KR101811376B1

KR101811376B1 - 경구용 철 결핍증 치료

Info

Publication number: KR101811376B1
Application number: KR1020137000637A
Authority: KR
Inventors: 개리 엠. 릴리; 파르슈램 래스; 마이클 노빈스키
Original assignee: 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드
Priority date: 2010-06-09
Filing date: 2011-06-09
Publication date: 2017-12-22
Also published as: JP2013528224A; JP5865903B2; KR20130112859A; CA2802184C; WO2011156563A2; CN103025327A; US20130230604A1; AU2011264808A1; CA2802184A1; EP2579868B1; EA201390003A1; WO2011156563A3; EP2579868A4; US9402864B2; AU2011264808B2; EP2579868A2; EA026713B1

Abstract

설명된 바와 같이 철분 수준을 정상화하고, 철 결핍증 및 빈혈과 같은 그와 관련된 장애를 치료하는 방법. 상기 치료에 유효한 약학 조성물이 또한 설명된다.

Description

경구용 철 결핍증 치료{ORAL IRON DEFICIENCY THERAPY}

본 출원은 그 전체가 여기에 참고로 원용되는 2010년 6월 9일 출원된 미국 특허출원 61/353,146호의 우선권의 이익을 주장한다.

본 명세서는 철분 수준 정상화와, 철 결핍증 및 빈혈과 같은 그와 관련된 장애의 치료에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 그와 같은 치료에 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다.

철분 결핍성 빈혈은 만성 신장 질환 (CKD)를 가진 환자에게서 흔하게 나타나는 병리이고, 또한 심장 이환 또는 사망률의 상당한 증가와 관련된다 (예를 들면 ., Harnett et al., Am. J. Kidney Dis., 25, S3-S7, 1995; Xue et al., Am. J. Kidney Dis., 40, 1153-1161, 2002; Abramson et al., Kidney Int., 64, 610-615, 2003 참조). CKD 환자에 있어서 빈혈의 일차 원인은 철분 결핍과 불충분한 적혈구 생성이다 (예컨대, Eschbach, Kidney Int., 35, 134-148, 1989; Fishbane et al., Am. J. Kidney Dis., 29, 319-333, 1997 참조). 철분 결핍증은 과도한 혈액 손실로 인해 혈액 투석을 받는 CKD 환자의 신체 철분 저장량이 부족할 때 발생할 수 있다. 철 결핍증은 또한 혈액 투석을 받는 CKD 환자의 낮은 점막 경구 철분 흡수와 점막 철 이송 감소에 의해 유발되는 염증에 의해 생길 수 있다 (예컨대, Kooistra et al., Nephrol. Dial. Transplant., 13, 82-88, 1998 참조). 철분에 대한 필요는 또한 CKD 환자의 경우 적혈구 생성 자극제 (ESA) 치료에 따라 적혈구 세포의 생성에 있어서 증가된다. 따라서 철분 결핍증은 혈액 투석과 ESA 치료를 받는 환자에게서 불가피한 결과이다. 철분 부족의 보충은 CKD 환자의 빈혈 치료를 위해 필수적인 과정이다 (예컨대, Silverberg et al, Kidney Int. Suppl., 69, S79-S85, 1999; Spinowitz et al, J. Am. Soc. Nephrol, 19, 1599-1605, 2008 참조).

경구내 철분 흡수 과정은 두 단계로 일어난다: (1) 상피 세포에 의해 장관 내에서의 철분 흡수 및 (2) 세포로부터 체순환으로의 철분의 이송. 첫번째 단계에서, 경구용 철분은 상피의 2가 금속 이온 수송체 (divalent metal ion transporter, DMT1) 또는 (DCT1)을 통해 십이지장 기부에서 장세포에 의해 흡수된다 (예컨대, Gunshin et al, Nature, 388(6641), 482-488, 1997 참조). 장관 내에서 경구용 철은 우선 철환원효소 (ferri-reductase enzyme )에 의해 Fe³⁺ 에서 Fe²⁺ 로 전환되고, 상피 세포로의 수송을 위해 DMT1에 결합된다. (2) 두 번째 단계에서 , 세포 내 철분은 유비퀴터스 철분 단백질 페리틴에 의해 흡수되고 세포질 내에 저장되거나, 또는 기저측 세포 표면 수송체 페로포틴을 통해 순환계 안으로 이송된다 (예컨대, Abboud et al, J. Biol. Chem., 275(26), 19906-19912, 2000; Donovan et al., Nature. 403(6771), 776-781, 2000 참조). 순환계 안으로의 철분의 방출은 간에서 분비되는 펩타이드 헵시딘에 의해 철저하게 제어된다,. 헵시딘은 페로포틴에 결합되어 페로포틴의 엔도시토시스와 리소소말 분해를 개시한다 (예컨대, Nemeth et al., Science, 306(5704), 2090-3, 2004 참조). 따라서 헵시딘의 높은 발현은 기저측 막에서 페로포틴의 분배를 저하시켜 십이지장 점막 세포로부터 순화계로의 철의 방출을 감소시킨다.

