ES2751154T3 - Método para tratar la encefalopatía hepática - Google Patents
Método para tratar la encefalopatía hepática Download PDFInfo
- Publication number
- ES2751154T3 ES2751154T3 ES17742782T ES17742782T ES2751154T3 ES 2751154 T3 ES2751154 T3 ES 2751154T3 ES 17742782 T ES17742782 T ES 17742782T ES 17742782 T ES17742782 T ES 17742782T ES 2751154 T3 ES2751154 T3 ES 2751154T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- biotin
- hepatic encephalopathy
- use according
- rats
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims abstract description 249
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims abstract description 126
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims abstract description 126
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims abstract description 126
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 20
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 19
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 claims description 12
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 8
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 64
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 17
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 14
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 7
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 5
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 5
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 5
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 244000144987 brood Species 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 description 3
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010796 X-linked adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000013245 carbon tetrachloride model Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 description 2
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N glycerol phenylbutyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003547 Asterixis Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056375 Bile duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 206010067969 Cholestatic liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241001465977 Coccoidea Species 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005652 acute fatty liver of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002219 ammoniagenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 238000013248 bile duct ligation model Methods 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010010371 congenital aortic valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000317 environmental toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical class O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Biotina para uso en el tratamiento o la prevención de la encefalopatía hepática, en donde la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 200 mg, y en donde la encefalopatía hepática es una encefalopatía hepática de tipo C.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para tratar la encefalopatía hepática
La invención se refiere al tratamiento de la encefalopatía hepática tipo C.
La encefalopatía hepática (HE), también conocida como encefalopatía portosistémica, es una complicación grave de insuficiencia hepática aguda o crónica.
Los pacientes padecen diversas anomalías neurológicas y neuropsiquiátricas (asterixis, confusión, nivel de conciencia alterado, coma como resultado de insuficiencia hepática).
Durante la cirrosis, la encefalopatía hepática impacta negativamente en la supervivencia del paciente. Aproximadamente el 30% de los pacientes que mueren de enfermedad hepática en fase terminal experimentan una encefalopatía significativa, acercándose al coma.
Por consiguiente, la carga económica de la encefalopatía hepática es sustancial, ya que es la segunda razón más común para la hospitalización de pacientes cirróticos en los Estados Unidos.
La encefalopatía hepática se puede subdividir en los tipos A, B y C en función de la causa subyacente.
El tipo A (= agudo) describe la encefalopatía hepática asociada con insuficiencia hepática aguda, típicamente asociada con edema cerebral. Una insuficiencia hepática aguda es un deterioro rápido (en el espacio de días y semanas) de la función hepática en una persona que no tenía una enfermedad hepática preexistente. La insuficiencia hepática aguda es provocada comúnmente por una sobredosis de paracetamol (acetaminofeno), reacción idiosincrásica a la medicación (p. ej., tetraciclina, troglitazona), causas autoinmunes, hepatitis viral (hepatitis A o B), hígado graso agudo del embarazo, o puede ser idiopática.
El tipo B (= baipás) es provocado por derivación sistémica portal sin enfermedad hepática intrínseca asociada. Por lo tanto, la sangre pasa por el hígado, el cual, por lo tanto, no puede metabolizar y eliminar las sustancias de la sangre que pueden ser tóxicas, tales como amonio. El tipo B se produce habitualmente como resultado de anomalías congénitas y/o como resultado de un procedimiento invasivo o trauma.
El tipo C (= cirrosis) se produce en pacientes con cirrosis. La cirrosis es una fase tardía de la enfermedad hepática crónica cuando se desarrollan cicatrices (fibrosis). Las principales causas de la cirrosis son:
- alcoholismo crónico
- infecciones virales provocadas por hepatitis viral crónica (tipos B, C y D)
- enfermedades metabólicas tales como NASH (esteatohepatitis no alcohólica)
- deficiencia de alfa-1-antitripsina, galactosemia y trastornos de almacenamiento de glucógeno
- enfermedades hereditarias, tales como la enfermedad de Wilson y la hemocromatosis
- cirrosis biliar resultante de enfermedades, tales como la colangitis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosante primaria (PSC)
- hepatitis tóxica provocada por reacciones graves a medicamentos recetados o exposición prolongada a toxinas ambientales
- episodios repetidos de insuficiencia cardíaca con congestión hepática.
La HE tipo C se puede subdividir en episódica (retorno al estado neural normal entre episodios), persistente (no retorno al estado neural normal) y encefalopatía mínima (Bajaj, Aliment Pharmacol Ther. marzo 2010; 31(5): 537 47).
La encefalopatía mínima es una encefalopatía que no conduce a la disfunción cognitiva clínicamente manifiesta, pero puede ser evidenciada utilizando ensayos neuropsicológicos, y se ha demostrado que deteriora la calidad de vida y aumenta el riesgo de estar implicada en accidentes de tráfico.
La HE mínima puede afectar al 30-70% de los pacientes con cirrosis; la HE manifiesta (ya sea episódica o persistente) se observa en el 30-45% de los pacientes con cirrosis durante su vida.
Cabe señalar que la HE, incluso mínima, es un riesgo independiente de mortalidad.
La psicopatología de la encefalopatía hepática está siendo objeto de debate, pero se estudian muchas hipótesis. El amoníaco puede tener un papel clave central, junto con la inflamación sistémica y cambios en los portadores
específicos en la barrera hematoencefálica. La encefalopatía hepática podría ser una consecuencia de la acumulación en el torrente sanguíneo de sustancias tóxicas, en particular de amoníaco, que normalmente son eliminadas por el hígado. La amonemia no es suficiente para inducir una HE. Se plantea como hipótesis que es necesaria una combinación de aumento de amoníaco en la sangre y la inflamación para que se produzca la He, en particular mediante una modificación de la barrera hematoencefálica que conduce a la acumulación intracerebral de sustancias tóxicas y a la modulación de la neurotransmisión.
Tratamientos de encefalopatía hepática
La mayoría de las terapias específicas actuales están diseñadas para disminuir la producción de amoniaco intestinal y la hiperamonemia resultante.
Durante la encefalopatía hepática aguda, se administra lactulosa (beta-galactosidofructosa) o lactilol (betagalactosidosorbitol) a los pacientes para acelerar el tránsito e inhibir la producción de amoníaco intestinal. Estos son disacáridos no absorbibles que son degradados por bacterias intestinales a ácido láctico y otros ácidos orgánicos. Lactulosa se administra a pacientes a una dosis de 30 mL por vía oral, diariamente o dos veces al día, y la dosis puede aumentarse o reducirse, dependiendo de la tolerancia o el efecto adverso observado en los pacientes.
