ES2424417B1 - Combinación de un aine y un aminoacido - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende la combinación de una sal de ibuprofeno o S(+)-ibuprofeno con L-arginina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, el proceso de fabricación de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para e tratamiento de dolor inflamatorio de moderado a severo, fiebre e inflamación.
Description
COMBINACiÓN DE UN AINE Y UN AMINOACIDO
CAMPO DE LA INVENCiÓN La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende ibuprofeno
5 (en forma simple o de sal), ya sea el enanliómero dextrógiro, el levógiro o una mezcla de ambos, con L· arginina ylo sus sales farmacéuticamenle aceptables. Adicionalmente, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende ibuprofeno (en mezcla racemica o bien el eslereoisómero dextrógiro, (+)8ibuprofeno, con L-arginina ylo sus sales farmacéuticamente aceptables, vehículos ylo excipientes farmaceuticamenle aceptables; el proceso de elaboración de la composición y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicado para el tratamiento de dolor de moderado a severo, fiebre e inflamación
ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN El tratamiento del dolor de o rigen inflamatorio requiere el uso de diferentes estrategias, entre ellas, el
15 uso de agentes anti-inflamatorios no esteroides (AINE's). Sin embargo, dependiendo de la magnitud del dolor, el sólo uso de un AINE no es capaz de controlar el dolor de manera satisfactoria, y adicionalmente, pueden aparecer con el uso crónico de estos agentes, eventos adversos importantes, sobre todo el daño gástrico, ulceras gástricas (Gambero et al., 2005) La analgesia balanceada o multimodal es un abordaje terapéutico para el control del dolor cuyo fundamento implica la combinación de dos o más analgésicos (Dalhet, 1990). En ese sentido, la combinación de ibuprofeno, un antiinflamatorio no esteroide con distintos adyuvantes ha sido descrito previamente. El ibuprofeno (IBU), es un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE), relativamente insoluble en agua, soluble en solventes orgánicos, con un punto de fusión entre 75 y 7rC. Se ha demostrado que el ibuprofeno es un analgésico potente, eficaz y útil en el tratamiento del dolor de moderado a severo
25 Adicionalmente a su efecto analgésico, es un antiintlamatorio y antipirético moderado. El ibuprofeno actúa sobre la enzima ciclooxigenasa 11 que interviene en el proceso inflamatorio y doloroso, con vida media plasmática entre 1.9 y 2.2 horas. Alrededor del 99% se haya unido a albúmina. Su metabolismo es hepático, tiene una biodisponibilidad de 49 a 73% si se administra por vía oral, los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida El ibuprofeno pertenece al grupo de ácido 2-arilpropiónico, que presenta dos formas enantioméricas, R(-) y S(+), siendo el ibuprofeno racémico uno de los AINEs más utilizados. La actividad antiinflamatoria reside casi exclusivamente en el enantiómero S(+). In vivo, el ibuprofeno sufre inversión quiral, de tal manera que el enantiómero R inactivo se convierte en isómero S, activo La dosis oral habitual recomendada de ibuprofeno en adultos es de 900 mg hasta 2400 mg diarios,
35 sin exceder los 3,200 mg diarios La arginina (ARG) es uno de los veinte aminoácidos que forman parte de las proteínas, se clasifica como un aminoácido semi-esencial. La arginina participa en el mecanismo de síntesis del óxido nítrico, que causa la relajación de los vasos sanguíneos (vasodilatación) Este aminoácido se encuentra involucrado en muchas de las actividades de las glándulas endocrinas, puede estimular la función inmunológica al aumentar el número de leucocitos, tiene un efecto vasodilatador, además, está involucrado en la síntesis de creatina, poliaminas y el AON. Puede disminuir el colesterol así como estimular la liberación de hormona de crecimiento (somatotropina). También está relacionada con la producción de colágeno Al igual que la L-carnitina (L-CAR), a la L-arginina (L-ARG) se le atribuyen funciones potenciadoras
45 del empleo de los ácidos grasos como energía (combustible muscular). Puede disminuir el colesterol mejorando la capacidad del aparato circulatorio, así como estimular la liberación de hormona de crecimiento, reducir los niveles de grasa corporal y facilitar la recuperación de los deportistas debido a los efectos que tiene de retirar amoníaco (residuo muscular resultante del ejercicio anaeróbico) de los músculos y convertirlo en urea que se excreta por la Ofina. La combinación de ibuprofeno, ya ha sido descrita previamente con distintos principios activos. En estudios clínicos previos se exhibe que ibuprofeno más oxicodona o paracetamol proveen analgesia y confort a los pacientes disminuyendo la cantidad de ibuprofeno requerido para manejar el dolOf y pOf tanto las complicaciones gastropáticas asociadas a su uso En otros estudios previos se ha descrito que el arginato de ibuprofeno promueve un rápido inicio de
