicel são adicionados à jarra e misturados por 5 minutos numa rotação de 46 rpm. 4.0 g de estearato de magnésio são peneirados para o interior da jarra usando-se uma peneira de 35 mesh e são misturados por 1 minuto numa rotação de 46 rpm. A mistura final é comprimida para formação de comprimidos usando-se prensa de comprimidos Manesty B3B. O peso do comprimido é de aproximadamente 400 mg.
Exemplo Comparativo B
[0051] Combinar 14 g de sal dissódico de 5-CNAC e 0,56 g de CabOSil e peneirar através de uma peneira de 40 mesh. 0,3 g da mistura de 5-CNAC dissódico/CabOSil, 0,028 g de calcitonina de salmão, pré-peneirada através de uma peneira de 40 mesh e 0,56 g de Ac-Di-Sol, pré-peneirado através de uma peneira de 30 mesh são combinados num casco de misturador V-blender de 0,95 I. A mistura é misturada por dois minutos. Aproximadamente 14,3 g da mistura de 5-CNAC dissódico/CabOSil são adicionados geometricamente ao casco do misturador V-blender e misturados por dois minutos após cada adição (aproximadamente 0,8, 1,7, 3,2 e 8,6 g são adicionados sucessivamente). 12,43 g de Avicel PH 102 e 0,42 g de estearato de magnésio, pré-peneirado através de uma peneira de 40 mesh são adicionados ao casco do misturador V-blender e misturados por 5 minutos. A mistura final é então peneirada através de uma peneira de 40 mesh e é comprimida para formar comprimidos usando-se, por exemplo, uma prensa Manesty F3. Os pesos dos comprimidos são de aproximadamente 400 mg.
Exemplo Comparativo C
[0052] 0,1224 de calcitonina de salmão, pré-peneirada através de uma peneira de 40 mesh, 30 g de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirado através de uma peneira de 35 mesh e 4 g de Ac-Di-Sol são colocados numa jarra de Pyrex® de 500 ml e misturadas usando-se um misturador Turbula por 2 minutos numa rotação de 46 rpm. 31,35 g adicionais de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirado através de uma peneira de 35 mesh e 15 g de Avicel PH 102 são adicionados à jarra e misturados por um período de 8 minutos numa rotação de 46 rpm. 2 g de CabOSil e 16,15 g de Avicel são combinados e peneirados através de uma peneira de 18 mesh. A mistura de CabOSil/Avicel é adicionada à jarra e misturada por 5 minutos numa rotação de 46 rpm. 1,5 g de estearato de magnésio é peneirado para o interior da jarra usando-se uma peneira de 35 mesh e misturada por 2 minutos numa rotação de 46 rpm. A mistura final é comprimida para formação de comprimidos usando-se uma prensa de comprimidos Manesty B3B. O peso do comprimido é de aproximadamente 400 mg.
Exemplo Comparativo D
[0053] 18 Kg de água para injeção e 0,16 Kg de hidróxido de sódio, NF, são adicionados a um vaso e misturados até dissolução. 0,800 Kg de ácido livre de 5-CNAC é adicionado ao vaso e agitado a 400-600 rpm por um mínimo de 10 minutos. O pH do vaso é ajustado para aproximadamente 8,5 usando-se hidróxido de sódio 10 N. O vaso é agitado por um tempo mínimo de 10 minutos após cada adição de hidróxido. O hidróxido de sódio 10 N é preparado adicionando-se 40 g de hidróxido de sódio, NF, à 100 ml de Água para injeção. O peso final da solução composta é ajustado para 20,320 Kg pela adição de água para injeção (densidade 1,016). O vaso é agitado a 400-600 rpm por um tempo mínimo de 30 minutos. A solução composta é filtrada para outro vaso usando-se uma bomba peristáltica, tubulação de silicone, e um filtro de cápsula de membrana MPHL de 0,45 ocm DuraPore. Uma solução tampão de fosfato é preparada adicionando-se 13,8 g de fosfato monossódico monoidratado, USP, a 900 g de agua para injeção e ajustando-se para um pH de 4,0 utilizando uma solução de ácido fosfó-rico 1 N. A solução de ácido fosfórico é preparada adicionando-se 0,96 g de ácido fosfórico, NF, a 25 ml de água para injeção. O peso final da solução tampão de fosfato é ajustado para 1007 g (densidade 1,007) usando-se Água para injeção e é agitado pr 5 minutos.
