JP2021165309A - 新規2,4−ジニトロフェノール製剤およびその使用法 - Google Patents
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Abstract
【効果】本発明の組成物は、その必要のある対象における、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、インスリン抵抗性、および/または糖尿病などの疾患または障害の防止または処置のために有用である。
【選択図】なし
Description
本願は、全て、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、2013年12月20日出願の米国仮特許出願第61/919,003号および2013年8月30日出願の第61/872,294号に基づく35 U.S.C.§119(e)による優先権を主張する。
本発明は、National Institutes of Healthによって授与されたDK085638、DK040936、およびDK049230の下で政府の支援を受けて作成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、2型糖尿病(T2D)の病原における主な要因であり、3人に1人の米国人に影響を与えている(Shulman,2000,J.Clin.Invest.106:171-176(非特許文献1);Petersen,et al.,2005,Diabetes 54:603-608(非特許文献2);Samuel & Shulman,2012,Cell 148:852-857(非特許文献3);Boyle,et al.,2010,Popul.Health.Metr.8:29(非特許文献4))。NAFLDは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、および肝細胞癌の発症のための重要な素因でもある。さらに、米国において、NAFLDによって誘導されたNASHは、肝移植についての最も一般的な適応症として、C型肝炎およびアルコール性肝硬変を間もなくしのぐ可能性がある(Sanyal,et al.,2010,Oncologist 15 Suppl.4:14-22(非特許文献5);Stickel & Hellerbrand,2010,Gut 59:1303-1307(非特許文献6);Barry,et al.,2010,J.Hepatol.56:1384-1391(非特許文献7);White,et al.,2012,Clin.Gastroenterol.Hepatol.10:1342-1359(非特許文献8))。従って、NAFLDの処置のための新しい有効な治療が緊急に必要とされている。
本発明は、その必要のある対象における疾患または障害の防止または処置の方法を提供する。本発明は、その必要のある対象におけるエネルギー消費を増加させる方法をさらに提供する。本発明は、化合物が持続放出製剤の中に存在する、2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量をさらに提供する。
[本発明1001]
2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量を対象へ投与する段階を含む、その必要のある対象における疾患または障害の防止または処置の方法であって、
組成物が、対象において化合物の持続放出を提供し、かつ
疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症、2型糖尿病(T2D)、後天性リポジストロフィー、(遺伝性)リポジストロフィー、部分的リポジストロフィー、高トリグリセリド血症、肥満、メタボリックシンドローム、レット症候群、加齢に関連したメタボリックシンドローム、活性酸素種(ROS)の増加に関連した代謝疾患、フリートライヒ運動失調症、インスリン抵抗性、肝線維症、肝硬変、および肝細胞癌からなる群より選択される少なくとも1種であり、
それによって、対象における疾患または障害が対象において処置されるかまたは防止される、方法。
[本発明1002]
化合物の治療的に有効な用量が、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
組成物の投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1004]
組成物の投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1003の方法。
[本発明1005]
組成物の投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1004の方法。
[本発明1006]
対象における化合物の定常状態血漿濃度が、対象における化合物の毒性濃度の約50分の1〜約100分の1である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1008]
組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、本発明1001の方法。
[本発明1010]
重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
組成物が経口投与用に製剤化されている、本発明1001の方法。
[本発明1012]
少なくとも1種の付加的な治療剤を対象へ投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
