KR20190034550A - 간성 뇌병증의 치료 방법 - Google Patents

간성 뇌병증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1 일에 적어도 100 mg의 투여량인 간성 뇌병증 치료를 위한 비오틴의 용도에 관한 것이다.

Description

간성 뇌병증의 치료 방법
본 발명은 간성 뇌병증의 치료에 관한 것이다.
전두엽성 뇌질환으로도 알려져 있는 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy, HE)은 급성 또는 만성 간부전에 의한 심각한 합병증이다. 환자는 다양한 신경계적 및 신경정신병적 이상(자세고정불능증, 혼란, 의식 수준의 변화, 간부전으로 인한 혼수상태)으로 고통 받는다. 간경변증 지속 중의 간성 뇌병증은 환자의 생존에 부정적 영향을 미친다. 말기 간 질환으로 사망하는 환자의 약 30 % 는 심각한 뇌병증을 경험하며, 혼수상태에 이른다. 결과적으로, 미국에서 간경변증 환자의 입원 사유 중 두 번째로 많은 사유로서, 간성 뇌병증의 경제적 부담은 상당하다. 간성 뇌병증은 근본 원인에 따라 A형, B형 및 C형으로 세분할 수 있다. A형(=급성)는 급성 간부전과 관련된 간성 뇌병증을 기술하며, 대표적으로 뇌 부종과 관련이 있다. 급성 간부전은 이전부터 존재하던 간 질환이 없는 사람의 간 기능의 급속한 퇴행(며칠 및 몇 주 이내)이다. 급성 간부전은 통상적으로 파라세타몰(아세트아미노펜)의 과다 복용, 약물(예: 테트라 사이클린, 트로글리타존)에 대한 특이 반응, 자가면역 원인, 바이러스성 간염 (A형 또는 B형 간염), 임신성 급성 지방간에 의해 유발되거나 또는 특발성일 수 있다. B형(= 우회성)은 관련된 내인성 간 질환이 없는 문맥계 단락으로 인해 발생한다. 따라서 혈액은 간을 우회하며, 암모니아처럼 유독할 수 있는 혈액 성분을 대사 및 제거할 수 없다. B형은 일반적으로 선천성 이상의 결과 및/또는 침습적 절차 또는 외상의 결과로 발생한다. C형(= 간경변성)는 간경변증 환자에게 발생한다. 간경변증은 흉터 (섬유화)가 발생하는 만성 간 질환의 후기 단계이다. 간경변증의 주요 원인은 다음과 같다.
- 만성 알코올 중독
- 만성 바이러스성 간염(B형, C형 및 D형)으로 인한 바이러스 감염
- NASH(비알코올성 지방간염, Non Alcoholic Steato Hepatitis)와 같은 대사성 질환
- α-1-항트립신 결핍증, 갈락토스혈증 및 글리코겐 저장 장애
- 유전성 질환 예컨대 윌슨병 및 혈색소침착증
- 원발성 담즙성 담관염 (PBC) 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)과 같은 질병으로 인한 담즙성 간경화
- 처방된 약물에 대한 심각한 반응 또는 환경 독소에 대한 장기간 노출로 인한 독성 간염
- 간 울혈과 함께 한바탕 반복되는 심부전.
C형 HE는 발작형(증상발현 사이에 정상적인 신경 상태로 복귀), 지속형(정상적인 신경 상태로 되돌아 가지 않음) 및 최소형 뇌병증(문헌[Bajaj, Aliment Pharmacol Ther. 2010 Mar; 31(5):537-47])으로 세분할 수 있다. 최소형 뇌병증은 임상적으로 현성의 인지 기능장애로 이어지지는 않지만, 신경심리 검사를 사용하여 증명할 수 있는 뇌병증이며, 삶의 질을 손상시키고 도로 교통 사고 개입 위험을 증가시키는 것으로 입증되었다. 최소형 HE는 간경변증 환자의 30-70 %에 영향을 줄 수 있다; 간경변증 환자의 30-45 %에서는 그들의 일생 중 현성의 HE(발작형 또는 지속형)가 관찰된다. HE는 심지어 최소형인 경우에도 사망률의 독립적인 위험이라는 점에 유의해야 한다.
간성 뇌병증의 생리병리학에서는 여전히 논란의 여지가 있지만 많은 가설들이 연구되고 있다. 암모니아는, 전신 염증 및 혈액뇌장벽에서 특정 담체의 변화와 함께, 핵심적인 역할을 할 수 있다. 간성 뇌병증은 일반적으로 간에 의해 제거되는 유독 물질, 특히 암모니아가 혈류에 축적된 결과일 수 있다. 암모니아는 HE를 유도하기에 충분하지 않다. HE 발병을 위해 혈중 암모니아의 증가 및 염증의 증가 양쪽 모두의 조합이 필요하며, 구체적으로 혈액뇌장벽 변형이 독성 물질의 뇌 내 축적 및 신경전달의 조절을 유도한다고 가정한다.
간성 뇌병증 치료법
현재의 가장 구체적인 치료법은 장내 암모니아 생성과 그에 따른 고암모니아혈증을 감소시키도록 고안되었다. 급성 간성 뇌병증 중, 락툴로스(베타-갈락토시도프럭토스) 또는 락티톨(베타-갈락토시도솔비톨)이 전이를 촉진하고 장내 암모니아 생성을 억제하기 위해 환자에게 투여된다. 이들은 장내 박테리아에 의해 젖산 및 다른 유기산으로 분해되는 비흡수성 이당류이다. 락툴로스는 1 일 1 회 또는 2 회, 경구로, 30 mL의 용량으로 환자에게 투여되며, 환자에게서 관찰된 내성 또는 부작용에 따라 용량이 증가되거나, 혹은 감소될 수 있다. 중증 간성 뇌병증 환자에게는 더 높은 용량의 락툴로스(8 시간마다 60 mL)를 투여할 수 있다. 락툴로스는 재발을 막기 위해 간성 뇌병증의 첫 번째 증상의 발현 후 투여한다. 암모니아성 세균의 부하를 줄이기 위해 다양한 항생제도 사용된다. 항생제는 일반적으로 락툴로스를 이용한 치료가 충분히 효과적이지 않은 경우 및 2차 예방을 위해 사용된다. 네오마이신, 메트로니다졸, 리팍시민, 경구 반코마이신, 파로모마이신 및 경구 퀴놀론을 사용할 수 있다. 리팍시민은 광범위한 항균 활성을 지닌 비흡수성 리팜핀 유도체이다. 박테리아의 장내 전좌를 감소시킴으로써, 고암모니아혈증을 포함한 내독소혈증을 줄일 수 있다. 여러 임상 시험에서 사용된 리팍시민의 효과는 내성이 우수한 비교 약물과 동등 또는 우수했다. 추천된 약물 투여량은 1 일 2 회 550 mg이다. 최근, 요소 신진대사의 선천적 오류의 치료에 사용되는 치료법이 간성 뇌병증 환자에게 사용되기 시작하지만, 아직 공식적으로 권장되지는 않는다. 다음이 포함된다.