경구용 철의 생체 이용율은 장세포의 흡수 효율과 헵시딘 제어되는 점막 세포로부터 철의 방출 모두에 의해 제한된다. 경구용 철의 생체 이용율은 건강한 대상에서 약 22%로 밝혀졌지만 (예컨대, Hansen et al., Phys. Med. Biol., 37(6), 1349-1357, 1992 참조), 이 값은 장세포로부터의 철의 흡수와 방출이 저해될 경우 심각하게 저하될 수 있다. 감염에 의해 활성화된 대식세포의 산물인 염증성 사이토킨 IL-6은 헵시딘 합성을 증가시키고, 그에 의해 세포내 철의 방출을 제한하는 것으로 생각된다 (예컨대, Nemeth et al., J. Clin. Invest., 113(9): 1271-1276, 2004 참조). 염증성 사이토킨 IL-6와 낮은 경구용 철 흡수 간의 상관관계 (혈청 철 AUC 값을 기준으로 60% 이상 감소)는 크론 병을 가진 환자에게서 관측된다 (예컨대, Semrin et al., Inflamm. Bowel Dis., 12(12), 1101-1106, 2006 참조). 염증은 CKD 환자에게서 일반적이고 (예컨대, Oberg et al., Kidney Int., 65(3), 1009-1016, 2004 참조), 종래의 경구용 철분 제제의 생체이용율은 상술한 염증성 헵시딘 경로의 활성화에 의해 일차적으로 심하게 영향 받는다. 그러나 정맥내 (IV) 철분 치료는 철을 순화계 안으로 직접 전달함으로써 염증성 헵시딘 제어 경로를 회피할 수 있기 때문에 투석 환자에 있어서 효과적이다.

현재의 경구용 철분 치료 방법은 통상 철분의 낮은 생체 이용율의 문제를 가지며, 이로 인해 CKD 환자의 빈혈 치료에 효과적이지 않다 (예컨대, Van Wyck et ah, Kidney Int., 68, 2846-2856, 2005; Charytan et ah, Nephron. Clin. Pract., 100, c55-c62, 2005 참조). 따라서 국립 신장 재단-신장질환 치료 가이드 (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)는 투석 환자의 빈혈 치료의 일차적인 수단으로서 IV 철분 치료를 권장하고 있다 (예를 들면, NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease, 2007 update, www.guideline.gov (National Guideline Clearinghouse) 참조). 그렇지만, 빈혈은 CKD 환자에게 국한되는 것이 아니다. 위염 또는 셀리악병과 같은 위 내벽의 염증과 철 수송을 담당하는 금속 이온 수송체의 다른 이상들은 경구용 철분의 흡수를 불충분하게 하여 빈혈을 초래한다.

따라서, 철분 결핍을 가진 환자 (예를 들면 CKD를 가진 빈혈 환자)를 위한 효과적이고 잘 용인되는 경구 치료법의 개발에 대한 지속적인 요구가 존재한다.

본 발명자들은 철 결핍증과 예를 들면 CKD를 가진 환자의 빈혈과 같은 철 결핍증으로부터 유래되는 장애를 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 철분의 경구 투여용의 신규한 제제를 개발하였다. 본 제제는 종래의 경구용 제제와 비교할 때 개선된 약동학적 프로파일 (예를 들면 개선된 흡수 정도와 흡수율)을 제공할 수 있다. 이 기술의 이용은 철분의 생체 이용율의 향상으로 인해 필요로 되는 복용량이 낮기 때문에 GI 이상의 감소와 안정성 향상에 효과적일 수 있다. 더욱이 본 제제는 IV 철분 치료의 현재의 관행의 대안이 될 수 있으며, 그로 인해 건강 관리 비용을 상당히 절감시킬 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 철 결핍증을 가진 대상의 철분 수준을 정상화하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 철분에 의한 경구 치료에 대한 대상의 응답율을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 대상의 철 결핍증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 대상의 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 대상은 만성 신장 질환을 가진다. 다른 실시 형태에서, 대상은 투석을 받고 있다. 다른 실시 형태에서 대상은 크론병 또는 IBD (염증성 대장 질환)을 가진다. 다른 실시 형태에서, 대상은 암을 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 위장 장애 (예를 들면 위염 또는 셀리악 질병과 같은 위내벽의 염증)를 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 자가면역성 위염을 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 헬리코박터 파일로리 위염을 가진다. 일 실시 형태에서, 위장 장애는 영양분 흡수를 감소시켜 예를 들어 철분과 같은 영양분의 불충분한 흡수를 초래한다.