組成物および少なくとも1種の付加的な治療剤が対象へ同時投与される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
組成物および少なくとも1種の付加的な治療剤が共製剤化されている、本発明1013の方法。
[本発明1015]
対象が哺乳動物である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
哺乳動物がヒトである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量を対象へ投与する段階を含む、その必要のある対象におけるエネルギー消費を増加させる方法であって、
組成物が、対象において化合物の持続放出を提供し、
それによって、対象におけるエネルギー消費が増加する、方法。
[本発明1018]
対象が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症、2型糖尿病(T2D)、後天性リポジストロフィー、リポジストロフィー(遺伝性)、部分的リポジストロフィー、高トリグリセリド血症、肥満、メタボリックシンドローム、レット症候群、加齢に関連したメタボリックシンドローム、活性酸素種(ROS)の増加に関連した代謝疾患、フリートライヒ運動失調症、インスリン抵抗性、肝線維症、肝硬変、および肝細胞癌からなる群より選択される少なくとも1種の疾患または障害に罹患している、本発明1017の方法。
[本発明1019]
化合物の治療的に有効な用量が、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
組成物の投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1021]
組成物の投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1020の方法。
[本発明1022]
組成物の投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1021の方法。
[本発明1023]
組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、本発明1017の方法。
[本発明1024]
組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、本発明1017の方法。
[本発明1025]
組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、本発明1017の方法。
[本発明1026]
重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
組成物が経口投与用に製剤化されている、本発明1017の方法。
[本発明1028]
少なくとも1種の付加的な治療剤を対象へ投与する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1029]
対象が哺乳動物である、本発明1017の方法。
[本発明1030]
対象がヒトである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量であって、
化合物が持続放出製剤の中に存在し、かつ
その量の組成物の対象への投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、量。
[本発明1032]
その量の組成物の対象への投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1031の量。
[本発明1033]
その量の組成物の対象への投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、本発明1032の量。
[本発明1034]
対象における化合物の定常状態血漿濃度が、対象における化合物の毒性濃度の約50分の1〜約100分の1である、本発明1031の量。
[本発明1035]
その量の組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、本発明1031の量。
[本発明1036]
その量の組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、本発明1031の量。
[本発明1037]
その量の組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、本発明1031の方法。
[本発明1038]
重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、本発明1037の量。
[本発明1039]
組成物が経口投与用に製剤化されている、本発明1031の量。
[本発明1040]
組成物が少なくとも1種の付加的な治療剤をさらに含む、本発明1031の量。
[本発明1041]
組成物中の化合物が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも1種を含むコーティングによってコーティングされている、本発明1031の量。
[本発明1042]
コーティングが、タルクおよびセバシン酸ジブチルからなる群より選択される少なくとも1種をさらに含む、本発明1041の量。
[本発明1043]
化合物がビーズまたは球体の形態にある、本発明1031の量。
[本発明1044]
