ES2441917B1 - Composición farmacéutica para uso en inflamación y dolor - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para uso en inflamación y dolor.#La presente invención se refiere a una combinación y composición farmacéutica y particularmente a una combinación de un analgésico y un antiinflamatorio seleccionado de ketorolaco y meloxicam o piroxicam, y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. También se refiere a un proceso de fabricación de una composición farmacéutica y al uso de dicha composición para elaborar un medicamento útil para tratar los padecimientos de dolor e inflamación.

Description



DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para uso en inflamación y dolor
CAMPO DE LA INVENCIÓN 5
La presente invención se refiere a una combinación y composición farmacéutica y particularmente a una combinación de un analgésico y un antiinflamatorio seleccionado de ketorolaco y meloxicam o piroxicam y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; también se refiere a un proceso de fabricación de una composición farmacéutica y al uso de dicha composición para tratar los padecimientos de dolor e inflamación. 10
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la administración terapéutica de medicamentos el lograr efectos locales efectivos y eficientes y con menos efectos adversos es uno de los principales objetivos del desarrollo de formulaciones farmacéuticas. Los padecimientos 15 localizados de dolor e inflamación son de los padecimientos más frecuentes de la población en general hasta en un 80%, siendo las lesiones a nivel muscular de las más frecuentes.
Robert Raffa (USA 2005) indicó que las alternativas terapéuticas analgésicas con las que cuentan los médicos son limitadas, principalmente para el tratamiento del dolor a largo plazo, por lo que, lo óptimo es que el tratamiento sea 20 también combinado para poder garantizar una eficacia continua a largo plazo.
Para el tratamiento de los padecimientos de dolor e inflamación, se pueden administrar fármacos a nivel local o en forma sistémica, lo cual dependerá de cada paciente y del criterio del médico.
La administración local, va dirigida específicamente al lugar donde se presenta el dolor de una manera rápida y efectiva. 25 Pocos medicamentos de aplicación tópica penetran fácilmente por la piel intacta, la absorción depende de la piel y de las propiedades de la formulación farmacéutica. La absorción de los medicamentos está regulada por las características de la piel y la liposolubilidad de los fármacos.
La piel está formada por tres capas principales de tejidos superpuestos: la primera es superficial (epidermis), la segunda 30 sub-epidérmica, (dermis) y la tercera profunda sub-dérmica (hipodermis). En la piel la epidermis contiene agua además de grasa, es una capa hidrolipídica. El pH cutáneo varía entre 4.2 y 5.9 según las zonas corporales, siendo 5.5 el término medio.
La piel al entrar en contacto con sustancias de pH alcalinos entre 7.1 y 13 aumenta la permeabilidad, lo que facilita la 35 absorción de fármacos contenidos en formas farmacéuticas tópicas. Por ello, la presente invención se diseño para presentar un pH alcalino entre 7.0 y 10.
Existe un grupo grande de formas de dolor crónico de los músculos y aponeurosis (refuerzo de la unión de los tendones a los huesos), caracterizado por presentar puntos dolorosos o puntos gatillo (trigger points) en uno o más músculos o 40 uniones en diferentes partes del cuerpo. Usualmente se acompaña de contractura muscular, limitación de los movimientos de la columna, cuello, cintura, miembros y hasta en algunos casos alteración de la forma anatómica de músculos (hinchazón) y articulaciones. Los especialistas los definen como dolor músculo-esquelético o dolor miofacial, y estos puntos dolorosos musculares constituyen la queja más común cuando el paciente concurre a la consulta del especialista de dolor. 45
Otros padecimientos son los dolores localizados originados por golpes, torceduras, desgarre muscular o de un tendón, malas posturas, que son los dolores más frecuentes y que más afectan la calidad de vida de las personas.
Para el tratamiento de los padecimientos de dolor músculo esquelético sistémico y localizado, existen diversos tipos de 50 medicamentos de los cuales, los analgésicos antiinflamatorios no esteroide (AINE) son de los más utilizados.
Ketorolaco es un AINE derivado carboxílico y pirrol pirrólico, es altamente soluble en agua. Es un analgésico potente y eficaz muy efectivo en el tratamiento de dolor de moderado a severo. Al administrarlo en combinación con otro principio activo suele presentar problemas de estabilidad, en pruebas de laboratorio se ha demostrado que su estabilidad 55 disminuye significativamente en presencia de sustancias ácidas, esto hace que sea complicada la formulación de una composición farmacéutica donde coexista ketorolaco y otro u otros principios activos sin afectar la estabilidad de cada uno de ellos.
Ketorolaco dependiendo del padecimiento puede ser administrado desde 2.0mg hasta 120mg por día. Dosis mayores a 60 120mg por día pueden ser tóxicas.