55 la acción analgésica, comparado con el ibuprofeno solo (Blad( y cols., Eur J Clin Phannacol. 2002), básicamente debido al incremento en la disolución y absorción del AINE. Sin embargo, no hay estudios que muestren si además del proceso farmacocinético (absOfciórJ), existan procesos farmacodinámicos que favorezcan la potenciación del efecto analgésico de ibuprofeno por L-arginina. La presente invención mediante un estudio pre-clínico demuestra el curso farmacodinámico que presenta esta composición, y adicionalmente demuestra un efecto de sinergismo en su actividad terapéutica de la combinación de ibuprofeno y L-arginina En México la patente MX 181134, presenta una composición farmacéutica de ibuprofeno entre 9% y 17% peso-peso (plp), combinado con arginina entre 17% y 33% plp, así como bicarbonato de sodio o potasio entre 20%-25% plp Y bitartrato de sodio entre 25%-40% plp, donde hasta un 40% de arginina esta
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sustituida pOf lisina. Esta composición se presenta en una tableta o gránulo efervescente que contiene adiciona lmente edulcorantes y saborizanles A diferencia de la formulación descrita en la patente MX181134, la presente invención evidencia sinergismo entre dos componentes. Adicionalmente, el rango de preferencia que reclama la presente 5 invención se encuentra fuera de las composiciones reclamadas por la patente MX181134
La patente MX190245, presenta una composición farmacéutica con actividad analgésica, adecuada para elaborar preparaciones farmacéuticas con solubilidad completa en agua, caracterizada porque comprende ibuprofeno de 33% a 46'% plp; L-arginina de 34% a 51% pfp Y bicarbonato de sodio de 9% a 29% plp, doode la relación molar entre el ibuprofeno y L-arginina está entre 1 :1.1 y 1 :1.5 y la relación por peso entre ibuprofeno y bicarbonato de sodio está entre 1:0.251 y 1:0.75; dicha composición se presenta en granulado efervescente que contiene adicionalmente edulcorantes y saborizantes. Adicionalmente la combinación de la presente invención no se prefiere en formulaciones efervescentes.
A diferencia de la formulación descrita en la patente MX190245, la presente invención da evidencia de sinergismo entre dos componentes
15 La patente MX241292, presenta una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofeno en doode la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1 y la solución acuosa se esteriliza y liofiliza; el ibuprofeno puede ser (RS}-Ibuprofeno o (S)-Ibuprofeno y la arginina puede ser L-arginina o D-arginina. Esta composición puede administrarse intravenosa, intramusaJlar y oralmente. A diferencia de esta formulación, la presente invención se refiere específicamente a una combinación de ibuprofeno y L-arginina no estéril, en una forma farmacéutica preferentemente sólida, doode la relación seleccionada permite obtener un efecto sinérgico en su actividad terapéutica, y donde la relación preferida de ibuprofenofL-arginina se encuentra entre 1.6 y 5.6 con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofeno/3.8 de L-arginina. Con esto se disminuye el uso de principios activos y sus posibles efectos
25 adversos sin disminuir su actividad terapéutica. La solicitud de patente US200310D612 describe composiciones farmacéuticas que comprenden una solución de arginina e ibuprofeno en la que la proporción molar de arginina :ibuprofeno es menor de 1 :1. En el ejemplo 3 se prepara una composición a partir de 7.5 Kg de ibuprofeno y 3.8 Kg de arginina (proporción en peso de ibuprofeno/arginina igual a 1.973) Actualmente existen en el mercado formulaciones farmacéuticas que comprenden arginato de ibuprofeno. Éstas se encuentran en presentaciones de gránulos efervescentes con 400mg y 600mg o cerno una formulación de arginato de ibuprofeno en solución inyectable en presentaciones de 400mg y 800mg. El ibuprofeno y la arginina se encuentran en proporción equimolar en la sal de arginato de ibuprofeno, proporción que, está fuera del rango de sinergismo de la presente invención. Por lo tanto, dichas
35 formulaciones tienen un efecto terapéutico aditivo, mientras que la combinación de la presente invención presenta un efecto sinérgico, lo que permite presentar formulaciones con menor cantidad de los principios activos y con el mismo efecto terapéutico de analgésico-antiinflamatorio y antipirético Hemos descubierto que la dosis efectiva al 30% (DE-30) de la asociación de ibuprofeno con Larginina, DE30(experimental) es igual a 52.05±0.07 mg/Kg , significativamente menor que la DE30 teórica de BO.6±7.6 mgfKg. Lo anterior sugiere que después de una ce-administración oral de ibuprofeno y L-arginina se alcanza un mismo nivel de efecto analgésico (antinociceptivo 30%) pero se puede reducir aproximadamente 1.5 veces la dosis de ambos fármacos. Por tal motivo, la presente invención presenta los principios activos preferentemente en una relación de ibuprofenofL-arginina de 1.6 a 5.6 con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofenof3.8 de L-arginina.