Altas dosis de lactulosa (60 mL cada ocho horas) se pueden administrar a pacientes con encefalopatía hepática grave. La lactulosa se administra después del primer episodio de encefalopatía hepática para prevenir la recurrencia. También se utilizan diversos antibióticos, con el fin de disminuir la carga bacteriana amoniagénica. Los antibióticos se utilizan generalmente si el tratamiento con lactulosa no es lo suficientemente efectivo y en la prevención secundaria.
Se puede utilizar neomicina, metronidazol, rifaximina, vancomicina oral, paromomicina y quinolonas orales. Rifaximina, un derivado no absorbible de rifampina con una actividad antibacteriana de amplio espectro. Se puede reducir la endotoxemia, incluyendo hiperamonemia, mediante la reducción de la translocación intestinal de bacterias. Utilizado en un cierto número de ensayos, el efecto de la rifaximina fue equivalente o superior a los agentes comparados, con buena tolerabilidad. La posología recomendada es de 550 mg dos veces al día.
Recientemente, las terapias utilizadas para el tratamiento de errores congénitos del metabolismo de la urea comienzan a utilizarse en pacientes con encefalopatía hepática, pero aún no se recomiendan formalmente. Estos incluyen:
• Una sal estable de 2 aminoácidos constituyentes, L-ornitina y L-aspartato (LOLA), también se puede utilizar para incrementar el aclaramiento de amoniaco. Se puede combinar con lactulosa y/o rifaximina.
• Benzoato de sodio, fenilbutirato de sodio, fenilacetato de sodio y fenilbutirato de glicerol también pueden utilizarse para el tratamiento de la encefalopatía hepática. Las dosis orales de benzoato de sodio son de aproximadamente 5 g dos veces al día, aunque dosis más bajas (2,5 g tres veces por semana) también pueden ayudar a los pacientes a recuperarse de los síntomas de la encefalopatía hepática. Fenilbutirato de glicerol se puede utilizar en una dosis oral de 6 ml dos veces al día. La intervención nutricional es necesaria en caso de desnutrición o ingesta dietética insuficiente. Comer proteínas vegetales en lugar de proteínas derivadas de la carne roja, y las proteínas de pollo y pescado pueden ser favorables. También se recomienda complementar la dieta con aminoácidos de cadena ramificada. La administración de zinc también se puede utilizar, con el potencial de mejorar la hiperamonemia, con sulfato de zinc y acetato de zinc que se pueden administrar a una dosis de 600 mg por vía oral todos los días. La L-carnitina también se utiliza para mejorar los síntomas de la encefalopatía hepática, en particular en pacientes con cirrosis.
El documento WO 2011/124571 describe el uso de biotina en una dosis alta (en el intervalo de 100 a 600 mg/día) para el tratamiento de discapacidades visuales, en particular relacionadas con la atrofia óptica. Cabe señalar que las deficiencias visuales realmente descritas en esta solicitud son síntomas relacionados con una leucoencefalopatía particular, es decir, una implicación de la sustancia blanca del cerebro. Este documento no describe ni sugiere que la biotina pudiera utilizarse para el tratamiento de la HE.
El documento WO 2014/016003 describe el uso de biotina en una dosis alta (del orden de 100 a 600 mg/día) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS), apoplejía y adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD), en particular adrenomieloneuropatía (AMN).
El documento WO 2014/177286 proporciona evidencia de que la biotina es útil para el tratamiento de AMN.
El documento WO2016151132 proporciona evidencia de que la biotina es útil para tratar una esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Nagamine et al (J Gastroenterol. Junio de 1995; 30(3):351-5; y Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. Julio de 1989; 86(7): 1519-24) y en JPH01226814A han inducido una hiperamonemia aguda en ratas al administrar ureasa o acetato de amonio. En otro modelo, se indujo insuficiencia hepática aguda mediante la inyección de una sola dosis alta de CCl4. Los autores observaron la capacidad de la biotina de disminuir el nivel de amonio sérico en este modelo animal de insuficiencia hepática aguda. La cantidad de biotina cuando se administra no fue controlada cuando se administra por vía oral y era de 0,5 mg/kg BW (peso corporal) cuando una sola dosis se inyectó por vía intraperitoneal (Nagamine, 1989). En Nagamine (1995), la dosis de biotina (proporcionada como un solo brote intraperitoneal) también es muy baja.
En el documento JPH01226814A, la biotina se proporciona como un brote intraperitoneal simple de 1 mg de biotina. Los resultados se reseñan para seres humanos, con dosis utilizadas en el intervalo de unos pocos mg (aproximadamente 5-10 mg) por día. Los resultados reseñados para los pacientes, sin embargo, no son concluyentes. De hecho, existe una alta variabilidad natural del estado general y del nivel de amoníaco en el suero de pacientes con HE. Las Tablas 7 y 8 solo informan de datos obtenidos durante 10 días, sin ningún control o información sobre otros tratamientos que recibieron los pacientes. Del paciente 2 se puede ver que hay una gran variabilidad en el nivel de amoníaco (aumento y disminución) durante los primeros 5 días, incluso aunque este paciente no recibía biotina durante este intervalo de tiempo. También es cierto para el paciente 3, en el que el nivel de amoníaco había disminuido bien entre los días 48 y 96, aunque no se había administrado biotina al paciente en este período de tiempo. Por lo tanto, no hay posibilidad de llegar a una conclusión sobre el papel real de la biotina en los niveles de amoníaco y para controlar la HE en estos pacientes.
Cabe señalar, además, que a pesar de los resultados reseñados allí hace más de 20 años, no se desarrolló o propuso en el mercado ningún fármaco basado en biotina para tratar o prevenir la encefalopatía hepática.
En particular, una revisión por Bajaj (2010, Aliment Pharmacol Ther 31, 537-547) no menciona biotina como un producto que es o puede ser utilizado para el tratamiento de encefalopatía hepática de tipo C.
En el contexto de la presente invención se propone utilizar biotina, a una dosis mucho más alta (cantidad diaria de al menos 200 mg) , con el fin de mejorar el estado de los pacientes que padecen encefalopatía hepática de tipo C. Es particularmente novedoso y sorprendente el hecho de que la biotina a una dosis alta (una dosis mayor que la presentada en la técnica anterior) puede ser útil para el tratamiento de la encefalopatía hepática tipo C y en última instancia, podría limitar la evolución de la enfermedad, e incluso revertir algunos de los síntomas de la misma.
La invención se refiere, por lo tanto, a biotina para su uso en el tratamiento o la prevención de la encefalopatía hepática de tipo C, en donde la biotina se utiliza a dosis alta, es decir, al menos 200 mg al día.
También son objetos de la invención composiciones que contienen biotina para el uso de las mismas en el tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C, y también el uso de biotina para la producción o fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C. En particular, el fármaco contendrá más de 20 mg, más preferiblemente más de 40 mg, más preferiblemente más de 50 mg, más preferiblemente más de 70 mg, más preferiblemente aproximada o exactamente 100 mg de biotina, en particular cuando se utiliza por administración oral.
