CN103025327A - 口服缺铁疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了使铁水平正常化、处理缺铁以及与其相关的病症如贫血的方法。还描述了对所述处理有效的药物组合物。

Description

口服缺铁疗法
本申请要求于2010年6月9日提交的美国专利申请号61/353,146的权益，所述申请是以引用方式全部并入。
发明领域
本公开总体上涉及使铁水平正常化，处理缺铁和与其相关的病症如贫血的方法。本公开还涉及对所述处理有效的药物组合物。
发明背景
缺铁性贫血是患有慢性肾病(CKD)的患者的一种常见病理表现并且与心脏病发病率和死亡率的显著增加相关联(参见,例如Harnett等，Am.J. Kidney Dis.,25,S3-S7,1995；Xue等,Am.J. Kidney Dis.,40,1153-1161,2002；Abramson等，Kidney Int.,64,610-615,2003)。CKD患者贫血的主要病因是缺铁和红血球生成不充分(参见,例如Eschbach,Kidney Int.,35,134-148,1989；Fishbane等，Am.J. Kidney Dis.,29,319-333,1997)。在进行血液透析的CKD患者体内的铁贮存因失血过多而耗尽时，可能发生缺铁。缺铁还可能因进行血液透析的CKD患者的炎症诱导的低粘膜口服铁吸收和减少的粘膜铁转移而发生(参见例如Kooistra等，Nephrol.Dial.Transplant.,13,82-88,1998)。响应于用红血球生成刺激剂(ESA)处理CKD患者，在红细胞的产生中对铁的需求也增大。因此，在进行血液透析和ESA处理的患者中，缺铁是不可避免的结果。矫治缺铁是处理CKD患者贫血的必要步骤(参见例如Silverberg等，Kidney Int.Suppl.,69,S79-S85,1999；Spinowitz等，J.Am.Soc.Nephrol.,19,1599-1605,2008)。
口服铁吸收过程发生在两个步骤中：(1)在肠中通过上皮细胞对铁的吸收，和(2)铁从细胞至全身循环的运输。在第一个步骤中，口服铁经由上皮二价金属离子转运蛋白DMT1(或DCT1)被近端十二指肠中的肠细胞吸收和吸纳(参见例如Gunshin等，Nature,388(6641),482-488,1997)。肠中的口服铁首先通过铁还原酶从Fe3+转化为Fe2+并且然后结合至DMT1以便运输至上皮细胞中。(2)在第二个步骤中，细胞内的铁被常见的铁蛋白吸纳并且贮存在细胞质中，或者经由基底外侧的细胞表面转运蛋白-铁转蛋白-运输到循环中(参见例如Abboud等，J. Biol.Chem.,275(26),19906-19912,2000；Donovan等，Nature.403(6771),776-781,2000)。铁向循环的释放由肝分泌的肽铁调素严格调节。铁调素结合至铁转运蛋白，从而启始铁转运蛋白内吞作用和溶酶体降解(参见例如Nemeth等，Science,306(5704),2090-3,2004)。因此，铁调素的高表达降低了铁转运蛋白在基底外侧膜中的分布，从而减少了铁从十二指肠粘膜细胞向循环的释放。
口服铁的生物利用率受到肠细胞的吸收效率与由铁调素调节的铁从粘膜细胞的释放的限制。虽然在健康受试者中发现口服铁的生物利用率近似是22%(参见例如Hansen等.,Phys.Med.Biol.,37(6),1349-1357,1992)，但如果铁的吸收和从肠细胞的释放被抑制，那么这个值将显著降低。咸信炎症细胞因子IL-6，即通过炎症激活的巨噬细胞的产物，上调了铁调素的合成，从而限制了细胞内铁的释放(参见例如Nemeth等，J.Clin.Invest.,113(9):1271-1276,2004)。在罹患克罗恩病(Crohn’s disease)的患者中观察到了炎症因子IL-6与较差的口服铁吸收(基于血清铁AUC值减少60%以上)之间的相关性(参见例如Semrin等，Inflamm.Bowel Dis.,12(12),1101-1106,2006)。炎症在CKD患者中是普遍的(参见例如Oberg等，Kidney Int.,65(3),1009-1016,2004)并且常规口服铁制剂的生物利用率主要通过上文所述的炎症-铁调素路径的激活而受到严重影响。然而，静脉内(IV)铁疗法对透析患者来说是有效的，这是因为它能够通过将铁直接递送至循环来绕过炎症-铁调素调节路径。
口服铁疗法的现有方法典型地受到铁的低生物利用率的损害，从而使得所述方法无法有效处理CKD患者的贫血(参见例如Van Wyck等，Kidney Int.,68,2846-2856,2005；Charytan等，Nephron.Clin.Pract.,100,c55-c62,2005)。因此，美国肾病基金会肾病预后质量指南(National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes QualityInitiative，NKF-KDOQI)已推荐使用IV铁疗法作为矫治透析患者的贫血的主要手段(参见例如，慢性肾病中贫血的NKF-KDOQI临床实践指南和临床实践建议(NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines andClinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic KidneyDisease),2007更新,www.guideline.gov(美国国家指南交换中心)(National Guideline Clearinghouse))。然而，贫血并不限于患有CKD的患者。胃黏膜炎症如在胃炎或乳糜泻中和负责铁运输的金属离子转运蛋白的任何其它异常致使口服铁吸收不充分，从而导致贫血。