- L-오르니틴과 L-아스파테이트 (LOLA)의 2가지 구성 아미노산의 안정한 염도 암모니아 제거를 증가시키는데 사용될 수 있다. 그것은 락툴로스 및/또는 리팍시민과 병용될 수 있다.
- 벤조산 나트륨, 페닐부틸산 나트륨, 페닐아세트산 나트륨 및 글리세롤 페닐부티레이트도 간성 뇌병증 치료에 사용될 수 있다. 벤조산 나트륨 경구 용량은 1 일 2 회 약 5 g이지만, 보다 적은 용량(2.5 g씩 일주일에 3 회)도 환자가 간성 뇌병증의 증상으로부터 회복하는 것을 도울 수 있다. 글리세롤 페닐부티레이트는 1 일 2 회 6 ml의 경구 용량으로 사용될 수 있다.
영양 조정은 영양 실조이거나 식이 섭취가 불충분한 경우에 필요하다. 육류, 닭고기 및 생선 단백질에서 유래한 단백질보다는 식물성 단백질을 섭취하는 것이 유리할 수 있다. 또한 분지쇄 아미노산으로 식이를 보충하는 것이 권장된다. 아연 투여 역시 사용될 수 있으며, 고암모니아혈증 개선에 대한 잠재력을 가지고, 황산 아연 및 아세트산 아연을 매일 경구로 600 mg의 용량으로 투여할 수 있다. L- 카르니틴도 또한 간성 뇌병증 증상을 개선하기 위해, 특히 간경변증 환자에게 사용된다.
WO 2011/124571은 시각 장애, 특히 시신경위축증의 치료와 관련하여 높은 용량(100 내지 600 mg/일의 범위)의 비오틴의 사용을 기술한다. 본원에서 기술된 시각 장애는 실은 특정 백질뇌병증, 즉 뇌의 백질의 관여와 관련된 증상임을 유의해야 한다. 이 문서는 비오틴이 HE의 치료에 사용될 수 있다는 것을 설명하지도 또는 암시하지도 않는다.
WO 2014/016003은 다발성 경화증(MS), 뇌졸중 및 X-연관 부신백질이영양증 (X-ALD), 특히 부신골수병증(AMN)의 치료를 위해 높은 용량 (100 내지 600 mg/일 정도)의 비오틴의 사용을 기술한다. WO 2014/177286은 비오틴이 AMN의 치료에 유용하다는 증거를 제공한다.
WO2016151132는 비오틴이 근위축성측삭경화증(ALS)의 치료에 유용하다는 증거를 제공한다.
나가미네 등(문헌[J Gastroenterol., 1995 Jun; 30 (3) : 351-5, Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1989 Jul; 86 (7):1519-24]) 및 JPH01226814A에서 우레아제 또는 아세트산 암모늄을 투여함으로써 랫트에 급성 고암모니아혈증을 유발했다. 또 다른 모델에서, 1 회의 고용량의 CCl4를 주입함으로써 급성 간부전이 유발되었다. 저자들은 이러한 동물 급성 간부전 모델에서 혈청 암모늄 농도를 감소시키는 비오틴의 능력을 관찰했다. 투여했을 때의 비오틴의 양은 경구 투여시에는 조절되지 않았고 1 회의 투여량을 복강 내 주사한 경우에는 0.5 mg/kg BW(체중대비)였다(나가미네, 1989). 나가미네(1995)에서, 비오틴의 투여량(1 회의 복강 내 주사로 제공됨)은 또한 매우 낮다. JPH01226814A에서, 비오틴은 1 회의 복강 내 주사로 1 mg의 비오틴이 제공된다. 결과는 사람에 대해 보고하며, 1 일에 몇 mg(약 5-10 mg)의 범위 안의 용량이다. 그러나, 환자에 대해 보고된 결과는 결정적이지 않다. 실제로, HE 환자의 혈청의 일반적인 상태와 암모니아 수치에는 높은 자연적 변동성이 있다. 표 7 및 표 8은 환자가 받은 다른 치료에 대한 어떠한 통제 혹은 정보도 없이 10 일 동안 얻은 데이터만을 보고한다. 환자 2의 경우, 해당 기간 동안 아무런 비오틴도 받지 않았음에도, 처음 5 일 동안 암모니아 농도의 높은 변동성(상승 및 감소)이 있음을 알 수 있다. 환자 3에 대해서도 마찬가지로, 해당 기간 동안 환자에게 투여된 비오틴이 없었지만 암모니아 농도가 48일째에서 96일째 사이에 제대로 감소한 것은 사실이다. 따라서 이 환자들에 대해 비오틴의 암모니아 농도에 대한 실제 역할 및 HE 조절에 대한 결론에 도달할 가능성은 없다.
20 년도 더 전에 보고된 결과에도 불구하고, 간성 뇌병증을 치료하거나 예방하기 위해 비오틴에 근거한 약물이 개발되거나 시장에 제안되지 않았음을 추가로 주목할 필요가 있다. 특히, 바자즈(문헌[2010, Aliment Pharmacol Ther 31, 537-547])의 리뷰는 C형 간성 뇌병증의 치료에 사용되거나 사용될 수 있는 제품으로 비오틴을 언급하지 않았다.