[0054] Uma solução de calcitonina de salmão tamponada é preparada adicionando-se 1,6 g de calcitonita de salmão a 660 g de solução tampão de fosfato. O peso final da solução é ajustado para um peso final de 806,4 g (densidade 1,008) usando-se uma solução tampão de fosfato e misturado por um tempo mínimo de 5 minutos numa rotação de 250 rpm ou menos.
[0055] 0,800 Kg da solução de calcitonina de salmão tamponada é adicionado em gotas a 20 Kg de solução de 5-CNAC com mistura constante numa rotação de 250 rpm ou menos por um tempo mínimo de 5 minutos. Aproximadamente 0,75 I de solução de calcitonina de salmão / 5-CNAC é colocado em bandejas de liofilização de aço inoxidável (30,5 x 30,5 cm) para uma profundidade de solução final de 0,8-0,9 cm. São enchidas aproximadamente 29 bandejas com 21,75 I de solução de calcitonina de salmão / 5-CNAC. As bandejas são colocadas num secador por congelamento Edwards e liofilizadas de acordo com o seguinte procedimento: 1. Quando as bandejas são carregadas e o secador por congelamento é selado, as prateleiras são resfriadas numa taxa de 1°C/minuto. 2. Uma vez que a temperatura da prateleira atinja -45Ό, manter a temperatura da prateleira a -45Ό por um mínimo de 120 minutos. 3. Resfriar o condensador para -50Ό ou abaixo. 4. Evacuar a câmara e quando for mantido um vácuo de 300 mí- crons, elevar a temperatura da prateleira para -30°C numa taxa de 1Ό por minuto. 5. Manter a temperatura da prateleira a -30Ό por 1 80 minutos. 6. Reduzir a pressão na câmara pra 200 mícrons e quando for mantido um vácuo de 200 mícrons, elevar a temperatura da prateleira para -20Ό numa taxa de 1 *C por minuto. 7. Manter a temperatura da prateleira a -20Ό por 2 00 minutos. 8. Elevar a temperatura da prateleira para -10Ό nu ma taxa de 1Ό por minuto. 9. Manter a temperatura da prateleira a -10Ό por 3 60 minutos.
10. Elevar a temperatura da prateleira para 0Ό numa taxa de 1*C por minuto. 11. Manter a temperatura da prateleira a 0Ό por 72 0 minutos. 12. Reduzir a pressão na câmara para 100 mícrons e quando for mantido um vácuo de 100 mícrons, elevar a temperatura da prateleira para +10Ό numa taxa de 1Ό por minuto. 13. Manter a temperatura da prateleira a +10*0 por 540 minutos. 14. Elevar a temperatura da prateleira para +25Ό n uma taxa de ΙΌ por minuto. 15. Manter a temperatura da prateleira a +25Ό por 440 minutos. 16. Cortar o vácuo e descarregar as bandejas.
[0056] A calcitonina de salmão/5-CNAC coliofilizada são removidos das bandejas e armazenados em bolsas de polietileno e papel alumínio sob refrigeração. Aproximadamente 400 mg de material co-líofilizado são carregados dentro das cápsulas (tamanho AA) para administração.
Exemplo 2 Administração a Primata [0057] Os comprimidos ou cápsulas preparadas do exemplo 1 são administrados a macacos Rhesus como a seguir: quatro a seis macacos num grupo foram cada um dosados com uma cápsula ou dois comprimidos do Exemplo 1 como a seguir: [0058] Os macacos Rhesus jejuaram de um dia para o outro antes da dosagem e são confinados em cadeiras totalmente conscientes pela duração do período de estudo. As cápsulas ou comprimidos são administrados via um tubo de alimentação forçada seguido de 10 ml de água.
[0059] Amostras de sangue são coletadas em 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após a administração. A calcitonina de salmão no plasma é determinada por radioimunoensaio. É feita a média dos resultados de calcitonina de salmão no plasma de primata (sCT) de cada grupo de macacos e os resultados da concentração de calcitonina de salmão no plasma média máxima e da área sob a curva (AÜC) são calculados e apresentados na Tabela 2. TABELA 2 [0060] Conforme pode ser visto a partir dos dados da Tabela 2, a Cmax da calcitonina de salmão e a ASC da calcitonina de salmão são muito maiores para a composição de acordo com a presente invenção contendo crospovidona (Exemplo A) versus as composições compara- tivas que não contêm crospovidona, resultando em biodisponibilidade oral grandemente aumentada das formulações de acordo com a presente invenção.