다른 측면에서, 본 발명은 (a) 철 화합물 및 (b) 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 (a) 철 화합물 및 (b) 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 25℃, 상대 습도 60%에서 3개월 보관 후 전달제의 철 이온염이 5 중량% 미만 (예를 들면 1 중량% 미만) (최초 약학 조성물에서 철 화합물과 전달제의 전체 중량비에 대해)으로 형성되는 것이다.

약학 조성물은 하나 이상의 킬레이트 착화제 또는 가용화제, 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 단위제형일 수 있다. 이 약학 조성물은 상술한 방법에 사용될 수 있다.

여기서 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 부분적으로는 그 값이 측정 또는 결정되는 방법에 의존하는, 즉 측정 시스템의 한계에 의존하는, 당업자에 의해 결정되는 특정 값의 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미한다. 예를 들면 "약"은 당해 기술분야에서 실행당 1 이하 또는 1 이상의 표준편차를 의미한다. 또는, 제제에 대해 "약"은 20%까지의 범위 내에서 ±를, 바람직하게는 10%까지, 더 바람직하게는 5%까지의 범위에서 ±를 의미한다.

여기서 사용된 "SNAC"는 소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산을 나타낸다. SNAC는 또한 소듐-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 모노소듐 8-(N-살리실로일아미노)옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥탄산 모노소듐염, 모노소듐 N-{ 8-(2 페녹시벤조일)아미노}옥타노에이트, E414모노소듐 염, 소듐8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트 및 살카프로자이트로 알려져 있다. SNAC는 다음 구조를 가진다:

여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, NAC 또는 SNAC의 다른 약학적 염이 SNAC를 대신해서 사용될 수 있다. 예를 들면 미국 특허 7,384,982에 기재된 NAC의 디소듐염이 사용될 수 있다. SNAC의 적절한 고체 상태는 예를 들면 여기에 참고로 원용되는 미국 특허출원 2009/0143330에 기재되어 있다.

여기 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, SNAC (및 그 자유산 또는 약학적으로 허용가능한 염) 이외의 전달제가 철 화합물과 함께 사용될 수 있다. 그와 같은 전달제는 NAC 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 함께 또는 그를 대신해서 사용될 수 있다. 그와 같은 전달제의 예에는 비제한적으로 N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산 (SNAD의 자유산), N-(8-[2-하이드록시-5-클로로벤조일]-아미노)옥탄산 (5-CNAC), 4-[(2-하이드록시-4-클로로-벤조일)-아미노]부탄산 (4-CNAB), 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 (HPOD), 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산 (4-MOAC), 3-톨루옥시부탄산 (3-TBA) 및 그들의 약학적인 염 (예컨대 그들의 모노소듐 및 디소듐 염)을 포함한다. "SNAD"라는 용어는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산의 모노소듐염을 나타낸다. 다른 적절한 전달제는 예를 들면 국제 공개 WO 96/30036, WO 98/34632, WO 2007/121318 및 미국 특허 5,650,386, 5,773,647, 및 5,866,536에 기재되어 있으며, 이들은 모두 참고로 본 출원에 원용된다.

"철 화합물"이란 용어는 철 함유 화합물 군의 일원을 나타내며, 비제한적으로 철이 +2 및/또는 +3 산화상태에 있는 철 화합물을 포함한다. 예를 들면 철 화합물은 황산제일철 (및 그들의 수화물), 푸마르산제일철, 철 덱스트란, 철 글루코네이트 (글루콘산 제이철), 철 수크로즈, 철 산화물, 페럼옥시톨 및 그들의 조합일 수 있다. 일 실시 형태에서, 철은 +2 산화 상태에 있는 철 화합물 내에 존재한다. 일 실시 형태에서, 철 화합물은 황산제일철 또는 그들의 수화물 (예컨대, 황산제일철 칠수화물)이다.