Meloxicam es un AINE derivado de oxicam, es insoluble en agua y su solubilidad aumenta al aumentar el pH. Meloxicam tiene buen perfil de tolerabilidad, está indicado para el tratamiento de artritis reumatoide aguda y crónica, osteoartritis (enfermedad articular degenerativa), periartritis de hombro y de cadera, entre otros padecimientos.
Meloxicam dependiendo del padecimiento puede ser administrado desde 0.2mg hasta 30mg por día. Dosis mayores a 5 50mg pueden ser tóxicas.
Piroxicam es un agente antiinflamatorio, analgésico y antirreumático no esteroide, inhibe la síntesis de prostaglandinas y su liberación a través de la inhibición reversible de la enzima ciclooxigenasa. Reduce la producción del anión superóxido tóxico por los neutrófilos y reduce la producción del factor reumatoide; lo que se traduce en alivio del dolor en las 10 articulaciones en movimiento, reducción de la rigidez matutina, tumefacción, menor limitación del movimiento, aumento de la fuerza de presión y disminución del tiempo requerido para caminar.
Piroxicam está indicado para una variedad de condiciones caracterizadas por dolor e inflamación como enfermedades reumáticas extra-articulares: fibrositis, periartritis escapulo-humeral (hombro doloroso), periartritis, tendinitis, 15 tendosinovitis, afecciones musculo esqueléticas, traumáticas y deportivas: contusiones, esguinces, luxaciones, fracturas, desgarros musculares, torceduras, esguinces o dolor bajo de espalda.
Piroxicam dependiendo del padecimiento puede ser administrado desde 2.5mg hasta 60mg por día. Dosis mayores a 60mg pueden ser tóxicas. 20
La combinación de la presente invención puede ser administrada en composiciones de administración sistémica o local. En el caso de composiciones tópicas, estas pueden ser en gel, crema, ungüento, pasta u otro. De las formulaciones propuestas se prefiere la composición en gel debido a que es una formulación bien tolerada y fácilmente lavable. Con un gel se produce la sensación de frescura ya que no es una formulación que genere frio o calor, su acción tópica es 25 localizada en la superficie de la piel, es decir solo en el área de aplicación, sin los padecimientos de efectos adversos originados por la administración de fármacos absorbidos de forma sistémica.
En el estado de la técnica la patente US 5,091,182, presenta una composición farmacéutica de ketorolaco de aplicación tópica que se presenta en forma de parche transdermico o de tubo colapsible de aluminio. Dicha composición presenta 30 una estabilidad a un pH entre 3.8 y 4.6. La formulación para tubo colapsible incluye un agente quelante como EDTA ya que la formulación entra en contacto con aluminio además de un antioxidante como BHT y un agente ajustador de pH como trometamina.
A diferencia de la formulación, descrita en la patente US 5,091,182, la presente invención, en su modalidad preferida, 35 comprende una formulación tópica que se presenta en un recipiente plástico, carece de agente quelante como el EDTA, es estable a un pH diferente y su estabilidad fisicoquímica se regula con trietanolamina. Dicha composición incluye dos principios activos de marcada incompatibilidad fisicoquímica entre sí, lo que impide su coexistencia a un pH ácido, como ocurre en la invención de la patente US 5,091,182.
40
La solicitud WO 2007/010584 A3, se refiere a un sistema de liberación controlada del tipo de parche transdermico que contiene una matriz polimérica, un agente dispersante inorgánico y un principio activo que puede ser un AINE; dicho sistema polimérico puede contener entre 30 y 99% en peso del polímero, entre 1 y 70% del agente dispersante inorgánico y entre 1 y 50% en peso del principio activo. Dicha composición está diseñada como un sistema de liberación controlada que puede abarcar desde 24 horas hasta 30 días. En contraste, la presente invención se refiere, en su 45 modalidad preferida, a una composición farmacéutica de aplicación tópica sin el uso de una matriz, que contiene 1) ketorolaco y 2) meloxicam o piroxicam, y es de aplicación directa sobre la piel, con acción terapéutica sinérgica antiinflamatoria y analgésica.
Adicionalmente, existe una formulación comercial tópica que contiene ketorolaco en gel con 2g por cada 100g. Esta 50 composición es de administración local tópica, de acción inmediata contra el dolor, se debe aplicar 3 o 4 veces al día.
El ketorolaco, a pesar de ser un AINE, tiene un efecto muy rápido, principalmente analgésico y con menor efecto antiinflamatorio, por lo cual, actúa de manera disminuida contra la inflamación. La presente invención resuelve esta limitante con la inclusión de otro principio activo: meloxicam o piroxicam. En el estado de la técnica no existe evidencia 55 de la absorción tópica de Meloxicam, ni mucho menos existen estudios que muestren la administración conjunta de los dos principios activos y su absorción local, por lo tanto, se desarrollaron estudios que muestra la absorción y el grado de irritabilidad de la composición farmacéutica, y evaluaciones que demuestran la interacción sinérgica de estos fármacos.
JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La formulación y administración de combinaciones farmacéuticas no es fácil, ya que al administrar dos o más principios en una sola forma farmacéutica, pueden presentarse interacciones de degradación o alteración entre los principios activos, reacciones adversas, efectos secundarios, así como los problemas tecnológicos que resulten de la interacción 5 fisicoquímica de los principios activos y los excipientes.
La presente invención demostró de manera sorprendente que la combinación de ketorolaco y meloxicam o piroxicam, resulta terapéutica y sinérgicamente efectiva.
10
La combinación de la presente invención en una modalidad preferida sin limitar el uso, prevé usar formulaciones que contengan menos principio activo que las formulaciones comerciales existentes y con ello una disminución de efectos adversos.
En la presente invención se presentan dos principios activos AINE´s, ketorolaco (un AINE de respuesta rápida, 15 principalmente analgésico contra el dolor de leve a severo), y meloxicam (un AINE de efecto prolongado y respuesta lenta, principalmente antiinflamatorio) o piroxicam (AINE de actividad antiinflamatoria inmediata). Al combinar estos principios activos, se puede conseguir un efecto rápido y prolongado, además de una significativa disminución de efectos secundarios del tipo: daño a la mucosa gástrica, rash, prurito y resequedad.
20
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada oralmente. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica se puede presentar en forma tópica. Estas formulaciones hacen más fácil su administración para personas que no desean o no pueden recibir tratamiento de administración parenteral y que padecen de lesiones localizadas y cursan con inflamación y/o dolor de leve a severo.
25
La composición farmacéutica tópica de la presente invención, en la modalidad preferida, tiene un pH alcalino, esto se logra creando un sistema amortiguador y estabilizante con el empleo de un vehículo de soporte, un cosolvente, un humectante y fundamentalmente un agente que disocia al agente gelificante y estabiliza la formulación a un pH alcalino como es el caso de trietanolamina.
30
Con este sistema, se permite un aumento en la permeabilidad de la piel y, por ende, una más pronta penetración de los principios activos, de esta manera la formulación de la presente invención posee el poder de atravesar totalmente la piel y llegar a tejido profundo de la piel, llevando su acción terapéutica analgésica y antiinflamatoria local de manera rápida y efectiva.
35
La formulación tópica de la presente invención, tiene buena tolerancia, no irrita, es estable ante factores ambientales, con una consistencia adecuada para su extensión sobre la piel, con caracteres organolépticos agradables, no deshidrata, ni desengrasa la piel, así como tampoco genera una sensación grasa.
De conformidad con lo anterior, se puede observar que tanto el amplio espectro, como la brevedad de tratamiento y la 40 efectividad de la combinación sinérgica de los principios activos, así como la seguridad de tener una forma farmacéutica con todos los criterios de calidad, son factores de gran importancia para que los pacientes se vean beneficiados con un tratamiento adecuado para estos padecimientos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN 45
La presente invención está dirigida a una combinación y a una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de 1) ketorolaco y 2) meloxicam o piroxicam.
Para la composición tópica de la presente invención, ketorolaco se puede formular desde 0.1g hasta 10g por cada 100g 50 de composición tópica. Para una formulación oral, ketorolaco puede incluirse desde 1mg hasta 120mg.
Para la composición tópica de la presente invención, meloxicam se puede formular desde 0.2g hasta 5g por cada 100g de composición. Para una formulación oral, meloxicam puede incluirse desde 2mg hasta 30mg.
Para la composición tópica de la presente invención, piroxicam se puede formular desde 0.2g hasta 20g por cada 100g 55 de composición. Para una formulación oral, piroxicam puede incluirse desde 2.5mg hasta 60mg.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las figuras 1A y 1B son gráficas que muestran el curso temporal de la conducta hiperalgésica de ketorolaco y 60 meloxicam, respectivamente, cuando son administrados tópicamente en el modelo de hiperalgesia térmica en ratas sensibilizadas con carragenina.
Las figuras 2A y 2B son gráficas que muestran el porcentaje del Efecto Máximo observado para ketorolaco y meloxicam, respectivamente, en el modelo de hiperalgesia térmica en ratas (* p<0.5)
La figura 3 es una gráfica que muestra el curso temporal de la conducta hiperalgésica (umbral de retiro) en ratas tratadas por vía tópica con dosis crecientes de la combinación ketorolaco-meloxicam en proporción (1:3.2). Cada punto 5 representa la media ± e.e. de al menos 6 ratas.