因此，持续需要为患有缺铁的患者(例如，患有CKD的贫血患者)开发有效且耐受性良好的口服处理法。
发明概述
本发明人已开发出用于铁的口服施用的新型制剂，所述制剂可以作为用于处理缺铁和由缺铁所造成的病症如贫血，例如，患有CKD的患者的有效疗法。在与常规的口服制剂相比较时，本制剂可以提供改善的药物代谢动力学分布(例如，增强的吸收程度和吸收率)。这种技术的应用可用于减少GI不适并且提高安全性，这是因为由于铁的生物利用率增强，因此所要求的剂量较低。此外，本制剂可以充当IV铁疗法当前实践的替代方案，并且从而使得节省显著的医疗保健成本。
一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型使患有缺铁的受试者的铁水平正常化的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
另一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型来提高受试者对铁的口服处理的反应率的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
另一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型处理受试者的缺铁的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
另一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型处理受试者的贫血的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
在某些实施方案中，受试者患有慢性肾病。在其它实施方案中，受试者正进行透析。在其它实施方案中，受试者患有克罗恩病或IBD(炎症性肠病)。在其它实施方案中，受试者患有癌症。在其它实施方案中，受试者患有胃病(例如，胃黏膜炎症，如在胃炎或乳糜泻中)。在一个实施方案中，受试者患有自身免疫性胃炎。在另一个实施方案中，受试者具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)胃炎。在一个实施方案中，胃病降低了营养素吸收，从而导致营养素(例如，铁)吸收不足。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)铁化合物和(b)递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)铁化合物和(b)递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))，其中所述组合物在25℃和60%的相对湿度下贮存3个月之后形成按重量计小于约5%(例如，小于1%)的递送剂的铁盐(基于初始药物组合物中铁化合物和递送剂的总重量)。
药物组合物可以进一步包括一种或多种螯合络合剂，或增溶剂，和/或抗氧化剂。药物组合物可以是口服剂量单位形式，如片剂或胶囊。这种药物组合物可以用于任何上述方法中。
发明详述
术语“约”或“近似”意指由本领域普通技术人员测定的具体值处于可接受的误差范围内，这将部分取决于所述值的测量或测定方式，即，测量系统的限制性。例如，“约”可以意指对于本领域的每次实践来说在1个或1个以上的标准偏差内。或者，相对于制剂来说的“约”可以意指加上或减去至多20%，优选地至多10%，更优选地至多5%的一个范围。
如本文所使用，术语“SNAC”是指N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。SNAC又称为N-水杨酰基-8-氨基辛酸钠、8-(N-水杨酰基氨基)辛酸单钠、N-(水杨酰基)-8-氨基辛酸单钠盐、N-{8-(2苯氧基苯甲酰基)氨基}辛酸单钠、E414单钠盐、8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠以及辛酸钠(salcaprozate)。SNAC具有以下结构：
Figure BDA00002767608700051
在本文描述的任何方法的其它实施方案中，NAC或SNAC的其它药学上的盐可以替代SNAC使用。例如，可以使用如在美国专利号7,384,982中描述的NAC的二钠盐。此外，可以使用SNAC的任何固态形式。例如在美国专利公开号2009/0143330中描述了SNAC的适合的固态形式，所述公开是以引用的方式并入本文中。