본 발명과 관련하여, 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자의 병태를 개선시키기 위해, 훨씬 더 높은 용량의 비오틴을 사용하는 것이 제안된다. 고용량(선행 기술에 제시된 것보다 높은 용량)의 비오틴은 간성 뇌병증 치료에 유용할 수 있으며, 궁극적으로 질병의 진화를 제한할 수 있고, 심지어 일부 증상을 되돌릴 수 있다는 사실은 특히 신규하고 놀랍다.
따라서, 본 발명은 간성 뇌병증의 치료 또는 예방에 사용되는 비오틴에 관한 것으로, 매우 바람직하게는 비오틴은 높은 용량, 예를 들어 1 일에 적어도 100 mg이 사용되는 것이다. 1 일 용량이 100 mg을 초과하여 사용됨이 바람직하다.
또한, 본 발명의 주제는 간성 뇌병증의 치료에 사용하기 위한 비오틴을 함유하는 조성물, 및 또한 간성 뇌병증의 치료를 위한 약물의 생산 또는 제조를 위한 비오틴의 용도이다. 특히, 약물은, 특히 경구 투여에 의해 사용될 때는, 20 mg 초과, 보다 바람직하게는 40 mg 초과, 보다 바람직하게는 50 mg 초과, 보다 바람직하게는 70 mg 초과, 보다 바람직하게는 약 또는 정확히 100 mg의 비오틴을 함유해야 한다. 따라서, 본 발명의 교시는 간성 뇌병증으로 인해 고통받는 환자에게 비오틴을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 구현하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 환자에게 비오틴을 투여하는 단계를 포함하는, 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 비오틴의 용량 및 치료 요법의 예는 아래에 개시된다.
비오틴은 단독으로 또는 간성 뇌병증 (또는 이들의 증상) 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 간성 뇌병증의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 (시간에 걸쳐 분할) 사용을 위해, 비오틴 및 상기 기재된 바와 같은 간성 뇌병증에 대한 또 다른 약제를 포함한 조성물을 대상으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 환자에게 비오틴을 제공하는 단계 및 임의적으로(그러나 바람직하게는) 간성 뇌병증의 증상에 관해 상기 환자에게 증상의 경감 제공하는데 유용한 또 다른 약물을 제공하는 단계를 포함하는 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 기술하며 이에 연관된다. 특히, 비오틴은 인지 및 정신운동 처리속도, 기억 및 운동 조절 및 조정을 개선하는 데 사용될 수 있다. 비오틴을 이용한 치료는 환자의 체중 증가를 초래할 수 있다.
비오틴은 바람직하게는 지속형, 발작형 또는 최소형에 관계없이 C형 간성 뇌병증의 치료에 사용된다. 그러나, 상태가 정상으로 돌아오기 전에 병증을 줄이기 위해 A형 또는 B형 간성 뇌병증 환자에게 비오틴을 사용할 수 있다. A형 환자에게 비오틴을 투여하는 것은 환자들이 간 이식을 받기 전까지 더 오랜 시간 기다리는 것 및/또는 이식을 받을 때 더 좋은 병태가 되는 것을 가능하게 한다. 비오틴은 또한 간성 뇌병증의 증상의 발현 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이러한 예방은 이미 HE 증상 발현이 일어났던지(예: 지속형 또는 발작형 HE인지) 또는 HE로 진단되지 않았던지(HE 병증의 어떤 증상 발현도 나타내지 않았거나 또는 HE의 임상적 징후가 없는 경우), 따라서 최소형 HE가 있거나 또는 HE가 전혀 없는지 여부와 관계없이 간경변증으로 진단된 환자에게 유용하다. 고용량의 비오틴은 이미 HE의 증상 발현이 일어난 환자에게 HE의 2차 증상 발현을 예방하는 데 특히 유용하다. 상기 질환의 치료 또는 상기 질환의 치료를 목적으로 하는 의약품의 제조를 위해, 비오틴은 다음과 같이 사용될 수 있다.
비오틴은 치료 유효량으로 우선적으로 투여되는데, 이는 일반적으로 고용량, 즉 1일에 적어도 또는 약 또는 정확히 100 mg이다. 최대 용량이 실제로 구상되지 않더라도 후자는 일반적으로 1 일에 500 mg, 600 mg 또는 700 mg을 초과해서는 안 된다. 이는 환자의 병태의 개선 및/또는 환자 병태의 악화를 중지 또는 감소시키는 것을 관찰하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로 의사는 환자의 체중에 따라 용량을 결정할 수 있다. 특히, 적어도 1 mg/kg/일, 바람직하게는 3 mg/kg/일, 바람직하게는 5 mg/kg/일, 또는 적어도 7.5 mg/kg/일, 또는 심지어 약 10 mg/kg/일의 용량을 환자에게 투여한다. 따라서, 바람직하게는 환자에게 비오틴이 1 일에 100 내지 700 mg이 투여되며, 일반적으로 1 일에 100 내지 500 mg, 또는 1 일에 100 내지 600 mg, 보다 바람직하게는 1 일에 100 내지 300 mg, 일반적으로 1 일에 약 또는 정확히 300 mg이 투여된다. 따라서, 1 일에 적어도 또는 약 또는 정확히 100 mg, 또는 1 일에 적어도 또는 약 또는 정확히 150 mg, 심지어는 적어도 또는 약 또는 정확히 200 또는 1 일에 적어도 또는 약 또는 정확히 250 mg의 양으로, 또는 1 일에 적어도 또는 약 또는 정확히 300 mg이 투여될 수 있다.
바람직한(특히 환자의 사용의 용이성 문제에 대한) 하나의 구체적인 실시양태에서, 비오틴은 경구 투여에 적합한 형태이다. 따라서, 경구 투여용 조성물을 수반하며, 이는 적어도 또는 약 또는 정확히 20 mg, 바람직하게는 적어도 또는 약 또는 정확히 40 mg의 비오틴, 또는 심지어는 적어도 또는 약 또는 정확히 50mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 75 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 100 mg, 적어도 또는 약 또는 150 mg 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 250 mg의 비오틴, 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 300 mg의 비오틴을 포함할 것이다. 이 조성물은 우선적으로 제약적 용도로 사용되며, 따라서 의약품인 것이다. 이 조성물은 각각의 단위 용량이 적어도 또는 약 또는 정확히 20 mg, 바람직하게는 적어도 또는 약 또는 정확히 40 mg, 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 50 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 100 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 150 mg 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 250 mg의 비오틴 또는 약 또는 정확히 300 mg의 비오틴을 유효 성분으로 함유하는 것으로 이해된다. 비오틴의 총 용량은 1 일 1 회 복용되거나 다수회에 걸쳐 복용될 수 있다. 특히, 비오틴은 1 일 2 회 또는 3 회 복용될 수 있다. 비오틴을 대략 식사 시간에 복용하는 경우, 및 비오틴의 양이 각각의 복용에 대하여 실질적으로 동일한 경우가 바람직하다.