La figura 4 es una gráfica que muestra la curva dosis-efecto antihiperalgésico después de la aplicación tópica de la combinación de ketorolaco y meloxicam en el modelo de hiperalgesia térmica en ratas, medida por la respuesta derivada como porcentaje del Máximo efecto antihiperalgésico posible. Cada punto representa la media ± e.e. de al 10 menos 6 ratas (* p<0.05 vs control)
La figura 5 muestra la DE40 experimental (0.70 ± 0.03 g/100) y la DE50 teórica (1.17 ± 0.22 g/100), indicando que la combinación de ketorolaco y meloxicam produjo un sinergismo en el efecto antihiperalgésico.
15
La figura 6 es una gráfica que representa el curso temporal de la inflamación en ratas tratadas por vía tópica con dosis crecientes de la combinación ketorolaco-meloxicam en proporción (1:3.2). Cada punto representa la media ± e.e. de 6 ratas.
La figura 7 muestra la curva dosis-efecto antiinflamatorio después de la aplicación tópica de la combinación de 20 ketorolaco-meloxicam en el modelo de edema por carragenina en ratas, medida por la respuesta derivada como porcentaje del máximo efecto antiinflamatorio posible. Cada punto representa la media ± e.e. de al menos 6 ratas (* p<0.05 vs control).
La figura 8 muestra la DE15 experimental (0.12 ± 0.09 g/100) y la DE15 teórica (0.91 ± 0.26 g/100), indicando que la 25 combinación de ketorolaco-meloxicam produjo un sinergismo en el efecto antiinflamatorio en el modelo de edema inducido por carragenina ratas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
30
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de 1) ketorolaco y 2) meloxicam o piroxicam.
Se ha encontrado que ketorolaco es un AINE que presenta interacción sinérgica con meloxicam o piroxicam, cuando la combinación de ambos principios activos se administra conjuntamente, para el tratamiento del dolor e inflamación. 35
De acuerdo con la presente invención, al administrar una combinación de 1) ketorolaco y 2) meloxicam o piroxicam se logran efectos analgésicos iguales con dosis considerablemente reducidas, comparadas con formulaciones con dosis iguales cuando cada principio activo se administra por separado. Cualquier ruta de administración puede ser empleada. Se ha probado que la administración tópica es la más efectiva. 40
El reto al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención es la obtención de una composición farmacéutica estable, segura y con eficacia terapéutica que incluye fármacos que son fisicoquímicamente diferentes entre sí como por ejemplo, ketorolaco y meloxicam, que presentan una marcada diferencia de solubilidad.
45
El ketorolaco por sus características fisicoquímicas presenta mayor solubilidad en soluciones ligeramente ácidas entre un rango de pH de 5.0 y 6.9. El meloxicam presenta mayor estabilidad en pH ligeramente básico en un rango entre 7.0 y 9.0. Estas características de los activos dificultan el proceso de fabricación de la composición farmacéutica dado que se puede afectar la estabilidad de cada uno de ellos. Al realizar una combinación simple de los principios activos en solución (ketorolaco y meloxicam) se muestra de manera evidente la inestabilidad física y degradación de los principios 50 activos.
En la presente invención, una manera de presentar la formulación es en forma de una composición en gel, en donde se utiliza un agente que disocia al agente gelificante, este excipiente es la trietanolamina, que adicionalmente hace las veces de regulador de pH, creando con esto un microambiente propicio para que coexistan los dos principios activos de propiedades fisicoquímicas diferentes e incompatibles entre sí y la formulación sea estable fisicoquímicamente. 55
La presente invención, en la modalidad de formulación tópica, se caracteriza porque comprende ketorolaco, meloxicam o piroxicam y o sus sales farmacéuticamente aceptables y, por lo menos, un agente que disocia al agente gelificante y que mantiene el pH de 7.0 a 10.0 en dicha composición.
60
En otra modalidad de la presente invención se presenta una formulación oral donde el principal reto es mantener estables fisicoquimicamente a los principios activos ketorolaco y meloxicam o piroxicam.
FORMULACIONES
Debido a que la formulación tópica es de las más aceptadas por su comodidad de administración y facilidad de transporte, la presente invención se puede presentar en crema, gel, ungüento, pasta u otra forma farmacéutica de administración tópica, de las cuales se prefiere el gel. 5
A continuación se describe la formulación y proceso de manufactura de la composición farmacéutica de la presente invención, misma que contiene a los principios activos ketorolaco y meloxicam o piroxicam y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las cantidades en peso de los principios activos, vehículos y/o excipientes pueden ser utilizados dentro de los rangos de uso 10 mencionados a continuación.
• Principios activos: La formulación puede contener los principios activos meloxicam o piroxicam y ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El uso de los principios activos no es limitativo de los indicados ya que la formulación se puede presentar con otro AINE como puede ser oxicam, 15 diclofenaco, salicilato de trietanolamina, naproxeno, entre otros.