在本文描述的任何方法的其它实施方案中，除SNAC(和它的游离酸或其其它药学上可接受的盐)之外的递送剂可以组合铁化合物一起使用。所述递送剂可以组合或替代NAC或其药学上可接受的盐使用。所述递送剂的实例包括但不限于N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD的游离酸)、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸(5-CNAC)、4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸(4-CNAB)、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺(HPOD)、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸(4-MOAC)、3-甲苯氧基丁酸(3-TBA)以及其药学上的盐(例如，其单钠盐和二钠盐)。术语“SNAD”是指N-(10-[2-羟基苯甲酰基-]氨基)癸酸的单钠盐。例如在国际公开号WO96/30036、WO98/34632以及WO2007/121318和美国专利号5,650,386、5,773,647以及5,866,536中描述了其它适合的递送剂，所有公开和专利是以引用的方式并入本文中。
术语“铁化合物”是指一组含铁化合物中的任何成员，包括但不限于其中铁处于+2和/或+3氧化态的铁化合物。例如，铁化合物可以是硫酸亚铁(和它的水合物)、反丁烯二酸亚铁、右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁(葡萄糖酸亚铁)、蔗糖铁、氧化铁、纳米氧化铁(ferumoxytol)以及任何以上各位的任何组合。在一个实施方案中，存在于铁化合物中的铁处于+2氧化态。在一个实施方案中，铁化合物是硫酸亚铁或其水合物(例如，七水合硫酸亚铁)。
在一个实施方案中，铁化合物与递送剂之间的引起递送剂的铁盐形成的离子交换会被最小化。例如，包含铁化合物和递送剂的药物组合物例如在25℃和60%的相对湿度下贮存1、2或3个月之后形成按重量计小于约5%，小于约4%，小于约3%，小于约2%，小于约1%，小于约0.5%，或小于约0.2%的所述递送剂的铁盐(基于初始药物组合物的铁化合物和递送剂的总重量)。
在另一个实施方案中，在药物组合物中按重量计小于约5%，小于约4%，小于约3%，小于约2%，小于约1%，小于约0.5%或小于约0.2%的递送剂是呈铁盐形式。
在其它实施方案中，在本文描述的任何方法中使用的药物组合物可以包含增大铁化合物的溶解度的一种或多种其它化合物。适合的其它化合物包括但不限于与铁化合物螯合的化合物(螯合剂)，如柠檬酸，络合剂(环糊精)，或增溶剂(表面活性剂)。增大溶解度的适合的配制方法包括但不限于使用微粉材料或使用非晶形形式(喷雾干燥/冷冻干燥)。
在其它实施方案中，在本文描述的任何方法中使用的药物组合物可以包括增加十二指肠铁还原酶活性，从而有助于铁在肠内的吸收的一种或多种其它化合物。适合的其它化合物包括但不限于抗坏血酸。
在其它实施方案中，在所描述的任何方法中使用的药物组合物在本文中可以包括一种或多种抗氧化剂，如但不限于抗坏血酸、没食子酸丙酯以及其任何组合。
在其它实施方案中，还可以使用可以改善生物利用率的药物组合物，如使用聚合物的缓释产品、用于更一致的吸收分布的双层(或三层)片剂，渗透增强剂，提高药物/载体从剂型的释放速率的挤出-滚圆法。
例如，在一个实施方案中，所述药物组合物可以是双层或三层片剂形式，所述片剂具有以下结构：
a)第一层1在与含水生物流体接触时具有快速和显著的膨胀的特性(在一个实施方案中，第一层是通过压缩颗粒混合物产生，所述颗粒包含构成层重量的约5%至90%(例如，约10%至约85%)的亲水性聚合物)；
b)第二层2与第一层相邻，其中传送了铁化合物(例如，硫酸亚铁)和递送剂(例如，SNAC)(在一个实施方案中，第二层是用亲水性聚合物和其它辅助物质配制，以便给予制品适合的压缩特性并且以便允许铁化合物和递送剂在预定时期内进行释放);以及
c)通过压缩获得并且施加到第2层上的任选的第三层3(在一个实施方案中，第三层含有亲水性聚合物，所述亲水聚合物胶化和/或膨胀并且然后可以任选地被分解，并且具有缓和铁化合物和递送剂从第2层释放的屏障功能，第3层对于活性物质的通过是主要高度不渗透的。
在某些实施方案中，在与胃液接触时，在第1层或第3层中的至少一个快速并显著的膨胀之后，并且通过第2层可能的膨胀，药物组合物的体积显著增大；因而，药用制品保留在胃中较长时间。以此方式，能够以可控的方式将所含有的大多数铁化合物和递送剂吸收在具有用于吸收铁的最高能力的胃肠道的那部分中。
在一个实施方案中，第1层和第3层具有相同的组成和相同的功能特性。在另一个实施方案中，第1层和第3层具有不同的组成和不同的特性。在第1层和第3层具有相同的功能特性和组成时，它们施加到第2层上的数量和厚度可以不同。
在一个实施方案中，第1层和第3层中的至少一个充当对于第2层中含有的铁化合物和递送剂的通过是主要高度不渗透的屏障，并且所述层中的至少一个的特征在于它迅速膨胀，即，体积迅速增大。
在另一个实施方案中，药物组合物是含有3个层的片剂，所述3个层包含如上文所述的第1层，它的功能是在与含水液体接触时体积显著增大；传送一些铁化合物和递送剂的第2层，所述第2层必须在预定的时期内释放；以及第3层，其中一些铁化合物和递送剂被传送、配制以使得第三层在与胃液接触时可以立即释放。
在其它实施方案中，第1层和第3层中使用的，并且第2层中也可能使用的聚合物是生物相容的并且具有亲水特性。例如，所述聚合物溶解缓慢和/或胶凝缓慢和/或膨胀迅速或在含水液体中以不同的速率膨胀并且然后可以任选地被分解掉。