化合物を含むビーズまたは球体が、マンニトール、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される少なくとも1種をさらに含む、本発明1043の量。
[本発明1045]
対象が哺乳動物である、本発明1031の量。
[本発明1046]
哺乳動物がヒトである、本発明1045の量。
本発明は、2,4-ジニトロフェノール(DNP)、またはその塩もしくは溶媒和化合物、またはそれらの任意の組み合わせの低い持続的な用量が、高熱および全身毒性を引き起こすことなく、肝臓脂肪症の低下、インスリン感受性の改善、耐糖能の改善、血糖の低下、および/または肝炎症の逆転を提供するという予想外の発見に関する。
他に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に記載されたものに類似しているかまたは等価である任意の方法および材料が、本発明の実施または試行において使用され得るが、好ましい方法および材料が記載される。
本発明は、DNPの低い持続的な用量が、対象において高熱および全身毒性を引き起こすことなく、対象において肝臓脂肪症を低下させ、インスリン感受性を改善し、耐糖能を改善し、血糖を低下させ、かつ/または肝炎症を逆転させるという予想外の発見に関する。ある種の態様において、対象は哺乳動物である。さらに他の態様において、哺乳動物はヒトである。
一つの局面において、本発明は、DNPの持続放出のための製剤を提供する。ある種の態様において、本発明は、治療的に有効な量のDNPまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和化合物を含む、DNPの持続放出製剤を提供する。本明細書において使用されるように、「持続放出」または「長期放出」とは、DNPまたは薬学的に許容されるその塩の(毒性レベルより低い)治療的に有益な血中レベルが長期間にわたり維持されるよう調節された速度で、DNPまたは薬学的に許容されるその塩が、製剤から放出されるという事実をさす。あるいは、「持続放出」または「長期放出」とは、所望の薬理学的効果が長期間にわたり維持されることを意味する。
本発明は、その必要のある対象における疾患または障害の防止または処置の方法を含む。方法は、2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含み、対象において化合物の持続放出を提供する薬学的組成物の治療的に有効な量を対象へ投与する段階を含み、それによって、対象における疾患または障害が、対象において処置されるかまたは防止される。
本発明の方法において有用な化合物は、疾患または障害を処置するために有用な1種以上の付加的な化合物と組み合わせて使用されてもよい。これらの付加的な化合物には、市販されているかまたは当業者が合成によって入手可能である化合物が含まれ得る。これらの付加的な化合物は、疾患または障害を処置するか、防止するか、またはその症状を低下させることが公知である。
投与の計画は、本発明の組成物の有効用量を構成するものに影響を与え得る。本発明の組成物の治療用量は、疾患または障害の発病の前または後に対象へ投与され得る。さらに、いくつかの分割された投薬量およびスタッガード(staggered)投薬量が、毎日もしくは連続して投与されてもよいし、または用量は、連続注入されてもよいし、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、本発明の組成物の投薬は、治療または予防の状況の緊急性によって示されるように、比例して増加または減少させられ得る。
経口適用のため、特に適当であるのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐薬、またはカプセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口使用が意図された組成物は、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、錠剤の製造のために適当な薬学的に不活性の無毒の賦形剤からなる群より選択される1種以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤には、例えば、乳糖などの不活性希釈剤;コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または外観を美しくするためもしくは活性成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
非経口投与のため、本発明の組成物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下への注射もしくは注入のために製剤化されてもよいし、またはボーラス投与および/もしくは連続注入のために製剤化されてもよい。任意で、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤のようなその他の製剤化のための薬剤を含有している、油性または水性のビヒクルによる懸濁液、溶液、または乳濁液が使用されてもよい。