Dependiendo de la modalidad preferida se puede fabricar una formulación tópica u oral, donde los excipientes se selección de la siguiente lista.
• Excipientes: agente dispersante del tipo de propilenglicol, polietilenglicol o derivados de glicoles, parafina liquida, polímeros de ácido vinílico (carbopol), entre otros; agente que disocia al agente gelificante y/o agente 20 estabilizante: etanolaminas como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, u otros; conservadores: parabenos, etilparabeno, metilparabeno, butilparabeno, benzoato de sodio, entre otros; agente gelificante o agente viscosante: polímeros de ácido vinílico (carbopol), lutrol, HPC, entre otros; cosolvente alcohólico: alcohol etílico, alcohol isopropilico, metanol, entre otros; agente humectante: glicerina, sorbitol, polietilenglicol, entre otros; agente emulsionante: aceite de castor, cremophor RH40, Novemer, lecitina de soya, twens, entre otros; 25 regulador o modulador buffer: excipientes orgánicos como ácido láctico, trietanolamina u otros; vehículo: agua purificada.
Dentro de la gama de los excipientes mencionados se probaron varios excipientes equivalente y/o mezclas de los mismos. Para el caso de la formulación en gel, el agente gelificante o agente viscosante cumple la función de propiciar 30 la formación del gel con la ayuda del agente estabilizante (también llamado agente que disocia al agente gelificante). Para el caso de la formulación en crema, el agente gelificante o agente viscosante cumple la función de un agente viscosante y con la ayuda del agente estabilizante que estabiliza la formulación.
A continuación se presentan dos ejemplos representativos de formulaciones tópicas de la presente invención, una 35 formulación en forma de gel translucido y una crema.
EJEMPLO 1. FORMULACIÓN TOPICA EN GEL.
En la tabla 1 y 2, se presentan formulaciones generales tópicas en gel de las combinaciones de meloxicam o piroxicam 40 y ketorolaco.
En la tabla 3 se ilustra un ejemplo de una formulación preferida que comprende ketorolaco y meloxicam, en donde las cantidades en peso de los principios activos, vehículos y/o excipientes pueden ser utilizadas dentro de los rangos de uso mencionados, sin limitar su empleo. 45
Tabla 1. FORMULACIÓN GENERAL TOPICA EN GEL.
COMPONENTES
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Meloxicam
0.2 – 5
Ketorolaco trometamina
0.1 – 10
Agente dispersante
17 – 22
Agente estabilizante
2.5 – 3.8
Conservador
0.04 – 0.06
Agente viscosante
0.8 – 1.3
Cosolvente alcohólico
11.5 – 16
Agente humectante
4 – 6
Agente emulsionante
1.1 – 1.8
Agua purificada
48 – 53
Total
100g
Tabla 2. FORMULACIÓN GENERAL TOPICA EN GEL.
COMPONENTES
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Piroxicam
0.2 – 20
Ketorolaco trometamina
0.1 – 10
Agente dispersante
15 – 20
Agente estabilizante
2.5 – 3.3
Conservador
0.04 – 0.06
Agente viscosante
0.8 – 1.1
Cosolvente alcohólico
10 – 13
Agente humectante
4 – 5
Agente emulsionante
1.1 – 1.5
Agua purificada
40 – 53
Total
100g
Tabla 3. EJEMPLO DE FORMULACIONES TOPICAS EN GEL
Ingredientes
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3
Meloxicam
0.2 1 5
Ketorolaco trometamina
0.1 0.6 10
Propilenglicol
22 20 17
Trietanolamina
3.8 3.5 2.5
Metilparabeno
0.06 0.05 0.04
Carbopol 940
1.3 1 0.8
Alcohol etílico
16 15 11.5
Glicerina
6 5 4
Cremophor RH 40
1.8 1.5 1.1
Agua purificada
48 53 48
Total
100g 100g 100g
A continuación se describe el proceso para preparar la composición farmacéutica en gel. Dicho proceso se caracteriza 5 porque comprende las etapas de:
a) Mezclar y dispersar el agente gelificante o viscosante en agua purificada hasta su completa homogeneidad;
b) Mezclar y disolver el cosolvente alcohólico y el conservador; agregar el agente dispersante, el agente humectante, el 10 agente emulsionante y meloxicam o piroxicam, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hasta homogeneidad; ajustar a un pH entre 8 y 8.5; estabilizar con la adición del agente que disocia al agente gelificante o agente estabilizante;
c) Combinar la mezcla del inciso b) con la dispersión del agente gelificante del inciso a); agitar hasta homogeneidad y gelificación; y 15
d) Disolver ketorolaco, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en agua; y adicionar lentamente dicha solución a la mezcla del inciso c).
La presente invención también se puede presentar en otras formas farmacéuticas tópicas como lo es una crema, un 20 ungüento u otra.