Las enseñanzas de la invención hacen que sea posible, por lo tanto, la aplicación de métodos de tratamiento que comprenden la administración de biotina a pacientes que padecen encefalopatía hepática de tipo C. La presente memoria descriptiva describe un método para tratar un paciente que padece encefalopatía hepática de tipo C, que comprende la etapa de administrar biotina a dicho paciente. Más adelante se describen ejemplos de dosificación de biotina y régimen de tratamiento.
La biotina se puede utilizar sola o en combinación con otro compuesto usado para el tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C (o síntomas de la misma).
Por lo tanto, la invención abarca una composición que contiene biotina y también otro medicamento , como se enumera anteriormente, contra la encefalopatía hepática de tipo C, para uso simultáneo, separado o secuencial (extendida a lo largo del tiempo) en el tratamiento de una encefalopatía hepática de tipo C.
La memoria descriptiva también describe un método para tratar a un paciente que padece encefalopatía hepática de tipo C, que comprende los pasos de proporcionar biotina a dicho paciente y, opcionalmente (pero preferiblemente) otro fármaco útil para proporcionar alivio a dichos pacientes con respecto a los síntomas de la encefalopatía hepática de tipo C.
La biotina se puede utilizar, en particular, para mejorar la velocidad de procesamiento cognitivo y psicomotor, el control y la coordinación de la memoria y motriz.
El tratamiento con biotina también puede conducir al aumento del peso del paciente.
La biotina se utiliza, por lo tanto, para el tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C, ya sea persistente, episódica o mínima. Sin embargo, la solicitud también describe, pero no reivindica el uso de biotina en pacientes con encefalopatía hepática de tipo A o tipo B para disminuir los síntomas antes de que la situación vuelva a la normalidad. La administración de biotina a pacientes de tipo A permitiría a estos pacientes esperar más tiempo antes de recibir un injerto de hígado y/o estar en mejores condiciones al recibirlo.
La biotina también puede utilizarse para prevenir episodios de encefalopatía hepática de tipo C. En particular, dicha prevención es útil en pacientes con cirrosis diagnosticada, si ya han presentado un episodio de HE (es decir, si tienen una HE episódica o persistente) o si no han sido diagnosticados con HE (que no han presentado ningún episodio de síntomas de HE, o sin signos clínicos de HE) y, por lo tanto, tienen una h E mínima o ninguna HE.
La biotina en una dosis alta es particularmente interesante para prevenir episodios secundarios de HE, en pacientes que ya han presentado un episodio de HE.
Para el tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C, o la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C, la biotina se puede utilizar de la siguiente manera.
La biotina se administra preferentemente en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es generalmente una dosis alta, es decir. en una dosis de al menos o aproximadamente 200 mg al día. Incluso si no se prevé realmente una dosis máxima, esta última generalmente no debe exceder de 500 mg, 600 mg o 700 mg al día. Esto permite observar una mejora en el estado del paciente y/o detener o disminuir el empeoramiento de la condición del paciente.
De esa manera, el médico puede determinar la dosis de acuerdo con el peso del paciente. En particular, se administra al paciente una dosis al menos igual a 3 mg/kg/día, preferiblemente de 5 mg/kg/día, o al menos igual a 7,5 mg/kg/día, o incluso alrededor de 10 mg/kg/día.
Por lo tanto, entre 200 y 700 mg de biotina al día se administran preferiblemente a los pacientes, generalmente entre 200 y 500 mg al día, o entre 200 y 600 mg al día, más preferiblemente entre 200 y 300 mg al día, generalmente alrededor de o exactamente 300 mg al día. De este modo, se puede administrar al menos o aproximadamente 200 mg al día, o al menos o aproximadamente 250 mg al día, o al menos o aproximadamente o exactamente 300 mg al día.
En una realización particular, que se prefiere (en particular para problemas de facilidad de uso por parte del paciente), la biotina está en una forma adecuada para administración oral. Por lo tanto, esto implica una composición para administración oral, que contendrá al menos o aproximadamente o exactamente 20 mg, preferiblemente al menos o aproximadamente o exactamente 40 mg de biotina, o incluso al menos o aproximadamente o exactamente 50 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 75 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 100 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 150 mg o al menos o aproximadamente o exactamente 250 mg de biotina, o al menos o aproximadamente o exactamente 300 mg de biotina. Esta composición es preferentemente para uso farmacéutico y, por lo tanto, es una medicina. Se entiende que cada dosis unitaria de esta composición contiene al menos o aproximadamente o exactamente 20 mg, preferiblemente al menos o aproximadamente o exactamente 40 mg, o incluso al menos o aproximadamente o exactamente 50 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 100 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 150 mg o al menos o aproximadamente o exactamente 250 mg de biotina o aproximadamente o exactamente 300 mg de biotina, como ingrediente activo.
La dosis total de biotina se puede administrar una vez al día, o a través de múltiples tomas. En particular, la biotina se puede tomar a través de dos o tres tomas al día. Se prefiere que la biotina se tome en torno a las horas de las comidas, y cuando la cantidad de biotina es sustancialmente la misma para cada toma.
Cabe señalar que la enfermedad descrita en esta memoria es una enfermedad crónica, que empeora con el tiempo. Por lo tanto, es preferible que el tratamiento con biotina se realice a largo plazo, con el fin de ser más efectivo, para
prevenir la aparición de nuevos episodios de HE y para estabilizar cualquier mejora que conlleve. Por consiguiente, se prefiere que dicho tratamiento con biotina tenga una duración de al menos 3 meses. Incluso se prefiere que dicho tratamiento con biotina tenga una duración de al menos 6 meses. Como se indica, un tratamiento de este tipo puede ser ampliado el mayor tiempo posible con el fin de evitar la aparición de un nuevos episodios de HE, aumentar la mejora que podría conllevar la biotina, y estabilizar los efectos terapéuticos. En particular, dicho tratamiento con biotina tiene una duración de al menos un año. No existe un final previsto para el tratamiento y se espera que el paciente tome biotina todo el tiempo que sea necesario y estabilizará o mejorará la condición del paciente.
En una realización particular, esta composición para la administración oral contiene biotina como único ingrediente activo, y también excipientes, sin ningún otro ingrediente activo.
Un excipiente debe entenderse que significa cualquier compuesto que es parte de la formulación que está destinada a actuar como un soporte simple, es decir, que no pretende tener una actividad biológica.
Esta composición puede ser de cualquier forma conocida en la técnica. En particular, está en forma de cápsulas de gel, comprimidos (opcionalmente recubiertos con película), píldoras o pastillas. En otra realización, está en forma de un jarabe. Dicho jarabe contiene una cantidad tal que contiene al menos o aproximadamente o exactamente 20 mg, preferiblemente al menos o aproximadamente o exactamente 40 mg, o incluso al menos o aproximadamente o exactamente 50 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 75 mg o al menos o aproximadamente o exactamente 100 mg de biotina por dosis unitaria. La concentración de biotina en este jarabe depende de la dosis unitaria que se desea administrar al paciente.