일 실시 형태에서, 전달제의 철염 형성을 초래하는 철 화합물과 전달제 간의 이온 교환은 최소화된다. 예를 들면 철 화합물과 전달제를 포함하는 약학 조성물은 예를 들면 25℃, 상대 습도 60%에서 3개월 보관 후 전달제의 철 염이 중량기준으로 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 또는 약 0,2% 미만 (최초 약학 조성물에서 철 화합물과 전달제의 전체 중량비에 대해)으로 형성된다.

다른 실시 형태에서 약학 조성물에서 전달제의 중량에 대해 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3%미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.2% 미만이 철염 형태이다.

다른 실시 형태에서, 여기에 설명되는 방법에 사용되기 위한 약학 조성물은 철 화합물의 용해도를 증가시키기 위한 하나 이상의 부가 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 부가 화합물은 비제한적으로 시트르산과 같은 철 화합물에 대해 킬레이트를 형성하는 화합물 (킬레이트제), 복합체형성제 (시클로덱스트린) 또는 가용화제 (계면활성제)를 포함할 수 있다. 용해도를 증가시키기 위한 적절한 방법은 비제한적으로 미분화 물질의 사용 또는 무정형 형태의 사용 (분무 건조/동결 건조)를 포함한다.

다른 실시 형태에서, 여기에 설명된 방법에 사용되기 위한 약학 조성물은 십이지장 철 환원제의 활성을 증가시켜 철의 장내 흡수를 보조하는 하나 이상의 부가 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 부가 화합물은 비제한적으로 아스코르브산을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 여기에 설명된 방법에 사용되기 위한 약학 조성물은 비제한적으로 아스코르브산, 프로필 갈레이트 및 그들의 조합을 포함하는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다.

다른 실시 형태에서 폴리머를 이용한 변형된 방출 산물, 일관된 흡수 프로파일을 위한 이중층 (또는 삼중층) 정제, 투과 개선제, 제형으로부터의 약물/캐리어 방출 효율을 향상시키기 위한 압출-구형화와 같은 생체이용율을 개선시키는 약학 조성물 역시 사용될 수 있다.

예를 들면, 일 실시 형태에서 약학 조성물은 다음 구조를 갖는 이중층 또는 삼중층 정제의 형태일 수 있다.

a) 수성 생물학적 유체와 접촉할 때 상당한 정도로, 그리고 신속하게 팽윤하는 특성을 가진 제1층 (1) (일 실시 형태에서, 제1층은 층 중량의 약 5 내지 90% (예컨대 약 10 내지 약 85%)을 구성하는 친수성 폴리머를 포함하는 혼합물 또는 과립의 압축에 의해 형성된다);

b) 제1층에 인접한 제2층으로서, 철 화합물 (예를 들면 황산제일철) 및 전달제 (예를 들면 SNAC)가 거기서 이송된다 (일 실시 형태에서, 제2층은 친수성 폴리머로 제제화되고, 제제에 적절한 압축 특성을 부여하기 위해, 그리고 소정 시간 내에 철 화합물과 전달제를 방출시키기 위한 다른 보조 성분과 제제화될 수 있다); 및

c) 선택적으로 압축에 의해 얻어지고 층 (2)에 부가되는 제3층 (3) (일 실시형태에서, 제3층은 겔화 및/또는 팽윤되고 그 후 선택적으로 파쇄될 수 있는 친수성 폴리머를 함유하며, 층 (2)으로부터 철 화합물과 전달제의 방출을 조절하는 배리어 기능을 갖는 것으로, 유효 성분의 통과를 일차적으로 상당히 차단한다).

일부 실시 형태에서, 위액과 접촉하면, 가능한 층 (2)의 팽윤 뿐 아니라, 적어도 층 (1) 또는 (3)의 신속하고 상당한 정도의 팽윤 후, 약학 조성물은 부피가 상당히 증가하고, 따라서 약학 조성물은 더 긴 시간 동안 위장 내에 남아 있게 된다. 이와 같은 방식으로 함유된 철 화합물과 전달제의 대부분이 철분의 흡수능이 가장 높은 위장관의 부분에서 제어된 방식으로 흡수될 수 있다.