A continuación se describe una composición en crema.
EJEMPLO 2. FORMULACIÓN TOPICA EN CREMA. 25
En las tablas 4 y 5, se presentan las formulaciones generales tópicas en crema de la combinación de meloxicam o piroxicam y ketorolaco. En la tabla 6 se ilustran ejemplos de formulaciones que comprenden meloxicam y ketorolaco donde las cantidades en peso de los principios activos, vehículos y/o excipientes pueden ser utilizadas dentro de los rangos de uso mencionados sin limitar su empleo. 30
Tabla 4. FORMULACIÓN GENERAL TOPICA EN CREMA.
COMPONENTES
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Meloxicam
0.2 – 5
Ketorolaco trometamina
0.1 – 10
Agente dispersante
1.0 – 10
Emulsionante
0.5 – 5
Estabilizante
0.5 – 1.5
Agente viscosante
0.1 – 5.0
Humectante
0.5 - 5.0
Regulador o modulador buffer
---
Agua purificada
72 - 83
Total
100g
Tabla 5. FORMULACIÓN GENERAL TOPICA EN CREMA.
COMPONENTES
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Piroxicam
0.2 – 20
Ketorolaco trometamina
0.1 – 10
Agente dispersante
1.0 – 9
Emulsionante
0.5 – 5
Estabilizante
0.5 – 1.5
Agente viscosante
0.1 – 5.0
Humectante
0.5 - 5.0
Regulador o modulador buffer
---
Agua purificada
66.5 – 80
Total
100g
5
Tabla 6. EJEMPLO DE FORMULACIONES TOPICAS EN CREMA.
Ingredientes
Rango de uso. Contenido por cada 100g de composición
Formulación 1 Formulación 2 Formulación 3
Meloxicam
0.2 1 5
Ketorolaco trometamina
0.1 0.6 10
Parafina líquida
10 6 1
Novemer EC1
5 4 0.5
Trietanolamina
1.5 1 0.5
Carbopol 980
5 0.4 0.1
Glicerina
5 3.2 0.5
Trietanolamina
--- --- ---
Agua purificada
72 83 82.4
Total
100g 100g 100g
A continuación se describe un proceso para preparar la formulación tópica en forma de crema. Los pasos son:
1. Pesar los componentes de la fórmula.
2. En un recipiente de capacidad adecuada, agregar 300g de agua, ajustar el pH a 8.0 con solución de 10 trietanolamina y dispersar en esta solución el Carbopol 980, “Mezcla A”.
3. En otro recipiente colocar la cantidad pesada de Parafina líquida, glicerina.
4. Añadir lentamente el estabilizante trietanolamina y el polímero Novemer EC1 y homogenizar la mezcla lentamente.
5. Dispersar la cantidad pesada de cada uno de los activos en el siguiente orden: Ketorolaco y 15 posteriormente el Meloxicam o piroxicam (“Mezcla B”).
6. Una vez homogénea la “Mezcla B”, añadir la “Mezcla A” de forma lenta, con agitación vigorosa entre 5000 y 7000r.p.m.
7. Agitar hasta tener una mezcla homogénea.
8. Determinar el pH final de la de la crema que será entre 7.0 y 10.0, siendo el preferido entre 7.5 y 8.5
De manera que el proceso para preparar la composición farmacéutica en crema se caracteriza porque comprende las etapas de: 5
a) Ajustar el pH de agua a 8.0 y dispersar el agente gelificante o viscosante;
b) Colocar el agente dispersante y el agente humectante; añadir lentamente el agente que disocia al agente gelificante o estabilizante y el agente emulsionante; homogenizar la mezcla lentamente; dispersar ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables y, posteriormente, meloxicam o sus sales farmacéuticamente aceptables; y 10
c) Añadir la mezcla del inciso a) a la mezcla del inciso b) de forma lenta, con agitación vigorosa entre 5000 y 7000 r.p.m. hasta obtener una mezcla homogénea.
De los procesos descritos para la fabricación de un formulación en gel o en crema es importante destacar que la forma en que se estabiliza y se crea el ambiente propicio de estabilidad para la formulación es el uso de excipiente del tipo de 15 polímero cosolvente, agente humectante y principalmente el empleo del agente estabilizante trietanolamina.
En la modalidad de la invención relativa a la composición oral, ésta puede producirse en comprimido, tableta, granulado, gragea, polvo o polvo para reconstituir una solución o suspensión, soluciones o suspensiones y, en su caso, vehículo de compresibilidad, aglutinante diluente, antiestático, lubricante, plastificante, desintegrante e inclusive presentarse a los 20 principios activos en compartimientos separados. Finalmente, sobre la capa exterior, puede contener o no una cubierta polimérica que le confiere protección tanto de factores internos y externos como son humedad, luz, entre otros.