45 Con esta combinación es posible preservar el efecto terapéutico disminuyendo la cantidad de ibuprofeno y sus posibles efectos adversos tales como náuseas, diarrea, dolor abdominal, mareos, hiperacidez gástrica, estreñimiento, dolor de cabeza y algunos menos frecuentes como edema, fiebre, erupción cutánea, visión borrosa
Por lo antes descrito, es conveniente contar con una combinación que atienda los padecimientos de dolor de moderado a severo sin que provoque los efectos adversos propios de los AINE's. La combinación ibuprofeno y L-arginina puede presentarse en diferentes composiciones farmacéuticas, siendo la preferida la composición sólida. La combinación de ibuprofeno y L-arginina de la presente invención está dirigida a
55 atender padecimientos de dolor de moderado a severo y neuralgias de diversa localización con un menor riesgo de padecer efectos adversos, al utilizarse una dosis menor a la habitualmente utilizada de ibuprofeno Para confirmar el efecto sinérgico de la combinación, se establecieron los parámetros de evaluación y combinación de ibuprofeno y L-arginina, desarrollando un estudio pre-clínico en ratas y construyendo isobologramas entre los efectos terapéuticos combinados de ibuprofeno y L-arginina.
Las figuras colocadas ilustran el comportamiento de los medicamentos al ser administrados en los sujetos de estudio.
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La figura 1 es una gráfica que compara el efecto DEJO teórico contra el DEJO experimental que
se obtuvo con una formulación de la combinación de ibuprofeno y L·arginina. La DEJO experimental (52.05 ±
0.07 mgfkg), es significativamente menor que la DEJO teórica (80.6 ± 7.6 mg/kg), indicando que la combinación de ibuprofeno y L-arginina produjo un sinergismo en el efecto antinociceplivo en el modelo de 5 dolor inflamatorio en ratas (p<O.05)
La figura 2 muestra un isobolograma de la interacción sistémica entre ibuprofeno y L-arginina en el efecto antinociceptivo en la prueba de formalina. Los símbolos muestran la dosis experimental y la dosis teórica para la proporciÓf'lIBUfL-ARG=3.26, donde se muestra un sinergismo significativo.
La figura 3 exhibe la evaluación del efecto comparativo de la combinación ibuprofeno+L-arginina en distintas proporciones, para la segunda fase del modelo de dolor inflamatorio por forma lina
La figura 4 muestra el efecto antiinflamatorio medido como inhibición global del proceso inflamatorio durante el periodo de observación de 20 horas. Se muestran los resultados obtenidos con la combinación y la comparación con la administración de diclofenaco.
La figura 5 muestra el curso temporal de la respuesta antipirética para la combinación IBUIL-ARG= 15 3.26, en dosis crecientes en comparación con la administración de solución salina (control) o acetaminofen (15 mg/Kg), en el modelo de piresis inducida por LPS de E. coli en ratas.