本発明の付加的な剤形には、米国特許第6,340,475号;第6,488,962号;第6,451,808号;第5,972,389号;第5,582,837号;および第5,007,790号に記載されるような剤形が含まれる。本発明の付加的な剤形には、米国特許出願第20030147952号;第20030104062号;第20030104053号;第20030044466号;第20030039688号;および第20020051820号に記載されるような剤形も含まれる。本発明の付加的な剤形には、PCT出願番号WO 03/35041;WO 03/35040;WO 03/35029;WO 03/35177;WO 03/35039;WO 02/96404;WO 02/32416;WO 01/97783;WO 01/56544;WO 01/32217;WO 98/55107;WO 98/11879;WO 97/47285;WO 93/18755;およびWO 90/11757に記載されるような剤形も含まれる。
本発明の組成物の投薬は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている患者における疾患または障害の進行に依る。当業者は、これらおよびその他の要因に依って適切な投薬量を決定することができる。
スプラーグドーリーラット(300〜400g)およびズッカー糖尿病肥満ラット(250g)を、Charles River Laboratoriesから注文し、使用前に少なくとも1週間、馴化させた。他に明記されない限り、普通の固形飼料をラットに与えた。NAFLD逆転モデルにおいては、ラットに、明記された期間、ベニバナ油ベースの高脂肪食(カロリーの60%が脂肪由来)(Harlan)を与え、常時自由に水を摂取させた。
アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、および血中尿素窒素を、COBAS Mira Plusを使用して測定し、クレアチニンをLC/MS/MSによって測定した。体温を直腸プローブ(Physitemp Instruments)を使用して測定した。組織学スライドを、ヘマトキシロン&エオシン染色、シリウスレッド染色、およびTUNEL染色によって染色した。
血漿のインスリンおよびグルカゴンを、ラジオイムノアッセイによって測定した。血漿グルコースを、YSI Life Sciences 2700 Select Biochemistry Analyzerによって酵素的に測定した。12種の炎症マーカー、アディポネクチン、およびFGF-21の血漿濃度を、ELISA(それぞれ、QIAGEN、Life Technologies、およびMillipore)によって査定した。肝臓グリコーゲンを、アミログルコシダーゼ消化(Passonneau & Lauderdale,1974,Anal.Biochem.60:405-12)によって測定した。非エステル化脂肪酸濃度を、酵素キット(Wako)によって測定した。
血漿トリグリセリドをWako試薬を使用して測定した。肝臓および四頭筋のトリアシルグリセロールを、BlighおよびDyer(Bligh & Dyer,1959,Can.J.Biochem.Physiol.37:911-7)の方法を使用して抽出し、Diagnostic Chemicals Ltd製の試薬を使用して分光測光法によって定量化した。肝臓および四頭筋のDAGおよびセラミドの濃度を、液体クロマトグラフィ/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)(Yu,et al.,2002,J.Biol.Chem.277:50230-6)によって測定し、アシルカルニチン濃度も同様であった(An,et al.,2004,Nat.Med.10:268-74)。超低密度リポタンパク質(VLDL)運び出しを測定した(Lee,et al ,2011,Hepatology 54:1650-60)。肝臓のアセチルCoAおよびマロニルCoAの濃度を、LC/MS/MS(Hosokawa,et al.,1986,Anal.Biochem.153:45-9;Roughan,1994,Biochem.J.300:355-8)によって測定した。
カスパーゼ3およびカスパーゼ9、平滑筋アクチン、ならびに炎症性サイトカインを、ELISA(それぞれ、MyBioSource、NeoBioLab、MyBioSource、およびSABiosciences)によって肝臓ホモジネートにおいて測定し、ブラッドフォードアッセイによって測定された全タンパク質含量に対して標準化した。肝臓ヒドロキシプロリン含量を測定した(Cai,et al.,2014,J.Pharmacol.Exp.Therap.349:94-98)。qPCR(Kumashiro,et al.,2011,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 108:16381-16385)によって、肝臓においてコラーゲンmRNAを測定し、BATにおいてUCP1 mRNAを測定した。
ラットに、ゼロ時点で50%デキストロース(1mg/kg)の腹腔内ボーラスを与えた。0分、5分、10分、20分、30分、45分、60分、および90分の時点で、静脈カテーテルからの採血によって血漿を入手し、直ちに遠心分離した。本明細書中に別途記載されるように、血漿のグルコースおよびインスリンの濃度を測定した。
基底時およびインスリン刺激時のグルコースターンオーバーを、[6,6]2H2グルコースの定常状態(120分)注入を使用して測定した(Erion,et al ,2013,Endocrinology 154:36-44)。
ピルビン酸カルボキシラーゼ、グルコース-6-ホスファターゼ、およびフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのタンパク質濃度を、Santa Cruz Biotechnology製の抗体を使用して測定した(Kumashiro,et al.,2013,Diabetes 62:2183-94)。CD69を、Novus Biologicals製の抗体を使用して測定した(Kumashiro,etb al.,2013,Diabetes 62:2183-2194)。PKCトランスロケーションを測定した(Samuel,et al.,2007,J.Clin.Inv.117:739-745)。