亲水聚合物的适合的实例包括但不限于羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、分子量为约1000至约4,000,000的羟丙基甲基纤维素、分子量为约2000至约2,000,000的羟丙基纤维素、羧乙烯聚合物、壳聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、直链淀粉、海藻酸、海藻酸的盐和衍生物、果胶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酐、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐)聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、羧甲基纤维素和它的衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素、亲水性纤维素衍生物以及其组合。
在一个实施方案中，亲水性聚合物的含量相对于层的总重量来说范围是约5%至约90%(例如，约10%至约85%，如约20%至约80%)。
在其它实施方案中，为了促进药用制品的体积的快速和显著增大，在用上文所述的亲水聚性合物制备第1层和第3层期间，可能使用能够促进所述层的湿润的亲水性产品和/或赋形剂，以此方式来促进所述层的组分与所述层将接触的生物流体之间的相互作用。例如，这些亲水性赋形剂可以包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素以及分子量为约1,000至约100,000的羟丙基甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉以及它的盐、二乙烯基苯/甲基丙烯酸钾共聚物以及其组合。
一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型使铁水平低的受试者的铁水平增大或正常化的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
另一方面，本发明涉及一种通过向每位受试者施用一种或多种口服剂型提高受试者对铁的口服处理的反应率的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。在某些实施方案中，所述受试者受到低铁或缺铁的损害。
另一方面，本发明涉及一种通过施用一种或多种口服剂型处理受试者的缺铁的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
另一方面，本发明涉及一种通过每天施用一种或多种口服剂型处理受试者的贫血的方法，所述口服剂型包含递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))和铁化合物。
在某些实施方案中，受试者患有慢性肾病。在其它实施方案中，受试者正进行透析。在其它实施方案中，受试者患有克罗恩病。在其它实施方案中，受试者患有癌症。在其它实施方案中，受试者患有胃病(例如，胃黏膜炎症，如在胃炎或乳糜泻中)。在一个实施方案中，受试者患有自身免疫性胃炎。在另一个实施方案中，受试者患有幽门螺杆菌胃炎。在一个实施方案中，胃病降低了营养素吸收，从而导致营养素(例如，铁)吸收不足。
在其它实施方案中，本文描述的任何方法实现了与对于静脉内施用所观察到的相似的患者反应率和/或功效。
在本文描述的任何方法的其它实施方案中，每天施用一种或多种剂型。在本文描述的任何方法的其它实施方案中，将一种或多种剂型每周施用一次。在本文描述的任何方法的其它实施方案中，将一种或多种剂型每两周施用一次。在本文描述的任何方法的其它实施方案中，将一种或多种剂型每月施用一次。
药物组合物和剂型可以进一步包括一种或多种螯合剂和/或抗氧化剂，如上文所述。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)铁化合物和(b)递送剂(例如，N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)或其药学上可接受的盐(如N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸单钠(SNAC))。
药物组合物可以进一步包括一种或多种螯合剂和/或抗氧化剂。这种药物组合物可以用于任何上述方法中。
在本文描述的任何方法的其它实施方案中，患者可以是对现有的口服铁处理(或，例如，用含有铁的制剂口服处理，所述制剂不包括递送剂如SNAC)未能有反应的患者。
在本文描述的任何方法的其它实施方案中，本发明涉及片剂剂型的施用。
铁和递送剂(例如，SNAC或NAC的其它形式)的重量比和数量可以是如本文所述。基于所使用的具体铁化合物的数量，本领域的普通技术人员能够容易地测定存在于制剂中的铁的数量。例如，300mg七水合硫酸亚铁相当于约60mg的铁。
在一些实施方案中，口服药物组合物包括约1mg至约1000mg，约1mg至约500mg，约1mg至约300mg，约1mg至约200mg，约5mg至约100mg，约25mg至约500mg，约10mg至约1000mg，约25mg至约250mg，约30mg至约800mg，约50mg至约500mg，约50mg至约250mg，约50mg至约100mg，约100mg至约1000mg，约100mg至约500mg，约250mg至约750mg，或约250mg至约500mg的铁。