La figura 6 muestra el curso de la respuesta antipirética promedio en un periodo de 4 h usando el modelo de piresis por administración subcutánea de LPS de E. col; en ratas. En la figura se muestra un grupo control, varios grupos a los que se les administró la combinación ibuprofeno+L-arginina (IBU/LARG=3.26) en diferentes diluciones y un grupo al que se le administró acetaminofen (15 mglKg)
La figura 7 es una gráfica que muestra el indice de interacción para el efecto antinociceptivo resultante de la administración de la combinación de ibuprofeno y L-arginina en diferentes proporciones. Los puntos representan conjuntos de datos experimentales mientras que la linea representa una interpolación como se describe en el texto. La zona sombreada muestra el rango de composición que se espera tenga un
25 comportamiento sinérgico.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una combinación que comprende cantidades sinergísticamente efectivas de ibuprofeno y L-arginina. Se ha descubierto que la administración conjunta de estos dos fármacos en una relación ibuprofenolL-arginina de 1.6 a 5.6 con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofeno/3.8 de L-arginina conduce a un efecto sinérgico en su acción antiinflamatoria, antinociceptiva y antipirética
El reto al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención fue disminuir la dosis del AINE comúnmente utilizado contra el dolor, la fiebre y la inflamación al combinarlo con otro principio activo, seguro 35 y eficaz, de tal manera se disminuye la dosis combinada de ambos mediante un efecto sinérgico, y posibles
efectos adversos asociados a los monofármacos.
Una forma de saber el efecto que tiene la L-arginina sobre el efecto antinociceptivo consiste en la construcción de un isobolograma que evalúe simu ltáneamente el efecto terapéutico de L-arginina y del ibuprofeno.
En la presente invención se buscó establecer los parámetros de eva luación y combinación de ibuprofeno y L-arginina, desarrollando un estudio pre-clínico en ratas y construyendo isobologramas entre los efectos terapéuticos combinados de ibuprofeno Y L-arginina. En el estudio preclínico se evaluó también una composición analgésica con (+)S-ibuprofeno {(+)S-IBU]
En el estudio pre-clínico se emplearon diferentes grupos de animales para caracterizar las
45 curvas dosis-respuesta de las dos substancias. El ibuprofeno se administró en dosis de 50, 100, 200 Y 300 mg/Kg. Para el caso del L-arginina, su efecto analgésico se probó en dosis 5, 50, 100 Y 200 mg/Kg. Se administró una solución salina como control de cada juego experimental. Las dosis fueron seleccionadas basándose en experimentos piloto previos, así como en referencias previas de literatura respecto a la capacidad gastroprotectora de la L-arginina (Brzozowski y col., 1997). Por otra parte, Tallarida (2000) ha demostrado que para la evaluación de la naturaleza de las interacciones farmacológicas, mientras se mantenga una relación lineal en la curva log-dosis-respuesta, es posible emplear cualquier otro nivel significativo del efecto. Por esa razón, a partir de las curvas dosisrespuesta se obtuvieron las dosis necesarias para alcanzar el 30% (DEJO) del efecto máximo posible de cada fármaco y de la com binación en nuestro modelo de dolor inflamatOfio.
55 Experimentalmente se administraron combinaciones de ibuprofeno y L-arginina por vía Ofal en dosis correspondientes a distintas diluciones de la DEJO de cada fármaco y se evaluó el efecto antinociceptivo de tales combinaciones. Se empleó un esquema de proporciones fijas. Para la evaluación de la interacción farmacológica es preciso considerar que cuando dos fármacos son administrados conjuntamente, existe la necesidad de caracterizar el efecto de la combinación en relación al efecto de cada fármaco de manera individual. Un método que permite evaluar el tipo de interacción entre dos fármacos es el análisis isobolográfico. Este método está basado en comparar las dosis determinadas que son equi-efectivas. A parur de las curvas dosis-efecto de los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE3Q. Subsecuentemente, se obtiene una curva dosis-respuesta después de la coadministración de los dos fármacos en una proporción de dosis constante basada en los valores de esa DEJO de los agentes
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individuales. A partir de la curva dosis-respuesta de la combinación de los fármacos, se obtiene el valor de la DE30 de la mezcla, a cuyo valor se le conoce como la DEJO experimental. Posteriormente se calcula la DEJO de la combinación teórica aditiva a partir de la suma (ponderada) de los componentes individuales En la figura 1 se muestra gráficamente la comparación de la DEJO teórica y la DEJO experimental. La DEJO experimental (52.05 ± 0.07 mglkg) es significativamente menor que la DElO teórica (80.6 ± 7.6 mg/kg), indicando que la combinación de ibuprofeno y L-arginina produce un sinergismo en el efecto antinociceptivo en el modelo de dolor inflamatorio en ratas.