La presente formulación tópica fue sometida a un estudio de estabilidad en el cual se retó la formulación a diversas condiciones de temperatura y humedad con el fin de comprobar la estabilidad de la composición farmacéutica. Así 25 también, la formulación tópica fue sometida a un estudio preclínico para probar su eficacia.
RESULTADO DE ESTABILIDAD
El resultado del estudio de estabilidad fue realizado con formulaciones tópicas de la tabla 3. La tabla 7 presenta los 30 resultados del estudio de estabilidad para una formulación sin trietanolamina, que es el agente que disocia al agente gelificante.
Tabla 7. Resultado del estudio de estabilidad para formulación sin trietanolamina.
Determinación
Resultado a diferentes tiempos de análisis
Tiempo cero Mes 1 Mes 2 Mes 3
Apariencia
Gel translucido, sin grumos. Masa sin forma de gel, translucido, presencia ligera de grumos Masa sin forma de gel, ligeramente opaco, presencia ligera de grumos Masa sin forma de gel, opaco, presencia ligera de grumos
pH
8.5 7.7 6.9 6.0
Valoración
Ketorolaco
102 99 97 74
Valoración Meloxicam
105 95 89 85
35
La tabla 8 presenta el resultado del estudio de estabilidad para una formulación que contiene trietanolamina, agente que disocia al agente gelificante.
Tabla 8. Resultado del estudio de estabilidad para formulación con trietanolamina,
Determinación
Resultado a diferentes tiempos de análisis
Tiempo cero Mes 1 Mes 2 Mes 3
Apariencia
Gel translucido, cristalino, sin grumos. Gel translucido, cristalino, sin grumos. Gel translucido, cristalino, sin grumos. Gel translucido, cristalino, sin grumos.
pH
8.7 8.7 8.5 8.4
Valoración
Ketorolaco
102 99 97 94
Valoración Meloxicam
105 100 98 95
Por lo descrito en las tablas del estudio de estabilidad, se observa que la formulación tópica cumple con estabilidad fisicoquímica.
5
Se realizó un análisis de la biodisponibilidad de la formulación de administración tópica, de dicho estudio se puede concluir que la combinación de meloxicam y ketorolaco posee una penetración aceptable de las capas dérmicas hacia el tejido muscular y con una mínima diseminación hacia el espacio vascular, lo que lo hace una alternativa eficaz y segura para su uso tópico.
10
Con el estudio de biodisponibilidad se demostró que la difusión de los fármacos meloxicam y ketorolaco se da de piel a musculo observándose que de 0.7 a 3.0% está biodisponible en el músculo y el paso de la combinación de fármacos de musculo a plasma es mínimo, debiendo considerar que se pueden tener porcentajes aun menores por las barreras fisiológicas y mecánicas de la piel.
15
La presente formulación evidencia que el microsistema desarrollado con la formulación de manera sorprendente consigue la absorción de meloxicam y ketorolaco además de conseguir que el fármaco ketorolaco (inestable en medio ácido) siga siendo estable en un medio básico, por lo tanto, se tiene una formulación segura, eficaz y estable fisicoquímicamente que ofrece la presencia de menos efectos adversos.
20
RESULTADOS DE ESTUDIO PRECLÍNICO PARA EVALUAR EL EFECTO SINÉRGICO ANALGÉSICO Y ANTIINFLAMATORIO.
Entiéndase por DE como dosis efectiva, KT como ketorolaco trometamina o sus sales, MLX como meloxicam.
25
Se llevaron a cabo pruebas experimentales que demostraron que la combinación de ketorolaco y meloxicam o piroxicam, cuando se administran simultáneamente, tienen un efecto sinérgico analgésico y antiinflamatorio.
Para evaluar la interacción entre meloxicam (MLX) y ketorolaco (KT) se llevó a cabo un análisis isobolográfico. Este método se basa en comparar las dosis determinadas que son equiefectivas. A partir de las curvas dosis-respuesta de 30 los agentes individuales, se obtienen las respectivas DE50, es decir, la dosis necesaria para alcanzar el 50% de efecto máximo posible. En el presente estudio, debido a que meloxicam presentó una actividad máxima limitada (efecto techo), se emplearon las dosis necesarias para alcanzar el 15% (DE15) de efecto antiinflamatorio posible para cada fármaco. Mientras tanto, para el efecto antihiperalgésico, debido a que ambos fármacos presentaron al menos un 40% de efecto máximo, se emplearon las DE40 para construir los isobologramas. 35
La evaluación de los efectos antihiperalgésico y antiinflamatorio de los fármacos individuales y en combinación se realizó empleando formulaciones de aplicación tópica en forma de gel hidrofílico. Las dosis empleadas fueron semejantes en todos los animales y correspondieron a 1 g del gel aplicado en la superficie plantar de la pata derecha 1 h antes de la administración de la carragenina. 40
ANÁLISIS ISOBOLOGRÁFICO
Se obtuvieron curvas dosis-efecto anti-hiperalgésico y antiinflamatorio, y mediante regresión lineal se obtienen los valores de la dosis efectiva de los fármacos administrados de manera individual de acuerdo con lo mencionado 45 anteriormente. Posteriormente se aplicaron combinaciones de ketorolaco y meloxicam por vía tópica en dosis correspondientes a distintas diluciones de las DE40 de cada fármaco, estimadas en el modelo de hiperalgesia térmica, y con estas dosis se evaluó el efecto antiinflamatorio de las combinaciones. Se empleó un esquema de proporciones fijas, según la tabla 9.