在其它实施方案中，口服药物组合物包括约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg的铁。
在一个实施方案中，口服药物组合物包括约1mg至约500mg的铁和约1mg至约1000mg的递送剂(例如，SNAC)。
在一个实施方案中，口服药物组合物包括约5mg至约100mg的铁和约50mg至约300mg的递送剂(例如，SNAC)。
在另一个实施方案中，口服药物组合物包括约100mg至约1000mg的铁和约250mg至约10000mg的递送剂(例如，SNAC)。
在其它实施方案中，剂型如片剂剂型可以含有约1mg至约500mg的铁和约10mg至约600mg的递送剂(例如，SNAC)。例如，在各片剂中，剂型可以含有约25mg至约500mg的铁或约25mg至约300mg的铁或约50mg至约200mg的铁，和约10mg至约500mg的递送剂(例如，SNAC)，或约25mg至约400mg的递送剂(例如，SNAC)。
在一个实施方案中，剂型如片剂剂型含有约30mg至约150mg的铁和约50mg至约300mg的SNAC。
在一个实施方案中，剂型如片剂剂型包括约1mg至约200mg的铁并且所述剂型每天施用两次。
在另一个实施方案中，剂型如片剂剂型包括约100mg至约1000mg的铁并且所述剂型每月施用一次。
在其它实施方案中，铁与递送剂(例如，SNAC)的重量比是约2:1至约1:700，如约1:2至约1:600，约1:2至约1:200，约1:2至约1:100，约1:3至约1:20或约1:4至约1:10。在一个实施方案中，铁与递送剂(例如，SNAC)的重量比是约1比100。
在其它实施方案中，剂型(例如，片剂)任选地含有赋形剂、乳化剂、稳定剂、甜味剂、调味剂、稀释剂、着色剂和/或增溶剂，或其任何组合。适合的赋形剂、乳化剂、稳定剂、甜味剂、调味剂、稀释剂、着色剂以及增溶剂包括Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey以及Paul J.Weller在药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第四版)中描述的那些。
下表中提供了根据本发明的示例性制剂。除表中鉴定的那些之外，制剂可以含有一种或多种其它赋形剂。
每天施用两次的示例性速释制剂
Figure BDA00002767608700131
每月施用一次的示例性控释制剂
Figure BDA00002767608700132
Figure BDA00002767608700141
示例性双层和三层片剂
可以通过美国专利号6,149,940中描述的方法制备双层和三层片剂，所述专利是以引用方式全部并入本文中。
常规铁制剂的生物利用率取决于二价金属转运蛋白DMT1介导的十二指肠粘膜吸收的铁吸收效率和粘膜铁至循环的铁转运蛋白依赖性转移。在意图不受到任何具体操作理论约束的情况下，咸信除口服铁吸收的这一正常路径之外，本文描述的口服剂型可以使用独立于DMT1介导的铁吸收或铁转运蛋白介导的铁转移的替代性吸收路径(被动运输)。
术语“处理(treatment)”或“处理(treating)”意指对哺乳动物的疾病或病症的任何处理，包括：预防或防御疾病或病症，即，使临床症状不发展；抑制疾病或病症，即，遏制或抑制临床症状的发展；和/或减轻疾病或病症，即，使临床症状退行。
口服药物组合物的施用对疾病或病症来说是有效的治疗方案的受试者或患者优选地是人类，但可以是任何动物，包括试验或筛选或活性实验环境下的实验动物。因此，本领域普通技术人员可易于理解的是，本发明的方法和组合物特别适于施用于任何动物，特别是哺乳动物(例如，人类)，并且包括但绝不限于人类，家畜如猫科动物或犬科动物受试者，畜牧动物如但不限于牛、马、公山羊(caprine)、绵羊(ovine)以及猪受试者，野生动物(无论在野外还是在动物园)，研究动物如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，禽类物种如鸡、火鸡、鸣鸟等，即，用于兽医学用途。
给出以下实施例作为本发明的具体说明。然而，应理解的是，本发明不限于实施例中阐述的具体细节。除非另外指明，否则实施例连同说明书的剩余部分中的所有份数和百分比都是按重量计。
此外，描述或要求本发明各个方面的本说明书或以下段落中引用的任何数值范围，如代表特性、测量单位、病状、身体状况或百分比的特定集合的数值范围，旨在在字面上以引用方式或其它方式明确并入本文中，如此列举了属于所述范围的任何数值，包括纳入在任何范围中的数值或范围的任何子集。
实施例1：制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸和SNAC
N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸和SNAC的制备方法包括以下步骤：起始材料是水杨酰胺，它被转化以形成卡莎兰(carsalam)(1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮)。第二个步骤包括卡莎兰的烷基化。倒数第二个步骤是水解以便裂解烷基链末端处的乙基保护基并且打开杂环，从而形成SNAC游离酸。在最终的步骤中，通过与1%化学计算量过量的氢氧化钠碱反应而形成SNAC游离酸的钠盐。在冷却之后，沉淀的产物通过在包装之前离心来进行分离并且真空干燥。表1中给出了合成方案的过程中控制。