ラットは、ピーナッツバターに混合された本文に明記された濃度のDNPまたはERDNPを経口消費した。動態研究のために使用された全てのラットが、2分以内にピーナッツバターおよびプロトノフォアを完全に消費した。
2群を比較する時には、両側独立スチューデントt検定によって差を査定し、3群を比較する時には、ボンフェローニの多重比較検定を含むANOVAによって査定した。<0.05のP値を有意と見なした。データは平均値±S.E.M.として報告される。
肝臓および腎臓の試料は、Yale Research Histologyコアによって調製され、ヘマトキシロン&エオシンによって染色され、記載されたように(Kleiner et al.,2005,Hepatology 41:1313-1321)分析された。
肝臓グリコーゲン含量を、以前に記載された方法(Passonneau and Lauderdale,1974,Anal.Biochem.60:405-412)を使用して、アミログルコシダーゼ消化によって査定した。
12種の炎症マーカーの血漿濃度を、ELISA(QIAGEN,Valencia,CA)によって測定した。アディポネクチンは、Yale Diabetes Research Center Physiology CoreによってELISAによって測定された。乳酸をCOBASによって測定し、FGF-21をELISA(Millipore)によって測定した。
LC/MS/MS法の開発および分析を、Shimadzu超高速液体クロマトグラフィ(UFLC)系を装備したApplied Biosystems 4000 QTRAP(Foster City,CA)において実施した。陰イオン検出によるエレクトロスプレーイオン化(ESI)ソースが、DNPの定性分析および定量分析の両方のために最も高感度であることが示された。DNPの定量分析を、イオン対(183.0/109.0)によってMRMモードでモニタリングした。好ましいパラメータは、カーテンガス25;コリジョンガス9、プローブ温度480℃;イオンソースガス1 20;イオンソースガス2 25;デクラスタリング電位(DP)-45V;エントランス電位(EP)-10V;コリジョンエネルギー(CE)-35V、およびコリジョンセルイグジット電位-12V:であった。
血漿試料(10〜100μL)を、5mlガラスバイアルにおいて、0.01%BHTを含有している予冷クロロホルム/メタノール(v/v:2/1)2.0mlと混合し、そこに、内部標準としての10nmol DNP-D3および10nmol DNPME-D6と共に、250μlの水を添加した。混合物を10秒間ボステックスした後、4000rpmで10分間遠心分離した。底部の有機層を注意深く収集し、窒素ガスの一定流によって乾燥させた。DNPおよび/またはDNPMEの代謝物質についてのLC/MS/MS分析のため、残りを200μlメタノールで再構成した。
凍結組織試料(およそ100mg)を計量し、0.01%BHTおよび金属ビーズを含有している予冷クロロホルム/メタノール(v/v:2/1)1.6mlによって2ml微量遠心管に懸濁させ、次いで、内部標準としての10nmol DNP-d3(Cambridge Isotopes,Andover,MA)を添加した。組織試料を30Hzで15分間Qiagen TissueLyserによって破壊し、次いで、5mlガラスバイアルへ移し、続いて、0.5mlのクロロホルムおよび250μLの水を各試料へ添加した。試料を10秒間ボステックスした後、4000rpmで10分間遠心分離した。底部の有機層を収集し、温和な窒素流によって乾燥させた。DNPのLC/MS/MS分析のため、残りを200μlメタノールで再構成した。
DNPを長期放出のために製剤化した。ある種の態様において、DNPの長期放出は、毒性を低下させ、効力を最大にする。他の態様において、DNP製剤は、12〜24時間にわたり1.0mg/kgのDNPを送達するのに適当な投薬量サイズで、持続放出コーティングによってコーティングされた、押し出しまたは薬物レイヤリングによるDNPビーズを含む。
ある種の態様において、所望の用量は、要求された用量(1.0〜1.5mg/kg)を対象へ実行可能に送達する投薬量の開発、均一性問題の回避、および持続放出コーティングに関する問題の回避:という三つの要因に基づき選択される。選択された用量およびAPI濃度に基づき、押し出しビーズのための一般的な賦形剤を使用した製剤を開発した。最初のビーズ製剤(NK15-142、CU03-170、CU03-171)は、1.5mg DNP/60mgビーズを送達するよう設計された;しかしながら、これは、1.17mg/60mgビーズにより近い実際のAPI濃度をもたらす、有効活性成分(API)中の22%水分含量を考慮に入れていなかった。その後のバッチは、後者と同様に製剤化されたが、1.0mg DNP/50mgビーズ(または1.17mg/58.5mgビーズ)を送達するよう調整された。表3は、最初のコーティングされていないビーズ製剤の組成を例示する。
2 水は、加工助剤として使用され、最終生成物中には見られない。%w/wまたは最終バッチ重量では表されておらず、加工のために添加された量を示すためにのみ含まれる。
制御(12〜24時間)放出を達成するため、EUDRAGIT(登録商標)RS/RL系およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC)/エチルセルロース(EC)系:という2種のポリマー系を評価のために選択した。