Una vez obtenidos los valores de la DEJO tanto el teórico como el experimental, se realiza una comparación estadística entre el punto teórico aditivo y el valor de DE30 experimental mediante una prueba tstudent Si la DEJO experimental es significativamente menor que la DEso teórica aditiva (p < 0.05) se considera que el efecto de administrar la combinación resulta en un sinergismo en el efecto farmacológico. Si son iguales se considera que el efecto de la combinación es sólo la suma de los efectos individuales, pero si la DEJO experimental es significativamente mayor que la DEJO teórica, se trataria de un antagonismo de un fármaco sobre el otro
Una forma visual de representar el tipo de interacción entre dos fármacos mediante segun el método antes descrito es el uso de los isobalogramas. Éstos se coostruyeron de la siguiente manera: los valores de una dosis efectiva a un nivel significativo, en nuestro caso las DEJO, para cada uno de los agentes individuales se grafican en coordenadas rectangulares (x ,y). La línea que conecta estos dos puntos se llama isobala o línea de aditividad y en esta línea están cootenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto de aditividad o sumación
Ahora bien, si el punto experimental cae por arriba de esta línea de aditividad, se habla de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos. Pero si el punto experimental cae por debajo de esta linea se dice que la combinación de los fármacos se tradujo en la potenciación del efecto evaluado.
Finalmente, para describir la magnitud de la interacción, se calcula el valor del índice de interacción
(y) que es una medida cuantitativa de la interacción entre dos fármacos.
Dosis de Fármaco 1 en la DEx de la combinación
y + DEx del Fármaco 1 individual Dosis de Fármaco 2 en la DEx de la combinación DEx del Fármaco 2 individual
De esa forma, la DEJO experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de
52.05 ± 0.07 mgfkg, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE30 teórica aditiva (la dosis de la combinación que sólo produce un efecto de sumación) de 80.6 ± 7.6 mgfkg. Esto significa que la coadministración por via oral de (RS)-ibuprofeno y L-arginina produce una interacción sinérgica, es decir, después de una coadministración oral de ibuprofeno y L-arginina se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (30%) pero se pueden reducir aproximadamente 1.5 veces las dosis de ambos fármacos
La representación visual de la interacción a nivel sistémico entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la Figura 2, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía oral ibuprofeno y L-arginina. En el isobolograma de la interacción sistémica entre ibuprofeno y L-arginina, los valores de DE30 para los fármacos con sus respectivos errores estándar, después de la administración individual, son graficados en los ejes x-y, respectivamente. La línea recta que conecta las DE30 de los fármacos, contiene todas las posibles combinaciones entre estos dos agentes que solamente producen un efecto de sumación (isobala). El punto T corresponde a la DE30 teórica para este estudio. El punto E es la DE30 experimental de las combinaciones y en este caso está por debajo de la isobala, indicando una interacción sinérgica entre ibuprofeno y L-arginina.
Como resultado de la evaluación de la actividad terapéutica de la composición con la forma enantiomérica (+)S-Ibuprofeno, esta mostró un comportamiento elevado en su efecto analgésico, antiinftamatorio y antipirético, superior a la mostrada con la composición de la mezcla racémica. Para la composición de la presente invención, se puede emplear una combinación que contenga (+)S-Ibuprofeno y Larginina con una relación de (+)-IBUlL-ARG entre 0.8 y 4.5, siendo la relación preferida (+)-IBUfL-ARG igual a
2.12.
La combinación ibuprofen I-arginina se administra en diferentes formulaciones, una formulación preferida es la oral por su comodidad de administración. Esta se puede presentar en forma de suspensión, comprimido, tableta, granulado, polvo o cápsula.
Un diseño de la composición sólida puede ser como comprimido, tableta, granulado, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución, y en su caso, puede contener vehiculo de compresibilidad, aglutinante
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diluente, antiestático, lubricante, plaslificanle y desintegrante en un compartimiento separado de la capa exterior final. Sobre la capa que contiene a los principios activos, se adiciona una cubierta o capa aislante que se compone de un polímero de recubrimiento que le confiere protección tanto de factores corno son humedad, luz, entre otros.