表1.用于SNAC制造过程的过程中控制。
Figure BDA00002767608700161
实施例2：正常狗类的单一剂量药物代谢动力学研究
将在四只正常(即，不贫血)的狗中进行单一剂量药物代谢动力学研究以便测试根据本发明的各种含有硫酸亚铁/SNAC的药物组合物。将药物代谢动力学和生物利用率数据与使用商用铁补充治疗制剂
Figure BDA00002767608700162
硫酸亚铁片剂)所获得的数据进行比较。表1中示出了所推荐的狗研究(狗研究1)的细节。
表1：推荐用于狗研究1中的制剂
Figure BDA00002767608700163
Figure BDA00002767608700171
组合物的优化
将基于狗研究1的结果来评定螯合剂和抗氧化剂在制剂中的有效性。例如，如果制剂3证明是表现最好的片剂制剂，那么可能仅必须调整SNAC与硫酸亚铁的比例以便于在不用添加螯合剂或抗氧化剂的情况下达成最佳制剂。或者，如果在所有片剂制剂当中制剂5表现最好，那么可能必须调整抗坏血酸的数量以便于达成对于铁的口服生物利用率来说最佳的制剂。
剂量优化
基于狗研究1的结果，将选择制剂3或制剂4、5或6的变型用于追踪研究，以便选择SNAC与硫酸亚铁的最佳比例，从而确保最佳口服吸收。在第二个狗研究(狗研究2)中将使用SNAC与硫酸亚铁的三个比例。下表2中示出了对于狗研究2来说适合的SNAC-铁制剂。
表2：在正常狗(狗研究2)中推荐的硫酸亚铁与升高的SNAC剂量
基于狗研究2的成果，将选择进一步优化的SNAC-硫酸亚铁比例，用于在贫血狗模型中进行未来的研究。
药物代谢动力学和生物利用率分析
在狗研究1和2中，将选择的制剂给予每只狗并且将收集血样。将分析血样的总的铁含量，并且还分析了总的铁结合能力(TIBC)，以用于药物代谢动力学分析和铁状态测定。
以上说明书已描述了本发明的原理、优选实施方案以及操作模式。然而，本文意图保护的发明不应理解为局限于所公开的具体形式，因为这些形式被视作是说明性的而非限制性的。在不脱离本发明精神的情况下，本领域技术人员可以进行变化和改变。
在允许的程度上，本文引用的所有专利和公开的内容是以引用方式全部并入本文中。

Claims (43)

1.一种使缺铁的受试者的铁水平正常化的方法，所述方法包括施用包含递送剂和铁化合物的一种或多种口服剂型。
2.一种提高受试者对铁的口服处理的反应率的方法，所述方法包括施用包含递送剂和铁化合物的一种或多种口服剂型。
3.一种处理受试者的缺铁的方法，所述方法包括施用包含递送剂和铁化合物的一种或多种口服剂型。
4.一种处理受试者的贫血的方法，所述方法包括施用包含递送剂和铁化合物的一种或多种口服剂型。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述递送剂选自：N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸、4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其药学上的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸，或其药学上的盐。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是3-甲苯氧基丁酸，或其药学上的盐。
8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸，或其药学上的盐。
9.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸，或其药学上的盐。
10.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其药学上的盐。
11.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述递送剂是8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸，或其药学上的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾病。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者正进行透析。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有克罗恩病。
15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
16.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者患有胃炎或乳糜泻。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述剂型是片剂。
18.如权利要求6所述的方法，其中所述递送剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的单钠盐。