본원에 기재된 질환은 만성 질환이며, 시간이 지남에 따라 악화됨을 유념해야 한다. 따라서, 가장 효과적이고, 새로운 HE 발병을 방지하고, 치료에 의한 호전을 안정화시키기 위해 장기간에 걸쳐 비오틴에 의한 치료가 수행되는 것이 바람직하다. 결론적으로, 상기 비오틴에 의한 치료가 적어도 3 개월의 지속 시간을 갖는 것이 바람직하다. 상기 비오틴에 의한 치료가 적어도 6 개월의 지속 시간을 갖는 경우는 더 바람직하다. 나타난 바와 같이, 이러한 치료는 새로운 HE 발병을 방지하고, 비오틴을 불러올 수 있는 호전을 증가시키고, 치료 효과를 안정화시키기 위해 가능한 길게 연장 될 수 있다. 특히, 비오틴에 의한 상기 치료는 적어도 1 년의 지속기간을 갖는다. 치료에 대한 예정된 종료는 없으며 환자가 필요할 때까지 비오틴을 복용하고 환자의 병태를 안정화시키거나 개선할 것으로 기대된다.
하나의 특정 실시양태에서, 경구 투여용 조성물은 다른 활성 성분 없는 단독 활성 성분으로서의 비오틴 및 임의의 부형제를 포함한다.
부형제는 제제의 일부로, 단순한 지지체로 작용하도록 의도된, 즉 생물학적 활성을 갖도록 의도되지 않은 임의의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
이 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 형태일 수 있다. 특히, 겔 캡슐, 정제(임의적 필름-코팅됨), 환제 또는 로젠지의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 이는 시럽의 형태이다. 상기 시럽은 단위 용량 당 적어도 또는 약 또는 정확히 20 mg, 바람직하게는 적어도 또는 약 또는 정확히 40 mg, 또는 심지어는 적어도 또는 약 또는 정확히 50 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 75 mg 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 약 100 mg의 비오틴을 포함하도록 하는 양을 포함한다. 이 시럽의 비오틴 농도는 환자에게 투여하기를 원하는 단위 용량에 따라 달라진다.
통상의 기술자가 사용할 수 있는 부형제는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 활석(E553b), 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만노스, 전분(특히 옥수수 전분), 마그네슘 스테아레이트(E572) 및 스테아르산(E570)을 선택할 수 있다. 이 목록에 한정되지 않는다.
이 조성물을 겔 캡슐의 형태로 제조하는 경우, 바람직한 부형제는 미세결정성 셀룰로오스이다.
상기 조성물이 필름-코팅된 정제의 형태인 경우, 상기 필름-코팅은 관련 기술분야에 공지된 임의의 물질, 예컨대 하이프로멜로스(E464), 에틸셀룰로스, 매크로골, 활석(E553b) 이산화티타늄(E171) 또는 산화철(E172)로부터 형성될 수 있다.
활성 성분은 또한(예컨대 코치닐과 같은 임의의 허용 가능한 색상으로) 착색될 수 있어서, 비오틴이 부형제에 잘 분산되어 있는지를 검증하는 것을 가능하게 한다.
비오틴의 혈장 반감기가 짧다는 사실을 고려할 때(약 2시간) 서방형(또는 지속 방출형)도 고려될 수 있다.
상기 서방향 조성물은 관련 기술분야에 알려져 있고 특히 WO 2011/077239에 기술되어 있다. 특히, 상기 서방형 조성물은 비오틴을 단독으로 또는 하나 이상의 활성 성분(들)과 함께 포함하는 서방형 매트릭스를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 서방형 조성물은 즉시 방출을 허용하는 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 비오틴을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분(들)과 함께 포함하고, 서방은 방출 개질 매트릭스 또는 코팅에 의해 달성된다. 따라서, 상기 서방형 조성물은 비오틴의 즉각적인 방출 및 지연된(느린) 방출을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 서방은 삼투압 방출 시스템을 통해 달성될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 서방형 조성물은 비오틴, 임의적인 하나 이상의 활성 성분(들) 및 임의적인 약학 부형제(들)를 포함하는 코어 및 하나 이상의 외층을 포함하며, 여기서 이러한 외층은 하나 이상의 서방제(들)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 비오틴은 주사에 의한 투여를 허용하는 형태일 수 있는데: 이는 단위 투여량 당 적어도 또는 약 또는 정확히 20 mg, 바람직하게 적어도 또는 약 또는 정확히 40 mg, 또는 심지어 적어도 또는 약 또는 정확히 50 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 75 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 100 mg, 적어도 또는 약 또는 정확히 150 mg 또는 적어도 또는 약 또는 정확히 250 mg의 비오틴을 함유하는 주사가능한 조성물을 수반한다.
이러한 주사가능한 조성물은 상기 비오틴, 및 허용 가능한 부형제를 또한 함유하는 바이알의 형태일 수 있다. 비오틴의 농도는 이러한 바이알의 예상 용적에 따라서 조정된다. 비오틴 용해도를 개선시켜 주는 특정한 부형제를 사용할 수 있다.
주사가능한 조성물의 생성을 위하여 사용될 수 있는 부형제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특히 인산이수소나트륨, 중탄산나트륨(E550i), 메틸 파라-히드록시벤조에이트(E218) 및 프로필 파라-히드록시벤조에이트(E216)가 언급될 수 있는데, 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 결정할 수 있는 비율로 함께 사용될 수 있다. 사용된 물은 주사용 물이다. 주사는 바람직하게, 근육내로 수행된다. 이는 또한, 정맥 내로 수행될 수 있다.