La combinación de la presente invención fue evaluada con estudios pre-clínicos donde la efectividad de la asociación se comparó contra asociaciones en diferentes concentraciones de ibuprofeno y L-arginina, así como contra formulaciones con acelaminofen y diclofenaco.
Se demuestra en este estudio que con la asociación de ibuprofeno y L-arginina en una relación de IBU/L-ARG=3.26, se presenta un efecto sinérgico sobre la acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética respecto al tratamiento con los fármacos individuales o relaciones distintas de los mismos principios activos
Evaluación del efecto antinociceptivo
Se emplea un modelo donde se produce dolor por medio de la administración subcutánea de formalina (1%) en la zona dorsal de la pata posterior derecha de la rata, seguidamente de la observación y evaluación de las cootracciones mostradas pOf las ratas utilizadas para el estudio. El comportamiento de sacudidas inducido por la formalina es bifásico. La fase inicial aguda (1+10 minutos) es intensa y es seguida por un periodo relativamente corto de inactividad, la cual es seguida por una respuesta prologada (15-60 minutos).
En la figura 3 se muestra el efecto comparativo de la combinación L-arginina con ibuprofeno en distintas proporciones en la segunda fase experimental del modelo de dolOf inflamatorio por formalina. El efecto analgésico está expresado como la disminución del número total de sacudidas de la pata de la rata
La proporción propuesta (IBU/L-ARG=3.26) provocó una mejor respuesta antinoceptiva respecto a la proporción inversa (ibuprofenolL-arginina=0.306) o bien frente a una proporción equimolar (IBU/LARG=I .I84) o bien una proporción con mayor concentración de ibuprofeno (IBU/L-ARG=5.0. Cabe señalar que la combinación con proporción invertida (IBU1L-ARG=0.306), no redujo la conducta nociceptiva, e inclusive tendió a incrementarla.
Al evaluar la proporción IBU/L·ARG=5.0 con la intención de valorar si en presencia de una mayor concentración del AINE la respuesta mejorara, los resultados sugieren que si bien se observó analgesia significativa, esta respuesta no fue distinta de la observada con la proporción IBUfL-ARG=3.26
Aunque la mayoría de las formas comerciales de ibuprofeno consisten de la mezcla racémica, diversos estudios han demostrado que el enantiómero dextrógiro posee una mayor eficacia. Se estima que una dosis entre 50% y 75% del enantiómero activo es equivalente al 100% de ibuprofeno racémico (Clin Rheumatol. 2001 Nov; 20 Suppl 1· S22-9 y Eur J elin Pharmacol (2006) 62:849-854). Por este motivo, se reclama un rango diferente en caso de que el ibuprofeno se encuentre presente en su forma dextrógira.
A pesar de que los estudios presentados se realizaron con L-arginina, se presupone que el enantiómero D y la mezcla racémica de este aminoácido presentan un efecto similar, por lo que la presente invención no se limita al uso de la L+arginina
Evaluación del efecto antiinflamatorio
A partir de los resultados del estudio anterior y siguiendo un modelo donde se induce inflamación mediante la administración de carragenina para generar un hematoma Se determinó el efecto antiinflamatorio de la combinación L-ARG-IBU, en comparación coo la administración de un tratamiento de conocido efecto (control positivo: diclofenaco 10 mg/Kg), y de un grupo control administrados cada 8 h por un periodo de 48 h. Este modelo presentó un máximo de inflamación hacia las 6-8 horas, después de lo cual la inflamación comienza a ceder gradualmente. En la figura 4 se muestra el curso del efecto antiinflamatorio medido como inhibición global del proceso inflamatorio durante el periodo de observación de 20 horas (ABC %inflamación/20 h) para la combinación IBUlL-ARG=3.26 en dosis crecientes en comparación con la administración (e/8 h) de solución salina (control) y con la administración de diclofenaco (10 mg/kg) en el modelo de inflamación por carragenina en ratas
Ninguno de los tratamientos modificó significativamente el proceso inflamatorio antes de las dos horas. Sin embargo, desde la tercera hora se observó que todos los tratamientos y principalmente el control positivo redujeron el desarrollo del edema
Una vez que se administró la segunda dosis de los tratamientos, y así de manera subsecuente durante el tratamiento cada ocho horas, se produjo un efecto antiinflamatorio discreto en el caso de la dosis baja de la combinación. No obstante, al incrementarse la dosis, hasta llegar a la combinación con la dilución IBU/L-ARG=5.0 (IBU:123.4 mg + L·ARG:37.8 mg) se alcanzó un efecto semejante al de la administración de diclofenaco (10 mg/Kg)
Los resultados de esta parte del estudio demuestran que la combinación en una proporción IBU/LARG=3.26, administrada de forma repetida es capaz de reducir significativamente el proceso inflamatorio
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inducido pOf la carragenina en ratas. Lo anterior sugiere que la administración múltiple de este tratamiento puede ser de utilidad en la terapia de procesos que involucran estados de inflamación prolongada y/o severa, así como en el tratamiento del dolor inflamatorio independientemente de la evolución del proceso inflamatorio per se.