持続放出剤形(ビーズ)を、HPC/ECコーティング系を使用して開発した。12時間標的放出プロファイルを、インビトロ溶解試験を通して確認した。DNP薬物球体を表す最終製剤を、表7に例示する。
およそ3μMの持続的な血漿DNP濃度を達成するDNPの連続低用量胃内注入が、肝臓脂肪症の低下をもたらし、全身インスリン感受性を改善するか否かを試験するため、ラットに5日間胃内DNP(1日当たり2mg/kg)を注入した。胃内DNPのこの注入速度は、血漿および肝臓において、それぞれ、およそ3μMおよびおよそ1μMの血漿および組織の定常状態DNP濃度をもたらし、骨格筋におけるDNPの濃度は無視し得る程度であった(図2A)。対照的に、ラットにおけるDNPの単回投与(5mg/kg)は、およそ120μMのピーク血漿DNP濃度およびおよそ60μMのピークDNP肝臓濃度をもたらす。
これらの連続的な胃内DNP注入研究によって、NAFLDのラットモデルにおいて、1〜3μMの範囲のDNPの持続的な血漿濃度および組織濃度が、肝臓脂肪症およびインスリン抵抗性を逆転させることが証明されたため、少量(およそ1g)のピーナッツバターに混合された製剤をラットに摂取させる、長期放出DNP(ERDNP)製剤の安全性および効力の研究を実施した。
DNPと比べて改善されたERDNPの安全性効力化は、DNPと比較してはるかに低い、ERDNPによる血漿DNP濃度と相関していた。1mg/kg ERDNP(これらの研究において使用された有効用量)によって処置されたラットにおいて、血漿DNP濃度の曲線下面積は、25mg/kg DNP(体温上昇を生じた最低用量)に対して20倍であり(211±18対4,311±555、P=0.001;図5A)、DNPの最大濃度の時間は、DNP処置では1時間のみであったのに対し、ERDNPによる処置後は8〜12時間であった。DNP処置によるDNPの最高血漿濃度は、ERDNPより30倍高かったが、ERDNPの半減期は2倍長かった(DNPの8〜12時間に対し、ERDNPは16〜24時間)。血漿濃度データによって予測されるように、組織DNP濃度は、1日または5日間の両方の1mg/kg ERDNPによる処置の後、25mg/kg DNPによって1回処置されたラットの10分の1〜20分の1であった(図5B〜5D)。DNPによって6週間処置されたラットにおいて、1日または5日間処置されたラットと比較して、組織DNP濃度の差はなかった(図5E)。これらのデータによって予測されるように、ERDNPの単回投与の24時間後、組織DNP濃度は検出不可であり(図5F)、ERDNP処置の48時間後および72時間後のDNPの組織濃度も同様であり、このことは、慢性ERDNP処置によってDNPが組織に蓄積しないことを証明している。
ERDNPが組織脂質含量を低下させ、全身インスリン感受性を改善するか否かを調査するため、よく確立されているNAFLDおよびインスリン抵抗性の高脂肪摂取ラットモデルを、ERDNP(1mg/kg)またはビヒクルによって5日間毎日処置した。研究の時点での体重は同一であったにも関わらず、ERDNPによって処置されたラットは、グルコース、脂肪酸、およびトリグリセリドの空腹時血漿濃度のおよそ30〜40%の低下、高密度リポタンパク質濃度の30%増加、ならびに血漿インスリン濃度の50%の低下を有していた(図6A〜6D、17A〜17B)。
肝臓ミトコンドリアTCA(VTCA)フラックス、VPDHフラックス、Vfaフラックス、およびVPCフラックスの速度に対するERDNPの効果を、新規の組み合わせNMR-LC/MS/MS法(Perry,et al.,2013,Cell.Metab.18:740-8)を使用して査定した。1日の処置の後、ERDNPによって処置されたラットにおいては、低下した肝臓脂質含量と一致して、肝臓TCA回路フラックスが60%増加した。さらに、このVTCAフラックスの増加は、完全に、肝臓脂肪酸化の速度の65〜70%の増加によるものであった(図8E)。対照的に、腎臓、脳、心臓、または骨格筋においてはVTCAに関連した脂肪酸化に差が存在せず、ERDNPの脱共役効果が肝臓に制限されることが示された(図17I)。
ERDNPによって処置されたラットは、改善された耐糖能を示し、腹腔内(IP)糖負荷試験の間中、より低い血漿のグルコースおよびインスリンの濃度を有していた(図6E〜6F、17I〜17J)。全身インスリン感受性に対するERDNPの効果をより完全に査定するため、肝臓および骨格筋におけるインスリン作用を査定するため、放射標識グルコースを用いた高インスリン正常血糖クランプ法を実施した(図18A〜18B)。改善された全身インスリン感受性と一致して、ERDNPによって処置されたラットは、高インスリン正常血糖クランプ研究において正常血糖を維持するため2倍多くのグルコースを必要とした(図7A、18C)。理論によって限定されることは望まないが、ERDNPによって処置されたラットにおけるインスリンによって刺激される全身グルコース代謝のこの改善は、インスリンによって刺激される末梢筋肉グルコース取り込みの2.5倍の増加、および高インスリン正常血糖クランプ法におけるERDNPによって処置された動物における肝臓グルコース産生の3倍大きい抑制によって反映されるような、肝臓および筋肉の両方のインスリン感受性の増加に起因するものであり得る(図7C、18T)。異所ジアシルグリセロール(DAG)蓄積と、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性との間には、強力な因果関係が存在する。ERDNPによって処置されたラットは、より低いトリアシルグリセロール(TAG)およびDAGの含量、ならびにそれぞれ肝臓および骨格筋における減少したプロテインキナーゼCε(PKCε)およびPKCθのトランスロケーションを有していた(図8A〜8B、18D〜18F、18U〜18V)。骨格筋トリグリセリドの低下は、40%低い血漿トリグリセリド濃度および肝臓超低密度リポタンパク質(VLDL)運び出しの80%の低下に関連しており(図6B、8F)、これは、肝臓に特異的な脱共役の結果として低下した筋肉脂質含量を説明する。