Los excipientes que pueden utilizar los expertos en la técnica son bien conocidos en la técnica. De este modo, se puede elegir talco (E553b), celulosa microcristalina, lactosa, manosa, almidón (en particular almidón de maíz), estearato de magnesio (E572) y ácido esteárico (E570). Esta lista no es exhaustiva.
Cuando esta composición se prepara en forma de cápsulas de gel, un excipiente preferido es celulosa microcristalina.
Cuando la composición está en forma de un comprimido recubierto con película, dicho recubrimiento de película puede formarse a partir de cualquier sustancia conocida en la técnica, tal como hipromelosa (E464), etilcelulosa, macrogol, talco (E553b), dióxido de titanio (E171) u óxido de hierro (E172).
El ingrediente activo también puede ser coloreado (por cualquier colorante aceptable, tal como la cochinilla), lo que permite verificar que la biotina esté bien dispersa en el excipiente.
También se puede prever una forma de liberación lenta (o lenta sostenida), dado el hecho de que la semivida en el plasma de la biotina es corta (aproximadamente 2 horas).
Dichas composiciones de liberación lenta son conocidas en la técnica y se describen, en particular, en el documento WO 2011/077239. En particular, dichas composiciones de liberación lenta pueden comprender una matriz de liberación lenta que comprende biotina sola o con uno o más ingredientes activos.
En una realización específica, la composición de liberación lenta comprende una matriz que permite la liberación inmediata, en donde dicha matriz comprende biotina sola o con uno o más ingredientes activos y la liberación lenta se consigue mediante una matriz o un recubrimiento modificador de la liberación.
Por lo tanto, la composición de liberación lenta puede proporcionar una liberación inmediata y una liberación diferida (lenta) de biotina.
En una realización específica, la liberación lenta se puede lograr a través de un sistema de liberación impulsado osmóticamente.
En otra realización, la composición de liberación lenta comprende un núcleo que comprende biotina, opcionalmente uno o más ingredientes activos y, opcionalmente, excipiente o excipientes farmacéuticos y una o más capas externas, en donde las capas externas comprenden uno o más agentes de liberación lenta.
En otro aspecto, la biotina puede estar en una forma que permita la administración por inyección: esto implica una composición inyectable que contiene al menos o aproximadamente o exactamente 20 mg, preferiblemente al menos o aproximadamente o exactamente 40 mg, o incluso al menos o aproximadamente o exactamente 50 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 75 mg, al menos o aproximadamente o exactamente 100 mg, al menos o
aproximadamente o exactamente 150 mg o al menos o aproximadamente o exactamente 250 mg de biotina por dosis unitaria.
Esta composición inyectable puede estar en forma de un vial que contiene la biotina, y también excipientes aceptables. La concentración de biotina se ajusta de acuerdo con el volumen previsto del vial. Se pueden utilizar determinados excipientes que mejoran la solubilidad de la biotina.
Los excipientes que pueden utilizarse para la producción de composiciones inyectables son bien conocidos en la técnica. Se pueden mencionar, en particular, dihidrógeno-fosfato de sodio, bicarbonato de sodio (E550i), parahidroxibenzoato de metilo (E218) y para-hidroxibenzoato de propilo (E216), que se pueden utilizar juntos en proporciones que los expertos en la materia son capaces de determinar. El agua utilizada es agua para inyección. La inyección se lleva a cabo preferiblemente por vía intramuscular. También se puede llevar a cabo por vía intravenosa.
Descripción de las Figuras
Figura 1: niveles de ASAT (A), ALAT (B), bilirrubina (C) y albúmina (D) en el suero de ratas control (simulado) o ratas ligadas a los conductos biliares (BDL).
Figura 2: análisis del comportamiento de 6 minutos de ratas control y BDL sin o con agua enriquecida en NH3. A. Distancia total; B. velocidad media; C. duración de la actividad (tiempo durante el cual el animal está activo en lugar de pasivo); D. número de cambios de zona; E. número de cría; F. duración total de la cría.
Figura 3: amoniemia de la sangre en ratas control (simulado) o BDL (A) o en ratas a las que se inyectó aceite (ratas control) o CCl4 (B).
Figura 4: niveles de ASAT (A), ALAT (B), bilirrubina (C) y albúmina (D) en el suero de ratas control (aceite) o a las que se inyectó CCl4.
Figura 5: análisis del comportamiento de 6 minutos de ratas control (aceite) o a las que se inyectó CCl4. A. Distancia total; B. velocidad media; C. duración de la actividad (tiempo durante el cual el animal está activo en lugar de pasivo); D. número de cambios de zona; E. número de cría; F. duración total de la cría.
Figura 6: amoniemia de la sangre en ratas control o BDL alimentadas con placebo o con biotina (300 mg/kg en los alimentos, que corresponde a una dosis diaria de 30 mg/kg BW/día en ratas o 300 mg/día en seres humanos).
Figura 7: análisis del comportamiento de 6 minutos de ratas control (simulado) o BDL, con una dieta sin o con biotina (dosis correspondiente a 300 mg en seres humanos). A. Distancia total; B. velocidad media; C. duración de la actividad (tiempo durante el cual el animal está activo en lugar de pasivo); D. número de cambios de zona; E. número de cría.
Figura 8: análisis del comportamiento de 6 minutos de ratas control o BDL, sin o con una dieta enriquecida con biotina (2 dosis correspondientes a una dosis diaria de 50 mg o 300 mg en seres humanos). A. Distancia total; B. velocidad media; C. duración de la actividad (tiempo durante el cual el animal está activo en lugar de pasivo); D. número de cambios de zona; E. número de cría.
Figura 9: permeabilidad de la barrera hematoencefálica observada por la penetración en el SNC de dextrano acoplado a rojo Texas. A. ratas control y BDL sin o con agua enriquecida en NH3. B. control (aceite) y ratas a las que se inyectó CCU sin o con una dieta enriquecida en NH3.
Figura 10: permeabilidad de la barrera hematoencefálica observada por la penetración en el SNC de dextrano acoplado a rojo Texas. A. ratas control y BDL sin o con una dieta enriquecida en biotina (300 mg/kg de alimento). B. control (aceite) y ratas a las que se inyectó CCU sin o con una dieta enriquecida en biotina (50 mg/kg de alimento).
Figura 11: Medida de suero IFN gamma (A) o TNF alfa (B) en animales control, animales BDL y animales CCl4 con o sin agua enriquecida con NH3. HE+: animales que muestran signos de comportamiento de encefalopatía hepática; HE-: animales que no muestran signos de encefalopatía hepática.