Evaluación del efecto antipirético.
Seguido de la evaluación del efecto antinociceptivo y anliinflamatorio se evaluó efecto antipirético de dosis crecientes de la combinación IBU:L-ARG en una proporción IBUIL-ARG=3.26 en comparación con la administración de un agente bien conocido por su capacidad de controlar la fiebre como es acelaminofen (15 mgfKg) (ver figura 5 l. Los resultados del estudio señalan que en este caso desde la dilución 1:1 (IBU:61.7 mgfkg + L-ARG:18.9 mg/kg), así como la dilución 1 :0.5 (IBU:123.4 mg/kg + L-ARG:37.8 mg/kg), se presentó una reversión del estado febril que va del 72% al 90%, es decir que se presenta una actividad muy importante a pesar del nivel relativamente pequeño de las dosis de los fármacos individuales.
En la figura S, se puede observar que mientras el grupo de ratas a las que no se les aplicó ninguna manipulación presentaban una temperatura promedio de 37.45 ·C, el grupo de control negativo (sin tratamiento), mostraron una temperatura promedio de 39.12 ·c durante el periodo de observación de 4 h. Por otra parte, se empleó como control positivo una dosis de 15 mgfKg de acetaminofen y se observó que con esta dosis del AINE, la temperatura regresaba a niveles basales, e incluso provocando una leve reducción, desde los primeros 60 minutos posteriores a la administración del fármaco.
En cuanto a la combinación de ibuprofeno con L-arginina se observó que a diferencia de lo mostrado con el efecto antiinflamatorio, su efecto antipirético es importante y alcanzó significancia estadística incluso desde la dilución 1:1 (IBU:61 .7 mgfkg + L-ARG:18.9 mgfkg) , aunque los tres niveles de dosis produjeron una disminución de la fiebre. De esa forma, considerando que el acetaminofen genera una reversión total de la fiebre, se pudo estimar que la combinación en sus d iluciones 1 :0.5, 1:1 y 1:2 produce un efecto antipirético dosis dependiente de 56.8, 71 .9 Y 90A %, respectivamente, como lo muestra la figura 6
La figura 7 es una gráfica que muestra el índice de interacción para el efecto antinociceptivo resultante de la administración de la combinación de ibuprofeno y L-arginina en diferentes proporciones. Los puntos representan conjuntos de datos experimentales mientras que la linea representa una interpolación como se describe a continuación
Evaluando la efectividad de diferentes dosis de mezclas con las proporciones antes mencionadas, vemos que el índice de interacción es menor a uno para las proporciones IBUfL-ARG=o5.0 y 3.26, mientras que para la proporción equimolar (IBU/L-ARG=o1 .18) el índice de interacción es de 1.94. Suponiendo un comportamiento parabólico en este parámetro, una extrapolación de los datos experimentales nos permite inferir un efecto sinérgico en el intervalo de IBUfL-ARG entre 1.6 y 5.6 con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofeno/3.8 de L-arginina.
La zona sombreada de la figura 7 muestra el rango de composición que se espera tenga un comportamiento sinérgico
Finalmente, también se debe considerar el aspecto de la seguridad de un medicamento. En ese sentido, ninguna de las combinaciones o compuestos empleados en las series experimentales empleadas en el presente estudio condujo a alteraciones motoras, o de respuesta autonómica o central apreciables pOf observación directa.