ERDNP処置は、高脂肪摂取ラットにおいて、NAFLD、高トリグリセリド血症、ならびに肝臓および末梢のインスリン抵抗性を安全に逆転させた。ある種の態様において、ERDNPは、T2Dのよく確立されている肥満ラットモデル、ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラット(過食症レプチン欠損肥満ラットモデル)において、高血糖、高トリグリセリド血症、および肝臓脂肪症を逆転させることができた。
NAFLDによって誘導されたNASHをERDNPが寛解させるかまたは処置する可能性を調査するため、NASHを誘導するため、8週間、メチオニン/コリン欠乏食(MCD)をラットに摂取させた。6週間のERDNP処置は、肝臓トリグリセリド濃度を90%低下させ、血漿トランスアミナーゼ濃度を正常化した(図20A〜20C)。トランスアミナーゼ濃度の正常化によって示された肝炎症の低下と一致して、ERDNPによって処置されたラットは、対照ラットと比べて、肝臓における5種の炎症サイトカインのより低い濃度、および活性化T細胞のマーカーである肝臓CD69タンパク質の低下を示した(図20D、24A〜24B)。組織学的分析は、ERDNPによって処置されたラット肝臓におけるNAFLDおよび肝線維症の消散を確認し、肝線維症スコアは90%低下し、それに伴い、コラーゲンmRNA、平滑筋アクチンタンパク質、およびヒドロキシプロリンの濃度が低下した(図20F〜20I)。ERDNPによって処置されたラットは、より低いカスパーゼ3タンパク質およびカスパーゼ9タンパク質の発現を含むアポトーシスの低下も示したが、TUNEL染色に検出可能な差はなかった(図20J〜20K、24C)。肝硬変を有する患者は、低下した食後肝臓グリコーゲン合成を示すため、MCDを摂取したラット肝臓において肝臓グリコーゲン含量を測定した。ERDNPによって処置されたラットにおいては、これらの動物における空腹時低血糖の逆転に関連して、肝臓グリコーゲン合成の80%の増加が観察された(図24D〜24E)。ERDNPは、血漿アルブミン濃度の20%の増加によって示されるように、肝臓合成機能を改善した(図20L)。これらのデータは、NASHモデルにおける、肝線維症の逆転に加えた、肝臓のタンパク質および炭水化物の合成機能の改善を証明しており、肝硬変を防止し、肝細胞癌を潜在的に防止するためのNAFLD関連NASHの治療剤としてのERDNPの効力を強調している。
Claims (46)
- 2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量を対象へ投与する段階を含む、その必要のある対象における疾患または障害の防止または処置の方法であって、
組成物が、対象において化合物の持続放出を提供し、かつ
疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症、2型糖尿病(T2D)、後天性リポジストロフィー、(遺伝性)リポジストロフィー、部分的リポジストロフィー、高トリグリセリド血症、肥満、メタボリックシンドローム、レット症候群、加齢に関連したメタボリックシンドローム、活性酸素種(ROS)の増加に関連した代謝疾患、フリートライヒ運動失調症、インスリン抵抗性、肝線維症、肝硬変、および肝細胞癌からなる群より選択される少なくとも1種であり、
それによって、対象における疾患または障害が対象において処置されるかまたは防止される、方法。 - 化合物の治療的に有効な用量が、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項3に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項4に記載の方法。
- 対象における化合物の定常状態血漿濃度が、対象における化合物の毒性濃度の約50分の1〜約100分の1である、請求項3に記載の方法。
- 組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、請求項1に記載の方法。
- 組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、請求項1に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、請求項1に記載の方法。
- 重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、請求項9に記載の方法。
- 組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種の付加的な治療剤を対象へ投与する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 組成物および少なくとも1種の付加的な治療剤が対象へ同時投与される、請求項12に記載の方法。