19.如权利要求6所述的方法，其中所述递送剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的二钠盐。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述剂型包含硫酸亚铁或其水合物。
21.一种药物组合物，其包含(a)铁化合物和(b)递送剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述递送剂选自：N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸、4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其药学上的盐。
23.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸，或其药学上的盐。
24.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是3-甲苯氧基丁酸，或其药学上的盐。
25.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸，或其药学上的盐。
26.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸，或其药学上的盐。
27.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其药学上的盐。
28.如权利要求21和22中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸，或其药学上的盐。
29.如权利要求21至28中任一项所述的药物组合物，其是呈片剂形式。
30.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的单钠盐。
31.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的二钠盐。
32.如权利要求21至31中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含硫酸亚铁或其水合物。
33.如权利要求21至32中任一项所述的药物组合物，其中在所述药物组合物中，按重量计小于约5%的所述递送剂是呈铁盐形式。
34.如权利要求21至33中任一项所述的药物组合物，其中在所述药物组合物中，按重量计小于约1%的所述递送剂是呈铁盐形式。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)铁化合物以及(b)递送剂，其中所述组合物在25℃和60%的相对湿度下贮存3个月之后形成按重量计小于约5%的所述递送剂的铁盐(基于初始药物组合物中所述铁化合物和所述递送剂的总重量)。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述递送剂选自：N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸、4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸、8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺、8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸、3-甲苯氧基丁酸以及其药学上的盐。
37.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-(8-[2-羟基-5-氯苯甲酰基]-氨基)辛酸，或其药学上的盐。
38.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是3-甲苯氧基丁酸，或其药学上的盐。
39.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸，或其药学上的盐。
40.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是4-[(2-羟基-4-氯-苯甲酰基)-氨基]丁酸，或其药学上的盐。
41.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺，或其药学上的盐。
42.如权利要求35和36中任一项所述的药物组合物，其中所述递送剂是8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸，或其药学上的盐。
43.如权利要求35至42中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在25℃和60%的相对湿度下贮存3个月之后形成按重量计小于约1%的所述递送剂的铁盐(基于所述初始药物组合物中所述铁化合物和所述递送剂的总重量)。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20121350A1 (it) * 2012-07-31 2014-02-01 Alesco Srl Composizione solido a base di ferro per uso nelle condizioni di deficienza di ferro.