도 1: 대조군(샴, sham) 또는 담관 결절 (BDL) 랫트의 혈청 내 ASAT (A), ALAT (B), 빌리루빈 (C), 및 알부민 (D) 수치
도 2: NH3 강화 물의 존재 또는 부재 하에 대조군 및 BDL 랫트에 대한 6 분간의 행동 분석. A. 총 거리; B. 평균 속도; C. 활동 기간(동물이 수동적이 아닌 활동적인 시간); D. 구역 변화의 수; E. 뒷발로 선 횟수; F. 총 뒷발로 선 기간
도 3: 대조군(샴) 또는 BDL 랫트 (A)에서 또는 오일이 주입된(대조군) 또는 CCl4가 주입된 랫트 (B)에서의 혈액 암모니아혈증
도 4: CCl4가 주입 된 또는 대조군(오일) 랫트의 혈청에서 ASAT (A), ALAT (B), 빌리루빈 (C) 및 알부민 (D)의 농도.
도 5: 대조군(오일) 및 CCl4를 주사한 랫트에 대한 6분간의 행동 분석. A. 총 거리; B. 평균 속도; C. 활동 기간(동물이 수동적이 아닌 활동적인 시간); D. 구역 변화의 수; E. 뒷발로 선 횟수; F. 총 뒷발로 선 기간.
도 6: 위약 또는 비오틴(음식에 넣어서 300 mg/kg, 랫트에서 1 일에 30 mg/kg BW/일 또는 인간에서 300 mg/일의 용량에 상응)을 공급한 대조군 또는 BDL 랫트의 혈액 암모니아혈증.
도 7: 비오틴을 함유하지 않은 또는 함유한 식이 요법(인간에서 300 mg에 상응하는 용량)으로 대조군(샴) 또는 BDL 랫트를 6 분간 행동 분석. A. 총 거리; B. 평균 속도; C. 활동 기간(동물이 수동적이 아닌 활동적인 시간); D. 구역 변화의 수; E. 뒷발로 선 횟수.
도 8: 비오틴 강화 식이요법(인간에서 1 일 50 mg 또는 300 mg의 용량에 상응하는 2회 투여)을 받지 않은 또는 받은 대조군 또는 BDL 랫트에 대한 6 분간의 행동적 분석. A. 총 거리; B. 평균 속도; C. 활동 기간(동물이 수동적이 아닌 활동적인 시간); D. 구역 변화의 수; E. 뒷발로 선 횟수.
도 9: 덱스트란과 결합된 텍사스 레드의 CNS로의 침투에 의해 관찰된 혈액뇌장벽 투과성. A. NH3 강화 물을 함유하지 않은 또는 함유한 대조군 및 BDL 랫트. B. NH3 강화 식이요법을 받지 않은 또는 받은 대조군(오일) 및 CCl4를 주사한 랫트.
도 10: 덱스트란에 결합된 텍사스 레드의 CNS로의 침투에 의해 관찰된 혈액뇌장벽 투과성. A. 비오틴 강화 식이 요법을 받지 않은 또는 받은 대조군과 BDL 랫트(300 mg/kg 음식). B. 비오틴 강화(50 mg/kg 음식) 식이 요법을 받지 않은 또는 받은 대조군(오일) 및 CCl4 주입된 랫트.
도 11: NH3 강화 물의 존재 또는 부재 하에 대조 동물, BDL 동물 및 CCl4 동물에서 혈청 IFN γ (A) 또는 TNF α (B)의 측정. HE+: 간성 뇌병증의 행동적 징후를 나타내는 동물; HE-: 간성 뇌병증의 징후가 보이지 않는 동물.
도 12: NH3 강화 물 및/또는 비오틴 강화(300 mg/kg 음식) 식이요법을 받은 또는 받지 않은 대조군 동물, BDL 동물에서 혈청 IFN γ (A), TNF α (B) 또는 IL 6 (C) 측정.
실시예 1 - 고암모니아성 (NH 3 -강화) 물을 가한 랫트 담관 결찰 모델에 대한 연구
- 담관 결찰(bile duct ligation, BDL)이 있는 랫트는 연관된 산화 스트레스 및 섬유 발생이 동반되는 담즙 정체성 간 손상의 모델이다.
- 이러한 랫트들은 2 주 이내 섬유화가 시작되고 및 4-6 주 이내 담즙성 간경화가 발생하면서 진행성 간 손상이 생긴다.
- 고암모니아성 보충제가 주어지면, 더 많은 담관 결찰 랫트가 뇌병증이 생긴다.
비오틴의 효과는 오픈필드에서의 방향성 및 체중 증가의 면에서 임상적 효능에 관해서 고암모니아성 물로 처리한 담관 결찰 랫트에서 평가된다.
"임상"평가:
- 5마리의 랫트의 4개 그룹 : 1) 대조용 식이 및 대조용 물; 2) 대조용 식이 및 고암모니아성 (NH3-강화) 물; 3) 비오틴-보충 식이 및 대조용 물; 및 4) 비오틴-보충 식이 및 고암모니아성 물 중 하나로 처리된 샴-수술한 랫트.
- 10 마리의 랫트의 4개 그룹 : 1) 대조용 식이 및 물; 2) 대조용 식이 및 고암모니아성 물; 3) 비오틴-보충 식이 및 대조용 물; 및 4) 비오틴-보충 식이 및 고암모니아성 물 중 하나로 처리된 담관 결찰 랫트.
- 사용된 비오틴의 용량은 30 mg/kgBW/일 이며, 300 mg/일의 인간 용량에 상응한다.
- 비오틴은 건조식품에 혼합하여 제공된다.
- "임상"검사 :
o 무게
o 오픈필드(방향성)
- 치료 시작 시점 : 수술 후 3 일째
- 랫트에 간경변 발생시 치료는 6 주 동안 지속되었다.
- 혈액뇌장벽 투과성은 연구의 마지막에 평가된다.
이 실험은 만성 HE 모델에서 임상적 개선, 혈액뇌장벽 감소 및 대사 정상화 면에서 고용량 비오틴 치료의 효과를 평가하는 것을 가능하게 한다.
실시예 2 - 고암모니아성 물을 가한 CCl 4 유발성 간 섬유화 랫트는 랫트의 간성 뇌병증의 또 다른 모델이다
- CCl4가 투여된 랫트는 자유 라디칼 생성을 매개로 간 독성이 생긴다.