- 組成物および少なくとも1種の付加的な治療剤が共製剤化されている、請求項13に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項15に記載の方法。
- 2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量を対象へ投与する段階を含む、その必要のある対象におけるエネルギー消費を増加させる方法であって、
組成物が、対象において化合物の持続放出を提供し、
それによって、対象におけるエネルギー消費が増加する、方法。 - 対象が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝臓脂肪症、2型糖尿病(T2D)、後天性リポジストロフィー、リポジストロフィー(遺伝性)、部分的リポジストロフィー、高トリグリセリド血症、肥満、メタボリックシンドローム、レット症候群、加齢に関連したメタボリックシンドローム、活性酸素種(ROS)の増加に関連した代謝疾患、フリートライヒ運動失調症、インスリン抵抗性、肝線維症、肝硬変、および肝細胞癌からなる群より選択される少なくとも1種の疾患または障害に罹患している、請求項17に記載の方法。
- 化合物の治療的に有効な用量が、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である、請求項17に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項17に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項20に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項21に記載の方法。
- 組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、請求項17に記載の方法。
- 組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、請求項17に記載の方法。
- 組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、請求項17に記載の方法。
- 重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、請求項25に記載の方法。
- 組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1種の付加的な治療剤を対象へ投与する段階をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項17に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項29に記載の方法。
- 2,4-ジニトロフェノール(DNP)、その塩、その溶媒和化合物、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物の治療的に有効な量であって、
化合物が持続放出製剤の中に存在し、かつ
その量の組成物の対象への投与が、対象において約0.05μM〜約200μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、量。 - その量の組成物の対象への投与が、対象において約0.5μM〜約50μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項31に記載の量。
- その量の組成物の対象への投与が、対象において約3μM〜約5μMの範囲の化合物の定常状態血漿濃度をもたらす、請求項32に記載の量。
- 対象における化合物の定常状態血漿濃度が、対象における化合物の毒性濃度の約50分の1〜約100分の1である、請求項31に記載の量。
- その量の組成物の投与が、約12時間〜約24時間の範囲の期間、対象において化合物の治療的に有効なレベルをもたらす、請求項31に記載の量。
- その量の組成物が、1日1回、2回、または3回、対象へ投与される、請求項31に記載の量。
- その量の組成物の投与が、対象において重大な全身毒性または重大な体温上昇を引き起こさない、請求項31に記載の方法。
- 重大な全身毒性が、組成物の投与の非存在下での対象における対応するレベルと比較した、肝酵素、血中尿素窒素、またはクレアチニンのレベルの増加によって示される、請求項37に記載の量。
- 組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項31に記載の量。
- 組成物が少なくとも1種の付加的な治療剤をさらに含む、請求項31に記載の量。
- 組成物中の化合物が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースからなる群より選択される少なくとも1種を含むコーティングによってコーティングされている、請求項31に記載の量。
- コーティングが、タルクおよびセバシン酸ジブチルからなる群より選択される少なくとも1種をさらに含む、請求項41に記載の量。
- 化合物がビーズまたは球体の形態にある、請求項31に記載の量。
- 化合物を含むビーズまたは球体が、マンニトール、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される少なくとも1種をさらに含む、請求項43に記載の量。
- 対象が哺乳動物である、請求項31に記載の量。
- 哺乳動物がヒトである、請求項45に記載の量。
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