WO2014031874A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy alkyl diethanolamine and diisopropanolamine compounds for delivering active agents
KR102084489B1 (ko) * 2018-05-18 2020-03-04 강원대학교산학협력단 열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도
AU2019303725A1 (en) * 2018-07-17 2022-02-03 Ferromedica Pty Ltd Ferrous sulphate formulations and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050163849A1 (en) * 2003-10-31 2005-07-28 Wong Patrick S. Compositions and dosage forms for enhanced absorption of iron
US20070065521A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia
US20080200380A1 (en) * 2005-01-12 2008-08-21 Emisphere Technologies, Inc. Compositions For Buccal Delivery Of Parathyroid Hormone

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2212396A (en) * 1987-12-18 1989-07-26 Procter & Gamble Dietary supplement comprising calcium and delayed release coated iron
DE60017888T2 (de) * 1999-04-05 2006-01-19 Emisphere Technologies, Inc. Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
US20040072796A1 (en) * 2002-04-18 2004-04-15 Embury Stephen H. Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
AU2004241242A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20060210646A1 (en) 2003-07-18 2006-09-21 Kazuyuki Oku Accelerator for mineral absorption and use thereof
US8968781B2 (en) 2005-04-29 2015-03-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
AU2012204213A1 (en) * 2011-01-07 2013-06-13 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US20120288531A1 (en) 2011-01-14 2012-11-15 Shmuel Tuvia pharmaceutical compositions for delivery of ferric iron compounds, and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050163849A1 (en) * 2003-10-31 2005-07-28 Wong Patrick S. Compositions and dosage forms for enhanced absorption of iron
US20080200380A1 (en) * 2005-01-12 2008-08-21 Emisphere Technologies, Inc. Compositions For Buccal Delivery Of Parathyroid Hormone
US20070065521A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT J.SIMPSON AND TIMOTHY J.PETERS: "Transport of Fe2+ across lipid bilayers:possible role of free fatty acids", 《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA》, vol. 898, 31 December 1987 (1987-12-31), pages 187 - 195 *

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