Figura 12: Medida de suero IFN gamma (A), TNF alfa (B) o IL 6 (C) en animales control, animales BDL con o sin agua enriquecida con NH3 y/o dieta enriquecida con biotina (300 mg/kg de alimento).
Ejemplos
Ejemplo 1 - Estudio en el modelo de ligadura del conducto biliar de rata más agua hiperamonémica (enriquecida con NH3)
- Las ratas con ligadura del conducto biliar (BDL) es un modelo de lesión hepática colestática con estrés oxidativo asociado y fibrogénesis.
- Estas ratas desarrollan lesión hepática progresiva con la aparición de fibrosis en el espacio de 2 semanas y el desarrollo de cirrosis biliar en el espacio de 4 a 6 semanas.
- Cuando se administran complementos de hiperamonemia, más ratas ligadas al conducto biliar desarrollan encefalopatía.
El efecto de la biotina se evalúa en ratas con ligadura del conducto biliar tratadas con agua hiperamonémica con respecto a la eficacia clínica en términos de orientación en campo abierto y aumento de peso corporal.
“Evaluación clínica”:
- 4 grupos de 5 ratas: ratas operadas simuladamente, tratadas con 1) dieta de control y agua de control; 2) dieta de control y agua hiperamonémica (enriquecida con NH3); 3) dieta complementada con biotina y agua de control; y 4) dieta complementada con biotina y agua hiperamonémica. - 4 grupos de 10 ratas: ratas con ligadura del conducto biliar tratadas con 1) dieta de control y agua;
2) dieta de control y agua hiperamonémica; 3) dieta complementada con biotina y agua de control; y 4) dieta complementada con biotina y agua hiperamonémica.
- La dosis de biotina utilizada es de 30 mg/kg de BW/día, lo que equivale a una dosis humana de 300 mg/día.
- La biotina se suministra mezclada en alimentos secos.
- Examen "clínico":
o Peso
o Campo abierto (orientación)
- Inicio del tratamiento: el día 3 post-cirugía.
- El tratamiento continúa durante 6 semanas, cuando las ratas son cirróticas.
- La permeabilidad de la barrera hematoencefálica se evalúa al final del estudio.
Este experimento hace posible evaluar el efecto del tratamiento con biotina de dosis alta en términos de mejora clínica, reducción de la barrera hematoencefálica y normalización metabólica, en un modelo de HE crónica.
Ejemplo 2 - Otro modelo de encefalopatía hepática en ratas es el modelo de CCL inducida por fibrosis hepática más agua hiperamonémica
- Ratas a las que se administra CCU tienen hepatotoxicidad mediada por la producción de radicales libres. - Estas ratas desarrollan lesión hepática progresiva con desarrollo de cirrosis en el espacio de 8 semanas. - Cuando se les administran complementos de hiperamonemia, más ratas tratadas con CCl4 desarrollan encefalopatía.
El mismo protocolo clínico que se describe en el Ejemplo 1 se aplica a estos animales.
Ejemplo 3 - Material detallado y métodos
Animales
Se obtuvieron ratas Wistar machos adultas (peso 175-200 g al inicio del procedimiento quirúrgico) de los laboratorios Janvier (Le Gesnest-Saint-Isle) y se utilizaron para todo el experimento.
Ligadura del conducto biliar
La ligadura del conducto biliar (BDL) se utilizó como modelo de cirrosis biliar. Todas las ratas de este grupo fueron operadas. Se separaron al azar en dos grupos: BDL o laparotomía simple (SIMULADO, grupo control). El procedimiento BDL se realizó como se describió previamente (Kountouras J, Prolonged bile duct obstruction : a new experimental model for cirrhosis in the rat; Br J Exp Pathol 1984) y como se controló en nuestro laboratorio.
La cirugía se realizó bajo anestesia total con isoflurano inhalado (Aerrane, Baxter Maurepas) 3% mezclado con aire. La analgesia se realizó mediante inyección subcutánea de buprenorfina al 2% (Buprécare 0,3 mg/ml, Axience) inmediatamente antes y después de la cirugía.
Los animales se examinaron dos veces por semana y se pesaron semanalmente. Todos los animales se mantuvieron durante 6 semanas después de la cirugía.
CCl4
Con el fin de obtener un control de los resultados, se utilizó otro modelo de cirrosis, que consiste en una intoxicación crónica por tetracloruro de carbono (CCl4 ); ratas Wistar recibieron CCl41 ml/kg de peso corporal dos veces por semana durante 8 semanas en aceite mineral. Los controles recibieron aceite mineral sin CCU . Los tratamientos se administraron por vía intragástrica mediante sonda utilizando un catéter de polietileno, sin sedación.
La dosis de CCl4 utilizada en este experimento está por debajo de la dosis utilizada en Nagamine, que es más un modelo de lesión hepática aguda (HE tipo A).
En el presente modelo, el uso de una dosis más baja durante un tiempo más largo permite imitar mejor la lesión hepática progresiva y, por lo tanto, la HE de tipo C.
Encefalopatía hepática
Se utilizó una intervención (Wright et al , Hepatology junio de 2007; 45(6):1517-1526 ) con el objetivo de aumentar la incidencia de la encefalopatía hepática y consistía en la adición de complementos alimenticios alto contenido en proteínas/amoniagénico (complementos enriquecidos con NH3) durante 6 u 8 semanas (dependiendo del modelo de cirrosis). El tratamiento con NH3 comenzó 3 días después de la cirugía o el procedimiento con CCl4. Consistió en una mezcla hecha a medida que imitaba la composición de aminoácidos de la molécula de hemoglobina (4 g/kg/g; mezcla de rata EF con hiperamonemia AA proteína bruta 88,9%, SSNIFF) mezclada con agua. Las ratas recibieron 2 botellas, una con agua solamente y una con el tratamiento.
El objetivo de este régimen era producir hiperamonemia crónica.
Cuatro grupos de ratas recibieron este tratamiento enriquecido con NH3 entre BDL, SIMULADO, CCl4 y aceite. Tratamiento contra la encefalopatía hepática
La rifaximina es un antibiótico oral no absorbible validado en seres humanos para prevenir la recurrencia de la HE en asociación con la lactulosa. El mecanismo exacto de acción no es bien conocido, pero se supone que disminuirá la hiperamonemia y la translocación bacteriana debido a su papel en la microbiota intestinal.
De esta manera, podría desempeñar un papel en los dos actores principales de la HE, la hiperamonemia y la inflamación sistémica.
Rifaximina (Sigma Aldrich) se mezcló con agua a la dosis de 50 mg/kg/d y comenzó 3 días después de la cirugía. Cuatro grupos de ratas recibieron rifaximina (RFX): BDL, SIMULADO, BDL RFX, SIMULADO RFX.
El benzoato de sodio, validado en el trastorno genético del ciclo de urea, también se mezcló con agua a la dosis de 200 mg/kg/día y comenzó 3 días después de la cirugía.