- 이 랫트들은 8 주 이내 간경변증이 발생하면서 진행성 간 손상이 생긴다.
- 고암모니아성 보충제를 투여하면, 더 많은 CCl4 처리 랫트가 뇌병증이 생긴다.
실시예 1에 기재된 것과 동일한 임상 프로토콜이 이들 동물에 적용된다.
실시예 3 - 상세한 재료 및 방법
동물
잔비(Janvier) 실험실 (르 제스네스-생-아일(Le Gesnest-Saint-Isle))에서 성체 수컷 위스타(Wistar) 랫트(수술 시작시 체중 175-200 g)를 얻어 전체 실험에 사용했다.
담관 결찰
담관 결찰(BDL)이 담즙성 간경변증 모델로 사용되었다. 이 군의 모든 랫트가 수술을 받았다. 랫트들은 두 군으로 무작위로 분리되었다: BDL 또는 간단한 개복술(대조군, SHAM). BDL 절차는 이전에 기술한대로 및 우리 실험실에서 통제하는 대로 수행되었다(문헌[Kountouras J, Prolonged bile duct obstruction : a new experimental model for cirrhosis in the rat ; Br J Exp Pathol 1984]). 공기와 혼합된 이소플루란(에르한(Aerrane), 박스터 모흐파(Baxter Maurepas)) 3 % 흡입으로 전신 마취 하에 수술을 수행했다. 진통은 부프레노르핀 2 %(부프레카흐(Buprecare) 0,3 mg/ml, 엑시언스(Axience))를 수술 직전과 직후에 피하 주사하여 시행했다. 동물들을 일주일에 두 번 검사하고 매주 체중을 쟀다. 모든 동물은 수술 후 6 주 동안 길렀다.
CCl 4
결과의 조절을 위해 사염화탄소(CCl4)에 의한 만성 중독으로 이루어진 다른 간경화 모델이 사용되었다. 위스타 랫트는 CCl4 1 ml/kg 체중을 매주 2 회씩 8 주 동안 미네랄 오일 중에 수용했다. 대조군은 CCl4 없이 미네랄 오일을 수용했다. 치료제는 진정제 없이 폴리에틸렌 카테터를 사용하여 위관 영양법으로 위 내로 투여했다. 이 실험에서 사용된 CCl4의 용량은 급성 간 손상(A형 HE)의 모델에 가까운 나가미네에서 사용된 용량보다 낮다. 현재 모델에서는 더 긴 시간에 걸쳐 저용량을 사용함으로써 진행성 간 손상, 즉 C형 HE를 더 잘 모방하는 것이 가능하다.
간성 뇌병증
간성 뇌병증 발생을 증가시키기 위한 목적으로 시술이 사용되었고(문헌[Wright et al, Hepatology 2007, Jun; 45 (6) : 1517-26]), 고 단백질/암모니아성 식품 보충제(NH3 강화 보충제)를 6 또는 8 주(간경변증 모델에 따라 다름) 동안 첨가한 것으로 이루어졌다. NH3 처리는 수술 또는 CCl4 절차 후 3 일 후에 시작되었다. 헤모글로빈 분자(4 g/kg/g; EF 랫트 고암모니아성 AA 혼합물 조단백질 88,9 %, SSNIFF)의 아미노산 조성을 모방한 맞춤형 혼합물과 물로 구성되었다. 랫트에게 2 병이 주어졌으며, 한 병은 오직 물과 함께 그리고 한 병은 상기 처리와 함께였다. 이 요법의 목적은 만성 고암모니아혈증을 유발하는 것이다. BDL, SHAM, CCl4 및 오일 4개 군 중에서의 랫트가 이 NH3 강화 처리를 받았다.
간성 뇌병증에 대한 치료
리팍시민은 락툴로스와 관련하여 HE의 재발을 방지하기 위해 인간에서 타당성이 검증된 경구 비흡수성 항생제이다. 작용의 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만 장 미생물무리에 대한 역할에 비추어 고암모니아혈증 및 박테리아 전좌를 줄이는 것으로 추측된다. 따라서, 그는 HE의 두 주범, 고암모니아혈증 및 전신 염증에 역할을 수행할 수 있다. 리팍시민(시그마 알드리치 사)은 50 mg/kg/d의 용량으로 물과 혼합되고 수술 3 일 후부터 시작되었다. 4개 군의 랫트가 리팍시민(RFX)을 받았다: BDL, SHAM, BDL + RFX, SHAM + RFX. 요소 회로의 유전적 장애에 효과있음이 입증된 벤조산 나트륨 또한 200 mg/kg/d의 용량으로 물과 혼합되었고 수술 3 일 후부터 시작되었다. 비오틴은 50 mg/kg 또는 300 mg/kg의 용량으로 사료에 혼합하여 제공되며, 이는 5 mg/kg 동물/일 또는 30 mg/kg 동물/일 복용량 및 인간기준 1일 50mg 또는 300mg/kg 용량과 상응한다. 동물이 담관 결찰에 이어진 HE의 발생 후 단 한 번의 증상 발현을 경험하고 신속하게 죽기에, 비오틴은 HE를 유도하기 전에 동물에게 제공된다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 이 동물 모델에서 비오틴은 두 번째 HE 증상 발현을 막는 비오틴의 능력을 연구하기 위해 수술 후 제공 될 수 없다. 혈액뇌장벽 투과성을 연구하기 위해 동물을 희생시켰으므로 동물의 생존은 연구되지 않았다.
행동기능 검사
간성 뇌병증을 평가하기 위해, BDL 랫트에서 신경학적 손상의 조사에 대해 타당성이 검증된 행동기능 검사인 오픈필드 테스트(바이오셉(BioSeb))가 사용되었다(문헌[Leke, Plos One 2012; 7(5)]). 시험은 표준화된 실험 조건(시간, 장소, 빛, 소음) 하에서 쥐의 희생 당일에 이루어졌다. 각 랫트는 정사각형 1 m2 상자에 놓여졌으며 6 분 동안 경기장을 자유롭게 탐험할 수 있었다. 두 개의 구역, 중심 및 주변이 사각형으로 정의되었다. 이동성 파라미터는 3 차원 카메라에 의해 등록되었다. 6 분간의 실험 후에 분석된 데이터: 총 이동 거리(cm), 이동 시간(s), 속도 (cm/s), 구역 변경 횟수, 중심 및 주변 구역에서 이동한 거리, 중앙 및 주변 구역에서 보낸 시간, 뒷발로 선 횟수, 뒷발로 선 총 시간이었다.