Exemplo 3 Teste de Estabilidade AceleradA
[0061] Comprimidos contendo 0,065 mg, 0,400 mg e 2500 mg de s CT são preparados de acordo com o Exemplo Comparativo Ceo Exemplo A, respectivamente, com o sCT e o Avicel ajustados a fim de obter as resistências a serem atingidas. Os comprimidos são colocados numa garrafa de HDPE (polietileno de alta densidade) com um dessecante que é selada por indução e tampada. Testes de estabilidade acelerada são conduzidos colocando-se as amostras de estabilidade em câmaras de meio ambiente a 25Ό e 60% de um idade relativa. As amostras são succionadas em pontos de tempo específicos, ou seja, em 3, 4 e 6 semanas e analisadas quanto a sCT por HPLC. Os resultados estão mostrados na Tabela 3. TABELA 3 [0062] A comparação do Exemplo Comparativo C após 4 semanas (cerca de 10% de diminuição no ensaio de sCT) com o Exemplo A de acordo com a presente invenção após 6 semanas (cerca de 5% de decréscimo no ensaio de sCT), ambos à temperatura ambiente, demonstra que a formulação de acordo com a presente invenção resulta em maior estabilidade nos comprimidos preparados de acordo com a presente invenção.
Exemplo 4 [0063] A desintegração dos comprimidos das formulações sólidas foi determinada preparando-se os comprimidos de acordo com o Exemplo 1 contendo 60% de 5-CNAC dissõdico, 29% de A vicei, 1% de Esteara to de magnésio, mas excluindo-se o sCT. A desintegração do comprimido foi determinada de acordo com o Teste d e Desintegração USP <701 > enquanto que a dureza do comprimido foi determinada usando-se um Testador de Dureza de Comprimido Vector/Schleuniger 6D calibrado. Os resultados estão mostrados na Tabela 4. * Kp = KiloPascals [0064] Os resultados na Tabela 4 indicam que o uso de Polyplas-done XL (crospovidona) em combinação com o 5-CNAC produziu a desintegração mais rápida em relação aos comprimidos preparados usando-se 5-CNAC em combinação com outros excipientes, indicando maior liberação do agente farmacologicamente ativo das formulações sólidas de acordo com a presente invenção.
Exemplo 5 Estabilidade Química [0065] São preparadas amostras para teste de estabilidade ao estresse extremo colocando-se os comprimidos (preparados de modo análogo àqueles do Exemplo 1 acima, usando-se as proporções de ingredientes indicadas na Tabela 5) numa garrafa âmbar tampada. São conduzidos testes de estabilidade acelerada colocando-se as amostras num forno calibrado a 60 °C. As amostras são analisadas inicialmente quanto a sCT e após 3 ou 4 dias conforme especificado pela HPLC. Os resultados estão mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 [0066] Conforme pode ser visto na Tabela 5, a estabilidade química do sCT sob extremas condições de estresse foi melhorada com a formulação da presente invenção (Exemplo F) contendo crospovidona (Polyplasdone XL-10) quando comparada com a formulação comparativa sem crospovidona.
[0067] Os testes anteriores mostram claramente que as composições de acordo com a presente invenção apresentam biodisponibilade oral do agente ativo consideravelmente melhor, particularmente a cal-citonina, em relação às outras formulações orais, boas taxas de desintegração e excelente estabilidade.
[0068] As modalidades e exemplos anteriores são apresentados meramente como o intuito de ilustrar a presente invenção e não se pretende que sejam limitadores. Numerosas outras modalidade e variações encontram-se dentro do escopo da invenção e são facilmente acessíveis para aqueles versados na técnica.
REIVINDICAÇÕES
Claims (5)
1. Composição farmacêutica sólida oral na forma de um comprimido ou comprimido apresentando uma forma oblon-ga/retangular, caracterizada pelo fato de que compreende: - calcitonina, - a molécula de administração ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), e - crospovidona, como um excipiente.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a calcitonina é calcitonina de salmão.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda celulose microcristalina como um diluente.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende estearato de magnésio como um lubrificante.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente de administração é o sal dissódico do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico.
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