Con todo 10 anterior, se concluye que la combinación de ibuprofeno con L-arginina presenta sinergismo en el efecto antinociceptivo, cuya magnitud depende de la proporción empleada, siendo en ésta solicitud de patente la relación IBUfL-ARG igual a 3.26. Por otra parte, se pudo evidenciar que la presencia de L-arginina incrementa la capacidad antipirética de ibuprofeno, es decir, la combinación presenta una potencia mayor como antipirético que como antiinflamatorio, además de presentar un perfil antinociceptivo favorable que la coloca como una herramienta promisoria en la terapéutica de dolor y fiebre.
Basados en este estudio preclinico, se puede concluir que la combinación de ibuprofeno con Larginina es una buena altemativa para el tratamiento del dolor y se justifica plenamente
POf lo descrito previamente, la presente invención presenta combinación indicadas en la prevención y tratamiento del dolOf de moderado a severo la cual puede presentarse con diferentes proporciones de ibuprofen y L-arginina
Las formulaciones obtenidas no limitan el contenido de los principios activos a las fOfTTlulaciones presentadas como ejemplos ya que estas mismas se pueden presentar con variantes de ibuprofeno y L -arginina Una combinación preferida sin limitar los alcances de la presente invención es la que contiene 3.26 partes de ibuprofeno por una de L-arginina.
La presente invención, comparada con los productos existentes de AINE"s solos, se espera tenga menores efectos adversos, debido a la baja dosis de ibuprofeno empleado, sin comprometer el efecto terapéutico, ya que el ibuprofeno actúa de manera sinérgica con L-arginina en el tratamiento del dolor.
La presente invención es una combinación que se puede presentar en una variante de administración sólida por ejemplo en comprimido, solución o suspensión oral no es limitativa de su presentación y se pueda
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aplicar a otras formas farmacéuticas como pueden ser cápsulas con microesferas, microcápsulas u otros sistemas de partículas esféricas o no esféricas y algunas otras formas farmacéuticas sólidas en comprimidos
En virtud de lo anterior, la presente invención pone a disposición, composiciones farmacéuticas orales que comprenden ibuprofeno y L-arginina en una misma unidad de dosis, sin comprometer la liberación 5 de los mismos, útiles en el tratamiento del dolor de moderado a severo con la reducción de la incidencia y
severidad de los efectos adversos
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en este documento. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser
10 capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. POI" lo tanto, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
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Claims (9)
- REIVINDICACIONESUna combinación farmacéutica caracterizada pOfque comprende ibuprofeno y L-arginina, en donde la proporción en peso de ibuprofeno/L-arginina se encuentra comprendida entre 1.6 y 5.6, con excepción de la proporción en peso de 7.5 de ibuprofenol3.8 de L-arginina.
- 2. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende ibuprofeno y L-arginina, en donde la proporción en peso de ibuprofenofL-arginina se encuentra comprendida entre 3.26 y 5.03 La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2. en donde la proporción de ibuprofenolL-arginina es aproximadamente igual a 3.26.
-
- 4.
- La combinación según cualquiera de las reivindicaciones ó 2, en donde la proporción de ibuprofenolL-arginina es aproximadamente igual a 5.0
-
- 5.
- Una composición farmacéutica sólida que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1,2,3 ó 4 y excipientes farmacéutica mente aceptables. 6 La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición se administra por via oral. 7 La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición se encuentra en forma de suspensión, comprimido, tableta, granulado, polvo o cápsula.
8 El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 5, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del dolor, inflamación yfo fiebre. -
- 9.
- La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para usarse como antipirético, antiinflamatorio yfo analgésico
-
- 10.
- La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para usarse como analgésico
-
- 11.
- La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en donde el ibuprofeno es el enantiómero (+)S-ibuprofeno.
12 Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende {+ )S-ibuprofeno y L -arginina, en donde la proporción en peso de (+)S-ibuprofenolL-arginina se encuentra comprendida entre 0.8 y 4.5. - 13. La combinación de la reivindicación 12, en donde la proporción de {+)S-ibuprofenolL-arginina es aproximadamente igual a 2.12 14 Una composición farmacéutica que contiene la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 12 Ó 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables 15 La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde la composición se administra por vía oral.16 La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en donde la composición se encuentra en forma de suspensión, comprimido, tableta, granulado, polvo o cápsula
- 17. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento del dolor, inflamación yfo fiebre. 18 La combinación de la reivindicación 12 ó 13, para usarse como antipirético, antiinflamatorio y/oanalgésico 19 La combinación de la reivindicación 12 ó 13, para usarse como analgésico
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