덱스트란 텍사스 레드를 이용한 BBB 투과성 결정
BBB의 완전성은 덱스트란-텍사스 레드 (라이프 테크놀로지 사, Life Technologies)의 혈관내 구획에서의 유출을 측정함으로써 조사되었다. 수술 6 주 후에, 모든 랫트를 흡입된 이소플루란 3 %로 마취시켰다. 형광 색소 0.75 ml를 대퇴 정맥(텍사스 레드 10 kDa 10 mg/ml)에 주사하고 6분 동안 순환시켰다. 그 다음 중앙 개복술을 시행하여 하대 정맥에서 혈액 샘플(2 ml)을 채취하였다. 혈관 내 국소 염색을 제거하기 위해 왼쪽 가슴 심실을 통과하는 차가운 PBS 300 ml(연동 펌프를 사용하여 40 ml/분)를 관류시키기 위해 큰 개흉술을 시행했다. 머리 제거 후에는 뇌가 빠르게 제거되고 후각 망울과 뇌간이 소뇌에서 제거된다. 격렬히 흔들고 원심 분리하여 오른쪽 반구를 분쇄한 후 상등액의 형광 덱스트란(μg/g)의 양을 588 nm에서 들뜸에 따른 620 nm에서 형광 측정법(테칸 인피니트 M200)으로 측정하였다. 염료의 함량은 표준 곡선에서 보간법에 의해 평가되었다.
생화학 및 조직학 분석
희생 중에 채취된 혈액 샘플을 원심 분리하였고 혈장은 간 트랜스아미나아제의 농도, 전체 및 콘쥬게이트된 빌리루빈 및 암모니아의 측정에 사용되었다. 혈장 사이토킨(IL6, TNFa, IFNg)은 멀티플렉스 시판 키트에 의해 결정되었다. 희생 후, 간은 추출되고 무게가 측정되었다; 기관의 생검을 통해 섬유증 상태를 확인하고, 10 % 포르말린으로 고정시킨 후 시리우스 레드 염색으로 간경변증을 확인했다. METAVIR 점수가 BDL 랫트에 대해 F4가 아닌 경우, 이들 동물을 분석에서 제외시켰다.
통계 분석
모든 데이터는 평균 +/- 표준 편차로 제시되고 프리즘(그래프패드, v5.0c)으로 분석되었다. 군 간의 차이는 일원분산분석(ANOVA)을 사용하여 비교되었다. ANOVA가 그룹 간 차이를 확인했을 때, 던넷(Dunnett)의 테스트는 통합 그룹 비교에 사용되었다. p가 0.05 미만인 경우 차이가 통계적으로 유의미하다고 간주된다.
실시예 4 - 결과
- BDL과 CCl4 랫트 모델 모두 간경변증이 있다. 광범위한 섬유증과 간 실질의 파괴된 구조가 관찰될 수 있으며, METAVIR 점수로 F4로 분류된다. 일관되게, 두 가지 모델에서 혈장 간 마커가 변경되며 두 모델 간의 차이점은 간 질환의 기원을 반영한다. BDL에서 우세한 변화는 고빌리루빈혈증이지만, CCl4에서는 트랜스아미나아제(ASAT 및 ALAT)의 상승 (도 1 및 4)이다. BDL과 CCl4 랫트 모델 모두 고암모니아혈증이 발생한다 (도 3).
- 오픈필드 테스트는 BDL 랫트가 신경학적인 손상을 일으킨다는 것을 보여준다: 샴 랫트와 비교하여 현저하게 총 이동 거리가 짧고, 활동 시간이 짧으며, 속도가 느리고, 뒷발로 서는 시간이 짧다는 것이 관찰된다. 이러한 이상은 CCl4 랫트에서 발견되지 않았다. 이것은 BDL 랫트가 오픈필드 테스트에서 HE를 나타냈지만 CCl4 랫트는 아니라는 것을 시사한다(도 2와 5).
- 비오틴 처리(300 mg/kg 음식)는 BDL 랫트에서 고암모니아혈증을 감소시킬 수 있었다 (도 6; ANOVA, p = 0.01).
- BDL 랫트에게 고용량(300 mg/kg 음식)으로 비오틴을 투여하면, 오픈필드 검사에서 관찰된 신경학적 손상이 비오틴이 없는 BDL 랫트에 비해 감소한다. 분석된 파라미터(총 이동거리, 평균 속도 및 활동 지속시간)는 샴 랫트에 비해 비오틴으로 치료한 BDL 랫트에서 거의 정상화되었다. 따라서 비오틴은 고용량으로 BDL 랫트에게 주어지면 HE 발생을 예방할 수 있다(도 7과 8은 50 mg/kg의 식이 용량이 효과가 있을만큼 높지 않음을 보여준다). 그 결과는 리팍시민 또는 벤조산 나트륨에서 관찰된 결과와 유사하다 (표시되지 않음).
- BDL 랫트는 NH3-강화 물을 공급하지 않아도 샴에 비해 대뇌 내 덱스트란-텍사스레드 (Dextran-TexasRed)의 양이 현저히 증가한다. 이 결과는 미네랄 오일만을 섭취한 군에 비교했을 때 CCl4 랫트에서 확인되지 않았다 (도 9 및 10). 이것은 BDL 랫트가 용질에 대해 증가한 혈액뇌장벽 투과성을 가진다는 것을 시사한다.