일 실시 형태에서, 층 (1) 및 층 (3)은 동일 조성 및 동일 기능 특성을 가진다. 다른 실시 형태에서 층 (1) 및 층 (3)은 다른 조성 및 다른 특성을 가진다. 층 (1) 및 층 (3)이 동일 기능 특성과 조성을 가진 경우, 그들은 층 (2)에 적용되는 양과 두께에 따라 구별된다.

일 실시 형태에서, 적어도 층 (1) 및 (3)은 층 (2)에 함유된 철 화합물과 전달제의 통과를 일차적으로 상당히 불투과시키는 배리어로서 작용하고, 이들 층 중 적어도 하나는 신속하게 팽윤, 즉 신속하게 부피가 증가하는 특징을 가진다.

다른 실시 형태에서, 약학 조성물은 수성 액체와 접촉할 때 부피를 크게 증가시키는 기능을 가진 상술한 제1층 (1); 소정 시간 내에 방출되어야 하는 철 화합물과 전달제의 일부를 전달하는 제2층 (2); 철 화합물과 전달제의 일부가 이송되는 제3층 (3)을 함유하는 정제이며, 위액과 접촉 시 즉시 방출될 수 있도록 제제화된다.

다른 실시 형태에서, 층 (1) 및 (3)에 사용되고, 또한 층(2)에도 사용될 수 있는 폴리머 성분은 생체적합성이고 친수성 특성을 가진다. 예를 들면, 그들은 천천히 용해되고 및/또는 천천히 겔화되고 및/또는 신속하게 팽윤되거나 또는 수성 액체에서 다른 속도로 팽윤되고, 그 후 선택적으로 파쇄된다.

친수성 폴리머의 적절한 예를 비제한적으로 하이드록시메틸셀루로오스, 하이드록시에틸셀루로오스, 분자량 약 1000 내지 약 4,000,000의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 분자량 약 2000 내지 약 2,000,000의 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 키토산, 만난, 갈락토만난, 잔탄, 카라기난, 아밀로스, 알긴산, 그 염 및 그들의 유도체, 펙틴, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴/메타크릴 코폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리 (메틸비닐에테르/말레산 무수물) 폴리머, 폴리비닐알콜, 글루칸, 스크렐로글루칸, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 친수성 셀룰로오스 유도체, 그들의 조합을 포함한다.

일 실시 형태에서, 친수성 폴리머의 함량은 층 전체의 중량에 대해 약 5% 내지 약 90% (예를 들면 약 20 내지 약 80%와 같은 약 10 내지 약 85%)이다.

다른 실시 형태에서, 약학 제제 부피의 신속하고 상당한 정도의 증가를 촉진시키기 위해, 상술한 친수성 폴리머와 층 (1) 및 (3)의 제조 시, 친수성 제품 및;또는 층의 습윤 촉진이 가능한 부형제의 사용이 가능하며, 이와 같은 방법으로 상기 층의 성분과 층이 접촉하게 될 생물학적 유체 간의 상호 작용을 촉진시킬 수 있다. 예를 들면, 이들 친수성 부형제는 가교 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 분자량 약 1,000 내지 약 100,000의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분 및 그 염, 디비닐벤젠/포타슘 메타크릴레이트 코폴리머 및 그들의 조합을 포함할 수 있다.

일 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 낮은 철분 수준을 가진 대상의 철분 수준을 증가시키거나 또는 정상화하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 투여함으로써 철분에 의한 경구 치료에 대한 대상의 응답율을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 대상은 철분이 부족하거나 철 결핍증을 앓고 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))과 철 화합물을 포함하는 하나 이상의 경구 제형을 매일 투여함으로써 대상의 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서 대상은 만성 신장 질환을 가진다. 다른 실시 형태에서, 대상은 투석을 받고 있다. 다른 실시 형태에서 대상은 크론병을 가진다. 다른 실시 형태에서, 대상은 암을 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 위장 장애 (예를 들면 위염 또는 셀리악 질병과 같은 위내벽의 염증)를 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 자가면역성 위염을 가진다. 다른 실시 형태에서 대상은 헬리코박터 파일로리 위염을 가진다. 일 실시 형태에서, 위장 장애는 영양분 흡수를 감소시켜 예를 들어 철분과 같은 영양분의 불충분한 흡수를 초래한다.

부가적인 실시 형태에서, 여기에 설명된 방법은 환자의 응답율 및/또는 효율을 정맥내 투여에서 관측되는 것과 동일한 수준까지 가능하게 한다.