La biotina se administró mezclada en alimentos para animales a una dosis de 50 mg/kg o 300 mg/kg de alimentos, correspondiente a una dosis ingerida de 5 mg/kg de animal/día o 30 mg/kg de animal/día y una dosis diaria de 50 mg o 300 mg en seres humanos.
Cabe señalar que se proporciona biotina a los animales antes de la inducción de la HE, ya que los animales solo experimentan un episodio de HE y mueren rápidamente después del desarrollo de la HE después de la ligadura del conducto biliar. Por lo tanto, en este modelo animal, la biotina no se puede proporcionar después de la cirugía para estudiar la capacidad de la biotina para prevenir un segundo episodio de HE. La supervivencia de los animales no se estudió, ya que los animales fueron sacrificados para estudiar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Ensayo del comportamiento
Para evaluar la encefalopatía hepática, se utilizó el ensayo de campo abierto (BioSeb), un ensayo de comportamiento validada en ratas BDL para explorar alteraciones neurológicas (Leke, Plos One 2012;7(5)). El ensayo se realizó el día del sacrificio, en condiciones experimentales estandarizadas (hora, lugar, luz, ruido). Cada una de las ratas se colocó en una caja cuadrada de 1 m2 y eran libres para explorar la arena durante 6 minutos. Se definieron dos áreas en el cuadrado, el centro y la periferia. Los parámetros de movilidad fueron registrados por una cámara tridimensional. Los datos analizados después de 6 minutos de experimentos fueron: distancia total recorrida (cm), tiempo de movilidad(es), velocidad (cm/s), número de cambios de zona, distancia recorrida en el centro y zona periférica, tiempo pasado en el centro y la zona periférica, número de crías, duración total de la cría.
Determinación de la permeabilidad BBB con el uso de dextrano rojo Texas
La integridad de BBB se investigó midiendo la extravasación del compartimiento intravascular del conjugado dextrano-rojo de Texas (Life Technologies).
Seis semanas después de la cirugía, todas las ratas fueron anestesiadas con isoflurano inhalado al 3%. Se inyectaron 0,75 ml de fluorocromo en la vena femoral (rojo Texas 10 kDa 10 mg/ml) y se hizo circular durante 6 minutos. Luego, los autores de la invención tomaron una muestra de sangre (2 ml) en la vena cava inferior mediante una laparotomía mediana. Para eliminar el colorante localizado intravascular, realizaron una toracotomía grande para perfundir 300 ml de PBS frío (40 ml/min con una bomba peristáltica) a través del ventrículo cardíaco izquierdo.
Después de la decapitación, el cerebro fue rápidamente eliminado y los bulbos olfatorios y el tallo cerebral se eliminaron con el cerebelo.
Después de moler el hemisferio derecho mediante agitación vigorosa y centrifugación, la cantidad de dextrano fluorescente (pg/g) en los sobrenadantes se midió por fluorimetría (Tecan Infinite M200) a 620 nm tras la excitación a 588 nm. El contenido de colorante se valoró por interpolación en la curva estándar.
Análisis bioquímico e histológico.
La muestra de sangre tomada durante el sacrificio se centrifugó y el plasma se utilizó para determinar los niveles de transaminasas hepáticas, bilirrubina total y conjugada y amoníaco. Las citoquinas plasmáticas (IL6, TNFa, IFNg) se determinaron mediante un kit comercial multiplex.
Después del sacrificio, se extrajeron y pesaron los hígados; luego, los autores de la invención hicieron una biopsia del órgano para determinar el estado de la fibrosis, confirmar la cirrosis con un colorante rojo Sirius después de fijarlo en formalina al 10%.
Si la puntuación METAVIR no era F4 para las ratas BDL, estos animales quedaron excluidos del análisis.
Análisis estadístico
Todos los datos se presentaron como media /- derivación estándar y se analizaron con Prism (Graphpad, v5.0c). Las diferencias entre los grupos se compararon mediante el uso de un análisis de varianza de una vía (ANOVA). Cuando el ANOVA identificó diferencias significativas entre los grupos, se utilizó el ensayo de Dunnett para las comparaciones entre grupos.
La diferencia se consideró estadísticamente significativa si p era inferior a 0,05.
Ejemplo 4 - Resultados
- Los modelos de rata BDL y CCU tienen ambos cirrosis. Se puede observar una fibrosis extensiva y una arquitectura destruida del parénquima del hígado, clasificar F4 con la puntuación METAVIR. Consistentemente, los marcadores hepáticos plasmáticos se cambian en los dos modelos y las diferencias entre los dos modelos reflejan el origen de la enfermedad hepática. En BDL, la alteración preponderante es la hiperbilirrubinemia, mientras que en CCl4 es la elevación de la transaminasa (ASAT y ALAT) (Figuras 1 y 4). Ambos modelos de ratas BDL y CCl4 desarrollan hiperamonemia (Figura 3).
- El ensayo de Campo Abierto demuestra que las ratas BDL desarrollan discapacidades neurológicas: se observó una distancia total significativamente más corta recorrida, una duración de la actividad más corta, una velocidad más lenta y menos crianzas y más cortas en comparación con ratas Simulado. Estas anomalías no se encontraron en ratas CCl4. Esto sugiere que las ratas BDL mostraron una HE en el ensayo de Campo Abierto, pero no las ratas CCl4 (Figuras 2 y 5).
- El tratamiento con biotina (300 mg/kg de alimento) fue capaz de reducir la hiperamonemia en ratas BDL (Figura 6 ; ANOVA, p = 0,01).
- Cuando se administra biotina en dosis altas (300 mg/kg de alimento) a ratas BDL, las deficiencias neurológicas observadas en el ensayo de Campo Abierto se reducen en comparación con las ratas BDL sin biotina. Algunos de los parámetros analizados (distancia total recorrida, velocidad media y duración de la actividad) están casi normalizados en ratas BDL tratadas con biotina en comparación con las ratas Simulado. Por lo tanto, la biotina podría prevenir la aparición de HE si se les da a ratas BDL a una dosis elevada (Figuras 7 y 8 que muestran que una dosis de 50 mg/kg de alimento no es alta suficiente para tener un efecto). Los resultados son similares a los observados con rifaximina o benzoato de sodio (no mostrado).
- Las ratas BDL tienen un aumento significativo en la cantidad intracerebral de dextrano-rojo Texas en comparación con Simulado, incluso cuando no se alimentan con agua enriquecida con NH3; este resultado no se confirmó en las ratas CCU en comparación con las que recibieron solo aceite mineral (Figuras 9 y 10). Esto sugiere que las ratas BDL tendrían una permeabilidad incrementada de la barrera hematoencefálica a los solutos.