- 비오틴(300 mg/kg 음식)으로 치료하면 대조 식이 요법으로 처리한 BDL 랫트 (도 11)에 비해 대뇌내 덱스트란 양을 정상화할 수 있었지만, 반면 50 mg/kg 음식의 용량에서는 정상화되지 않았다. 이는 고용량의 비오틴이 간경변증에서 HE 동안 BBB 투과성 변화를 막을 수 있음을 시사한다
우리의 결과는 BDL과 CCl4 랫트 모두가 간경변증이 생기며, 둘 다 고암모니아혈증을 발생시킨다는 것을 보여준다. 그러나 BDL 랫트는 HE를 나타냈고, 용질에 대한 BBB의 투과성이 증가한 반면, CCl4 랫트는 그렇지 않았다. BDL과 CCl4 군 사이에 관찰된 차이점은 염증성 사이토킨 때문일 수 있다 (도 12 및 13). HE를 가진 BDL 랫트에서 다른 모든 랫트 군 (HE가 없는 BDL, 샴, CCl4 및 오일)에 비해 IFNγ및 TNFα의 높은 비율이 관찰되었다. 비오틴으로 처리한 BDL 랫트에서, 혈장 내 IFNγ 수치는 감소했다. 이러한 결과는 고암모니아혈증 단독만으로는 간경변증 중 HE 발생에 충분하지 않으며, 고암모니아혈증과 함께 염증이 HE 촉발을 위해 필요있음을 입증하는 것으로 보인다. 비오틴은 고암모니아혈증을 감소시키고 염증성 사이토킨 생산을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시킴으로써 HE를 예방할 것이다.
요약하면, BDL 랫트에서 트랜스아미나아제(ALAT 및 ASAT)의 작은 증가, 빌리루닌의 큰 증가 및 알부민의 낮은 감소를 관찰할 수 있다 (도 1). 본원에 개시된 CCl4 모델은 1 회의 고용량 샷을 갖는 급성 고암모니아혈증의 모델인 나가미네 등 또는 JPH01226814A이 개시한 CCl4 모델과는 상이하다. 현재의 모델에서는, 만성 질환을 보다 가깝게 모방하기 위해 소용량의 CCl4이 며칠에 걸쳐 동물에게 투여된다. 트랜스아미나아제가 매우 높이 증가하고 빌리루빈이 낮게 증가하며 알부민이 변형되지 않음을 관찰할 수 있다(도 4). 모델의 두 동물 모두 증가된 암모니아혈증을 가지지만, 행동 변화의 면에서 BDL 동물만이 HE를 나타내며, 반면 CCl4 동물에서 그러한 변화는 관찰되지 않았다. BDL 랫트가 BBB 투과성을 증가시키나, CCl4 랫트는 증가시키지 않음을 더 잘 관찰할 수 있다.
비오틴은, 5 mg/kg의 동물/일(인간에서 1 일 50 mg의 용량에 상응함)이 아니라 30 mg/kg 동물/일(인간에서 1 일 300 mg의 투여량에 상응함)으로 제공되어 행동 향상 및 BBB 투과성의 정상화의 관점에서 동물의 병태를 개선시키고 이에 따라서 HE의 발생을 예방할 것이다.
본원 및 도에 기재된 날짜로부터, 비오틴은 암모니아혈증 감소 및 염증 프로필의 조절에 대해 작용한다고 가정된다.

Claims (20)

  1. 환자에게 투여되는 비오틴의 1 일 양이 적어도 100 mg인, 간성 뇌병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 비오틴.
  2. 제1항에 있어서, 상기 간성 뇌병증은 C형 간성 뇌병증인 비오틴.
  3. 제2항에 있어서, 상기 간성 뇌병증은 지속형 C형 간성 뇌병증인 비오틴.
  4. 제2항에 있어서, 상기 간성 뇌병증은 발작형 C형 간성 뇌병증인 비오틴.
  5. 제2항에 있어서, 상기 간성 뇌병증은 최소형 C형 간성 뇌병증인 비오틴.
  6. 환자에게 투여되는 비오틴의 1 일 양이 적어도 100 mg인, 간경변증 환자의 간성 뇌병증 예방에 사용하기 위한 비오틴.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 비오틴의 1 일 양은 100 mg 내지 700 mg 사이에 포함되는 것인 비오틴.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 비오틴의 1 일 양은 적어도 300 ㎎인 비오틴.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여되는 비오틴의 1 일 양은 100 mg 내지 300 mg 사이에 포함되는 것인 비오틴.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 비오틴.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 캡슐, 정제(임의로 필름-코팅됨), 로젠지 또는 환제의 형태인 것을 특징으로 하는 비오틴.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 다른 활성 성분 없이 비오틴 및 부형제를 함유하는 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 비오틴.
  13. 제10항에 있어서, 부형제가 활석, 미세결정성 셀룰로스, 락토스 및 만노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비오틴.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 비오틴.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 비오틴.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비오틴을 이용한 치료가 적어도 3 개월의 지속기간을 갖는 것인 비오틴.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비오틴을 이용한 치료가 적어도 6 개월의 지속기간을 갖는 것인 비오틴.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비오틴을 이용한 치료가 적어도 1 년의 지속기간을 갖는 것인 비오틴.
  19. 간성 뇌병증의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적(시간에 걸쳐 분할) 사용을 위한 비오틴 및 간성 뇌병증에 대한 적어도 다른 약물을 함유하는 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 다른 약물은 락툴로스, 락티톨, 네오마이신, 메트로니다졸, 리팍시민, 및 L-오르니틴과 L-아스파테이트 (LOLA)의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3275439A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Medday Pharmaceuticals Method for treating hepatic encephalopathy
MX2018004788A (es) * 2018-04-18 2019-10-21 Alparis Sa De Cv Nuevas fases solidas de rifaximina.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0788304B2 (ja) * 1988-03-05 1995-09-27 三生製薬株式会社 高アンモニア血症治療剤
US5814650A (en) * 1992-09-28 1998-09-29 Lifegroup S.P.A. Biotin amides able to control glucidic metabolisms under dysmetabolic conditions and relative therapeutical compositions
DE20202562U1 (de) * 2002-02-19 2002-05-23 Orthomol Pharmazeutische Vertr Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
US20040219188A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Comer Gail M. Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease
WO2011077239A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
FR2958166B1 (fr) * 2010-04-06 2012-07-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Compositions pharmaceutiques fortement dosees en biotine
WO2014177286A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Biotin for use in treating x-linked adrenoleukodystrophy
EP3072513A1 (en) 2015-03-26 2016-09-28 Medday Biotin for treating Amyotrophic lateral sclerosis
CN105614851A (zh) * 2015-12-27 2016-06-01 劲膳美生物科技股份有限公司 肝性脑病医学配方食品
EP3275439A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Medday Pharmaceuticals Method for treating hepatic encephalopathy

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