여기에 설명된 방법의 부가 실시 형태에서, 하나 이상의 제형은 매일 투여된다. 여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제형은 일주일에 한 번 투여된다. 여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제형은 2주일에 한 번 투여된다. 여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 제형은 한달에 한 번 투여된다.

약학 조성물과 제형은 상술한 하나 이상의 킬레이트제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.

다른 측면에서 본 발명은 (a) 철 화합물 및 (b) 전달제 (예를 들면 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 (NAC) 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들면 모노소듐 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 (SNAC))을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

약학 조성물은 하나 이상의 킬레이트제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 상술한 방법에 사용될 수 있다.

여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 환자는 현재의 경구용 철분 치료 (또는 예를 들면 SNAC와 같은 전달제를 포함하지 않는 제제를 함유하는 철분 경구용 철분 치료)에 반응하지 못하는 환자일 수 있다.

여기에 설명된 방법의 다른 실시 형태에서, 본 발명은 정제 제형의 투여에 관한 것이다.

철과 전달제 (예를 들면 SNAC 또는 NAC의 다른 형태)의 중량비와 양은 여기에 설명된 바와 같다. 이 기술 분야의 당업자는 사용된 특정 철 화합물의 양에 따라 제제 내에 존재하는 철의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면 황산제일철 칠수화물 300mg은 철 약 60mg에 상당한다.

일부 실시 형태에서, 경구용 약학 조성물은 약 1 내지 약 1000mg, 약 1 내지 약 500mg, 약 1 내지 약 300mg, 약 1 내지 약 200mg, 약 5 내지 약 100mg, 약 25 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 1000mg, 약 25 내지 약 250mg, 약 30 내지 약 800mg, 약 50 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 250mg, 약 50 내지 약 100mg, 약 100 내지 약 1000mg, 약 100 내지 약 500mg, 약 250 내지 약 750mg, 약 250 내지 약 500mg의 철을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 경구용 약학 조성물은 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg, 약 500mg의 철을 포함한다.

일 실시 형태에서 경구용 약학 조성물은 약 1mg 내지 약 500mg의 철 및 약 1mg 내지 약 1000mg의 전달제 (예를 들면 SNAC)를 포함한다.

일 실시 형태에서 경구용 약학 조성물은 약 5mg 내지 약 100mg의 철 및 약 50mg 내지 약 300mg의 전달제 (예를 들면 SNAC)를 포함한다.

다른 실시 형태에서 경구용 약학 조성물은 약 100mg 내지 약 1000mg의 철 및 약 250mg 내지 약 10000mg의 전달제 (예를 들면 SNAC)를 포함한다.

다른 실시 형태에서, 정제 제형과 같은 제형은 약 1mg 내지 약 500mg의 철 및 약 10mg 내지 약 600mg의 전달제 (예를 들면 SNAC)를 함유할 수 있다. 예를 들면 제형은 약 25mg 내지 약 500mg의 철 또는 약 25mg 내지 약 300mg의 철 또는 약 50mg 내지 약 200mg의 철 및 약 10mg 내지 약 500mg의 전달제 (예를 들면 SNAC), 또는 약 25mg 내지 약 400mg의 전달제를 각 정제 내에 함유할 수 있다.

일 실시 형태에서, 정제 제형과 같은 제형은 약 30mg 내지 약 150mg의 철 및 약 50mg 내지 약 300mg의 SNAC를 함유한다.

일 실시 형태에서 정제 제형과 같은 제형은 약 1mg 내지 약 200mg의 철을 포함하고, 상기 제형은 하루에 두 번 투여된다.

다른 실시 형태에서, 정제 제형과 같은 제형은 약 100mg 내지 약 1000mg의 철을 포함하고, 상기 제형은 한달에 한 번 투여된다.

다른 실시 형태에서, 철과 전달제 (예를 들면 SNAC)의 중량비는 약 2:1 내지 약 1:700, 예컨대 약 1:2 내지 약 1:600, 약 1:2 내지 약 1:200, 약 1:2 내지 약 1:100, 약 1:3 내지 약 1:20 또는 약 1:4 내지 약 1:10이다. 일 실시 형태에서, 철과 전달제 (예를 들면 SNAC)의 중량비는 약 1 대 100이다.

다른 실시 형태에서, 제형 (예컨대 정제)는 선택적으로 부형제, 유화제, 안정제, 감미제, 향미제, 희석제, 착색제, 및/또는 가용화제, 또는 이들의 조합을 함유한다. 적절한 부형제, 유화제, 안정제, 감미제, 향미제, 희석제, 착색제 및 가용화제는 레이몬드 C. 로위, 폴.J.웰러에 의한 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (4판)에 설명된 것을 포함한다.