- El tratamiento con biotina (300 mg/kg de alimento) fue capaz de normalizar la cantidad intracerebral de dextrano en comparación con las ratas BDL tratadas con dieta de control (Figura 11), mientras que la dosis de 50 mg/kg de alimento no alcanzó la normalización. Esto sugiere que las altas dosis de biotina son capaces de prevenir alteraciones de la permeabilidad de la BBB durante la HE en cirrosis.
- Los resultados de los autores de la invención demuestran que tanto las ratas BDL como CCU desarrollan cirrosis, y ambas desarrollan hiperamonemia. Sin embargo, las ratas BDL mostraron una HE y tuvieron una mayor permeabilidad de BBB a los solutos, mientras que las ratas CCU no. Las diferencias observadas entre los grupos BDL y CCl4 podrían deberse a las citoquinas inflamatorias (Figuras 12 y 13). Se observó una mayor tasa de IFNy y TNFa en ratas BDL con HE en comparación con todos los otros grupos de ratas (BDL sin HE, Simulado, CCU y Aceite). En ratas BDL tratadas con biotina, disminuyeron los niveles de IFNy en plasma. Estos resultados parecen confirmar que la hiperamonemia por sí sola no es suficiente para desarrollar HE durante la cirrosis y que la inflamación junto con la hiperamonemia sería necesaria para desencadenar la HE. Biotina prevendría la HE tanto mediante la reducción de la hiperamonemia como mediante la reducción directa o indirecta de la producción de citoquinas inflamatorias.
Resumiendo, en ratas BDL se puede observar un pequeño aumento de las transaminasas (ALAT y ASAT), un gran aumento de bilirrubina y una baja disminución de la albúmina (Figura 1).
El modelo CCl4 descrito en esta memoria es diferente del modelo CCl4 descrito en Nagamine et al o el documento JPH01226814A, que es un modelo de hiperamonemia aguda con un solo brote de dosis alta. En el presente modelo, pequeñas dosis de CCU se administran a los animales a lo largo de unos pocos días para imitar más estrechamente una enfermedad crónica. Se puede observar un aumento muy alto de transaminasas, un bajo aumento de bilirrubina y ninguna modificación de la albúmina (Figura 4).
Ambos animales en los modelos tienen una amoniemia incrementada, pero sólo los animales BDL mostraron una HE, a la vista de las alteraciones del comportamiento, mientras que tales alteraciones no se observaron en animales CCl4.
Se puede observar además que las ratas BDL han aumentado la permeabilidad de BBB, pero no las ratas CCU.
La biotina, proporcionado a razón de 30 mg/kg de animal/día (correspondiente a una dosis diaria de 300 mg en seres humanos), pero no biotina proporcionada a razón de 5 mg/kg de animal/día (correspondiente a una dosis diaria de 50 mg en seres humanos) mejora el estado del animal en términos de mejora del comportamiento y la normalización de la permeabilidad de la BBB y, por tanto, impediría el desarrollo de HE.
A partir de la fecha reseñada en esta memoria y las figuras, se postula que biotina actúa disminuyendo la amonemia y modulando el perfil inflamatorio.
Claims (18)
1. Biotina para uso en el tratamiento o la prevención de la encefalopatía hepática, en donde la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 200 mg, y en donde la encefalopatía hepática es una encefalopatía hepática de tipo C.
2. Biotina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la encefalopatía hepática es una encefalopatía hepática de tipo C persistente.
3. Biotina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la encefalopatía hepática es una encefalopatía hepática de tipo C episódica.
4. Biotina para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la encefalopatía hepática es una encefalopatía hepática de tipo C mínima.
5. Biotina para el uso de la misma para la prevención de la encefalopatía hepática en un paciente con cirrosis, en donde la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 200 mg, en donde la encefalopatía hepática es una es una encefalopatía hepática de tipo C.
6. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 , en que la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 250 mg.
7. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 300 mg.
8. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que se trata de una forma adecuada para la administración oral.
9. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que está en forma de cápsulas de gel, comprimidos (opcionalmente recubiertos con película), pastillas o píldoras.
10. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que está en forma de una composición que contiene biotina y excipientes, sin ningún otro ingrediente activo.
11. Biotina para uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por que los excipientes se eligen del grupo que consiste en talco, celulosa microcristalina, lactosa y manosa.
12. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que se trata de una forma adecuada para la administración inyectable.
13. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que está en forma de una composición de liberación lenta.
14. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , en donde dicho tratamiento con biotina tiene una duración de al menos 3 meses.
15. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho tratamiento con biotina tiene una duración de al menos 6 meses.
16. Biotina para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde dicho tratamiento con biotina tiene una duración de al menos un año.
17. Composición de biotina y al menos otro fármaco contra la encefalopatía hepática para uso simultáneo, separado o secuencial (extendido a lo largo del tiempo) en el tratamiento de la encefalopatía hepática de tipo C, en donde la cantidad diaria de biotina administrada al paciente es de al menos 200 mg.
18. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho otro fármaco se elige del grupo que consiste en lactulosa, lactitol, neomicina, metronidazol, rifaximina y una combinación de L-ornitina y L-aspartato (LOLA).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16305989.2A EP3275439A1 (en) | 2016-07-29 | 2016-07-29 | Method for treating hepatic encephalopathy |
| PCT/EP2017/069194 WO2018020010A1 (en) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Method for treating hepatic encephalopathy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2751154T3 true ES2751154T3 (es) | 2020-03-30 |
Family
ID=56618106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17742782T Active ES2751154T3 (es) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Método para tratar la encefalopatía hepática |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10117854B2 (es) |
| EP (2) | EP3275439A1 (es) |
| JP (1) | JP2019522030A (es) |
| KR (1) | KR20190034550A (es) |
| AU (1) | AU2017303346A1 (es) |
| BR (1) | BR112019001178A2 (es) |
| CA (1) | CA3031302A1 (es) |
| CY (1) | CY1122348T1 (es) |
| DK (1) | DK3319601T3 (es) |
| EA (1) | EA201990413A1 (es) |
| ES (1) | ES2751154T3 (es) |
| HK (1) | HK1254833B (es) |
| HR (1) | HRP20191798T1 (es) |
| HU (1) | HUE046590T2 (es) |
| IL (1) | IL264460B (es) |
| LT (1) | LT3319601T (es) |
| MA (1) | MA42419B1 (es) |
| ME (1) | ME03520B (es) |
| PL (1) | PL3319601T3 (es) |
| PT (1) | PT3319601T (es) |
| RS (1) | RS59300B1 (es) |
| SI (1) | SI3319601T1 (es) |
| WO (1) | WO2018020010A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3275439A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Medday Pharmaceuticals | Method for treating hepatic encephalopathy |
| MX2018004788A (es) * | 2018-04-18 | 2019-10-21 | Alparis Sa De Cv | Nuevas fases solidas de rifaximina. |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0788304B2 (ja) * | 1988-03-05 | 1995-09-27 | 三生製薬株式会社 | 高アンモニア血症治療剤 |
| US5814650A (en) * | 1992-09-28 | 1998-09-29 | Lifegroup S.P.A. | Biotin amides able to control glucidic metabolisms under dysmetabolic conditions and relative therapeutical compositions |
| DE20202562U1 (de) * | 2002-02-19 | 2002-05-23 | Orthomol Pharmazeutische Vertr | Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika |
| US20040219188A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Comer Gail M. | Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease |
| WO2011077239A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
| FR2958166B1 (fr) * | 2010-04-06 | 2012-07-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Compositions pharmaceutiques fortement dosees en biotine |
| FR2993780B1 (fr) | 2012-07-26 | 2015-02-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Methode de traitement de la sclerose en plaque |
| WO2014177286A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Biotin for use in treating x-linked adrenoleukodystrophy |
| EP3072513A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-28 | Medday | Biotin for treating Amyotrophic lateral sclerosis |
| CN105614851A (zh) * | 2015-12-27 | 2016-06-01 | 劲膳美生物科技股份有限公司 | 肝性脑病医学配方食品 |
| EP3275439A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Medday Pharmaceuticals | Method for treating hepatic encephalopathy |
-
2016
- 2016-07-29 EP EP16305989.2A patent/EP3275439A1/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-07-28 EP EP17742782.0A patent/EP3319601B1/en active Active
- 2017-07-28 ME MEP-2019-267A patent/ME03520B/me unknown
- 2017-07-28 CA CA3031302A patent/CA3031302A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-28 JP JP2019504740A patent/JP2019522030A/ja not_active Ceased
- 2017-07-28 EA EA201990413A patent/EA201990413A1/ru unknown
- 2017-07-28 ES ES17742782T patent/ES2751154T3/es active Active
- 2017-07-28 PL PL17742782T patent/PL3319601T3/pl unknown
- 2017-07-28 LT LT17742782T patent/LT3319601T/lt unknown
- 2017-07-28 PT PT17742782T patent/PT3319601T/pt unknown
- 2017-07-28 SI SI201730093T patent/SI3319601T1/sl unknown
- 2017-07-28 WO PCT/EP2017/069194 patent/WO2018020010A1/en active Application Filing
- 2017-07-28 DK DK17742782T patent/DK3319601T3/da active
- 2017-07-28 AU AU2017303346A patent/AU2017303346A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-28 KR KR1020197002991A patent/KR20190034550A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-07-28 MA MA42419A patent/MA42419B1/fr unknown
- 2017-07-28 BR BR112019001178-1A patent/BR112019001178A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-07-28 RS RSP20191218 patent/RS59300B1/sr unknown
- 2017-07-28 HU HUE17742782A patent/HUE046590T2/hu unknown
-
2018
- 2018-03-26 US US15/935,695 patent/US10117854B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-09-18 US US16/134,144 patent/US10328059B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-10-31 HK HK18113925.3A patent/HK1254833B/zh not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-01-24 IL IL264460A patent/IL264460B/en active IP Right Grant
- 2019-10-03 HR HRP20191798TT patent/HRP20191798T1/hr unknown
- 2019-11-18 CY CY20191101208T patent/CY1122348T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019522030A (ja) | 2019-08-08 |
| LT3319601T (lt) | 2019-11-11 |
| MA42419A (fr) | 2018-05-16 |
| US10117854B2 (en) | 2018-11-06 |
| US20180214417A1 (en) | 2018-08-02 |
| US20190070150A1 (en) | 2019-03-07 |
| PT3319601T (pt) | 2019-09-18 |
| WO2018020010A1 (en) | 2018-02-01 |
| HUE046590T2 (hu) | 2020-03-30 |
| CA3031302A1 (en) | 2018-02-01 |
| EP3275439A1 (en) | 2018-01-31 |
| PL3319601T3 (pl) | 2020-06-29 |
| SI3319601T1 (sl) | 2019-11-29 |
| HK1254833B (zh) | 2020-05-22 |
| EP3319601B1 (en) | 2019-08-28 |
| KR20190034550A (ko) | 2019-04-02 |
| BR112019001178A2 (pt) | 2019-04-30 |
| IL264460A (en) | 2019-02-28 |
| CY1122348T1 (el) | 2021-01-27 |
| EP3319601A1 (en) | 2018-05-16 |
| DK3319601T3 (da) | 2019-11-18 |
| US10328059B2 (en) | 2019-06-25 |
| MA42419B1 (fr) | 2019-11-29 |
| EA201990413A1 (ru) | 2019-06-28 |
| RS59300B1 (sr) | 2019-10-31 |
| ME03520B (me) | 2020-04-20 |
| AU2017303346A1 (en) | 2019-01-31 |
| IL264460B (en) | 2021-06-30 |
| HRP20191798T1 (hr) | 2019-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2341120T3 (es) | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatia hepatica. | |
| ES2438267T3 (es) | Régimen de dosificación de ibuprofeno de liberación inmediata y de liberación sostenida | |
| KR20010023745A (ko) | 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| ES2241063T3 (es) | Tratamiento de la osteoartritis mediante la administracion de poli-n-acetil-d-glucosamina. | |
| TW200924757A (en) | Modified absorption formulation of gaboxadol | |
| ES2751154T3 (es) | Método para tratar la encefalopatía hepática | |
| JP2003171271A (ja) | 耐糖能異常用薬剤 | |
| Mitch et al. | Effects of oral neomycin and kanamycin in chronic uremic patients: I. Urea metabolism | |
| US20200253917A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| US9060979B2 (en) | Antidepressant | |
| EP1221950B1 (en) | Synergistic combinations of an nk1 receptor antagonist and a gaba structural analog | |
| ES2255500T3 (es) | Combinacion simergica. gabapentina y pregabalina. | |
| US9636304B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising citrate and bicarbonate salts, and use thereof for treating cystinuria | |
| ES2879810T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende cisteamina o una sal de ella | |
| ES2424417B1 (es) | Combinación de un aine y un aminoacido | |
| US10610498B2 (en) | Oral veterinary composition with gabapentin | |
| PT1811988E (pt) | Utilização de acetil l-carnitina em combinação com propionilo l-carnitina e sildenafil para o tratamento da disfunção eréctil | |
| EP4233854A2 (en) | Therapeutic formulations and uses thereof | |
| WO2024013062A1 (en) | Solid oral dosage form comprising vortioxetine and vitamin d | |
| JP6038138B2 (ja) | ３−［（１ｓ，２ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのくも膜下投与または硬膜外投与 | |
| WO2021010812A1 (es) | Combinación sinérgica de s-ketorolaco y pregabalina en una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático. | |
| MX2015003810A (es) | Metadoxina para usarse en el tratamiento de enfermedades hepaticas y formulaciones de liberacion prolongada de metadoxina. |