본 발명에 따른 예시적인 제제가 하기의 표에 주어진다. 이들 제제는 표에 특정된 것 외에 하나 이상의 부가 부형제를 함유할 수 있다.

이중층 및 삼중층 정제는 그 전체가 여기에 참고로 원용되는 미국 특허 6,149,940 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

종래 철분 제제의 생체이용성은 십이지장 점막 흡수를 조정하는 2가 금속 수송체 (DMT1)의 철 흡수 효율 및 순환계로의 점막 철의 페로포핀 의존성 이송에 의해 결정되었다. 특정 작용 이론에 구애될 의도 없이, 경구용 철 흡수의 이와 같은 통상적인 경로 외에, 여기 설명된 경구 제형은 DMT 1 조정되는 철 흡수 또는 페로포틴 조정되는 철 이송과는 독립적인, 다른 흡수 경로 (수동 이송)을 이용할 수 있다고 생각된다.

"치료" 또는 "치료하다"는 용어는 포유동물의 질병 또는 장애의 치료를 의미하는 것으로, 질병 또는 장애를 예방 또는 그로부터 보호하는 것, 즉 임상 증상이 발현하지 않도록 하는 것, 질병 또는 장애를 저해하는 것, 즉 임상 증상의 발현을 저지 또는 억제하는 것; 및/또는 질병 또는 장애를 개선하는 것, 즉 임상 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.

질병 또는 장애에 대한 효과적인 최적 투여 방식인 경구용 약학 조성물이 투여되는 대상 또는 환자는 바람직하게는 인간이지만, 모든 동물일 수 있으며, 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험실 동물을 포함할 수 있다. 따라서, 이 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 조성물은 특히 동물, 특히 포유동물 (예를 들면, 사람)에게 투여되기에 적합하며, 비제한적으로 인간, 수의용 고양이 또는 개와 같은 가축, 비제한적으로 소, 말, 염소, 양 및 돼지와 같은 농장 동물, 야생 동물 (야생 상태 또는 동물원에 거주), 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 연구 동물, 닭, 칠면조, 명금 (songbird)등의 조류 종을 포함한다.

다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이다, 그러나 본 발명이 실시예에 개시된 특정 내용에 제한되는 것은 아니다. 실시예의 모든 부분과 비율은 명세서의 다른 부분에서 같이 달리 특정되지 않으면 중량기준이다.

또한, 특성의 특정 세트를 나타내거나, 측정 단위, 조건, 비율의 물리적 상태와 같은 이하의 본 발명의 다양한 측면을 기술 또는 주장하기 위해 명세서 또는 단락에서 언급된 수치 범위는 수치의 부분집합 또는 언급된 범위 내에 포함되는 범위를 포함하는 그와 같은 범위에 포함되는 수치를 명시적으로 포함하고자 하는 것이다.

실시예 1: N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴산 및 SNAC 의 제조

N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산 및 SNAC의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다: 출발 물질은 살리실아미드이며, 이것은 카르살람 (1,3-벤족사진-2,4-디온)을 형성하기 위해 전환된다. 두번째 단계는 카르살람의 알킬화를 포함한다. 뒤에서 두번째 단계는 알킬쇄 말단에서 에틸 보호기를 분리하고 헤테로고리를 개쇄하여 SNAC의 자유산을 형성하기 위한 가수분해이다. 마지막 단계에서, SNAC 자유산의 소듐염이 1% 과량인 화학량론적 양의 소듐 하이드록사이드 염기와의 반응에 의해 형성된다. 냉각 시, 침전물이 원심분리에 의해 분리되고, 포장 전에 진공 건조된다. 합성 스킴의 제조 과정 제어는 표 1에 주어진다.

실시예 2: 정상적인 개에서 단일 복용 약동학 연구

4마리의 정상적인 개 (예를 들면 빈혈이 아닌)에서 단일 복용량 약동학 연구가 본 발명에 의한 약학 조성물을 함유하는 다양한 황산제일철/SNAC를 테스트하기 위해 수행될 것이다. 약동학과 생체 이용율 데이터는 상업적인 철 보충 치료제 (Fesol^®, 황산제일철 정제)를 이용하여 얻어진 데이터와 비교될 것이다. 제시된 개에 대한 연구 (개에 대한 연구 1)의 상세 내용이 표 1에 제시된다.

조성물의 최적화

제제 내에서 킬레이트제와 항산화제의 효율성은 개에 대한 연구 1의 결과에 따라 평가될 것이다. 예를 들면 제제 3은 가장 성능이 좋은 정제 제형으로 입증되었으며, 따라서 최적의 제형을 달성하기 위해서는 킬레이트제 또는 항산화제의 부가 없이 SNAC와 황산제일철의 비율을 조정하는 것만이 필요할 것이다. 또한, 만약 제제 5가 정제 제형 중에서 가장 뛰어난 것이라면, 철의 경구 생체 이용율을 위한 최적의 제제를 달성하기 위해서는 아스코르브산의 양을 조정하는 것이 필요할 것이이다.

복용량 최적화

개에 대한 연구 1의 결과에 따라, 제제 3 또는 제제 4, 5, 6의 변형이 최적의 경구 흡수를 보장하기 위한 SNAC와 황산제일철의 최적 비율을 선택하기 위한 후속 연구를 위해 선택될 것이다. SNAC와 황산제일철의 3개의 비율이 두 번째 개에 대한 연구 (개에 대한 연구 2)에서 사용되었다. 개에 대한 연구 2에서 적절한 SNAC-철 제제는 하기의 표 2에 제시된다.

개에 대한 연구 2의 결과에 따라, SNAC-황산제일철의 추가적인 최적화가 빈혈에 걸린 개 모델에서의 이후 연구를 위해 선택될 수 있다.

약동학 및 생체이용율 분석

개에 대한 연구 1 및 2에서, 각각의 개들에 대해 선택된 제제가 복용되었고, 혈액 시료가 수집되었다. 혈액 시료는 전체 철 함량에 대해 분석되고 또한 약동학 연구와 철분의 상태 결정을 위해 전체 철 결합 능력 (TIBA)에 대해 분석된다.

본 발명의 원리, 바람직한 실시 형태, 조작 모델이 상술한 명세서에 설명되었다. 여기에 보호받기 위해 의도된 본 발명은 이들은 제한적이라기 보다 예시적인 것으로 간주되기 때문에 특정하게 개시된 형태로 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 변형과 변경이 본 발명의 정신에서 벗어나지 않는 범위에서 당업자에 의해 행해질 수 있을 것이다.

여기에 인용된 모든 특허와 간행물의 내용은 허용되는 한 그들 전체가 참고로서 원용된다.

Claims

그를 필요로 하는 대상체에서 철 결핍증 또는 빈혈을 치료하기 위한 치료적 유효량의 전달제와 철 화합물을 포함하는 경구 제형으로서,
상기 전달제는 N-(8-[2-하이드록시-5-클로로벤조일]-아미노)옥탄산, N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산, 4-[(2-하이드록시-4-클로로-벤조일)-아미노]부탄산, 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산, 3-톨루옥시부탄산, 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 및 그들의 약학적 허용염 중에서 선택되는 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 N-(8-[2-하이드록시-5-클로로벤조일]-아미노)옥탄산 또는 그의 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 3-톨루옥시부탄산 또는 그의 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 N-(10-[2-하이드록시벤조일]아미노)데칸산 또는 그의 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 4-[(2-하이드록시-4-클로로-벤조일)-아미노]부탄산 또는 그 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 8-(2-하이드록시페녹시)옥틸디에탄올아민 또는 그 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 전달제는 8-(N-2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-아미노카프릴산 또는 그 약학적 허용염인 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 만성 신장 질환을 가진 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 대상은 투석을 받고 있는 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 대상은 크론병을 가진 것인 경구 제형.
제1항에 있어서, 상기 대상은 위염 또는 셀리악병을 가진 것인 경구 제형.
제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 정제인 것인 경구 제형.
제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 황산제일철 또는 그 수화물을 포함하는 것인 경구 제형.
제12항에 있어서, 상기 제형은 황산제일철 또는 그 수화물을 포함하는 것인 경구 제형.
제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 제형은 25℃, 상대습도 60%에서 3개월 보관 후 초기 경구 제형에서 철 화합물과 전달제의 전체 중량에 대해 전달제의 1 중량% 미만으로 철염을 형성하는 것인 경구 제형.
제12항에 있어서, 상기 정제는 25℃, 상대습도 60%에서 3개월 보관 후 상기 정제에서 철 화합물과 전달제의 전체 중량에 대해 전달제의 1 중량% 미만으로 철염을 형성하는 것인 경구 제형.
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