Tabla 9. Esquema de concentraciones empleadas en estudio preclínico con las combinaciones de ketorolaco y meloxicam.
Proporción
Cantidad de cada fármaco en la combinación Dosis Total Combinación
de la combinación
Ketorolaco (g/100g en gel) Meloxicam (g/100g en gel) Ketorolaco-Meloxicam (g/100 en gel)
24% 76% 100%
DE/0.5
0.57 1.77 2.34
DE/1.0
0.28 0.89 1.17
DE/2.0
0.14 0.44 0.58
DE/4.0
0.07 0.22 0.29
RESULTADOS
5
Efecto antihiperalgésico de ketorolaco y meloxicam
En el modelo experimental para evaluar la hiperalgesia térmica, se administraron 100 L de una suspensión de carragenina al 1% en solución salina (0.9%) en el cojinete plantar inferior derecho de la rata y se determinó el tiempo de latencia a retiro cuando la extremidad es sumergida en baño de agua caliente (45°C). Se realizaron mediciones del 10 umbral de retiro antes de la administración de carragenina, y posteriormente cada media hora hasta completar 4 horas.
La administración de placebo por vía tópica, sin administración de carragenina (Control Negativo), no modificó el umbral natural de retiro, el cual en promedio se presentó a los 6 segundos. Por otra parte, la administración de carragenina (Control Positivo) indujo una disminución sostenida del umbral de retiro que alcanza un mínimo alrededor de 60 minutos 15 después de la inyección del agente proinflamatorio (Figura 1 A-B).
Debido a que Meloxicam no alcanza la DE50, se trabajó con la DE40 (figuras 2A y 2B), con el ketorolaco, el efecto máximo (Emax) fue de 73.4%, mientras que para meloxicam es DEmax de 45.5%. Por esa razón se decidió emplear la DE40 como parámetro de potencia para evaluar posteriormente la naturaleza de la interacción analgésica. 20
A partir de esos estimados, se diseñaron y probaron diferentes combinaciones de KT y MLX. Estas combinaciones mantuvieron una proporción constante de cada fármaco, es decir la proporción del fármaco individual en cualquier combinación se mantiene constante independientemente del nivel de dosis total administrada, permitiendo que la eficacia de la combinación sea el producto de esa proporción. La dosis total de la combinación, así como la dosis de 25 cada fármaco en cada combinación se muestra en la Tabla 9, en todos los casos la proporción de KT-MLX se mantuvo en una relación (1:3.2).
La administración tópica de las combinaciones KT-MLX disminuyó la conducta hiperalgésica (Figura 3). Además, la curva dosis-efecto de la administración tópica de las combinaciones KT-MLX reveló un efecto antihiperalgésico dosis-30 dependiente (Figura 4). A partir de las gráficas de ambas figuras (3 y 4) se puede apreciar que el Emax de la combinación (DE40/0.5) fue de 87.3%. El análisis posterior de la curva dosis-respuesta de la combinación mostró que la DE40 experimental (DE40E;  e.e.) fue de 0.70 ± 0.03 g/100, es decir alrededor de 1.7 más pequeña que DE40T (p < 0.05; Figura 5), lo anterior indica que esta formulación en combinación de KT-MLX produce una interacción sinérgica en este modelo de hiperalgesia. 35
Por los resultados mostrados, la combinación de ketorolaco más meloxicam produce un efecto sinérgico hiperalgésico evaluado en modelo de hiperalgesia térmica, esto se concluye al contrastar el indicador de potencia (DE40) obtenido experimentalmente respecto de la DE40 teórica de la combinación. Las graficas de curvas dosis-respuesta de las figuras 2A y 2B muestran un techo en Emax para KT=73% y para MLX=45%, mientras que con la combinación KT-MLX 40 el Emax, como se observa en la figura 4, se incrementa hasta un 87%, lo cual por si mismo confirma la presencia de un sinergismo.
Efecto antiinflamatorio de ketorolaco y meloxicam en el modelo de edema por carragenina
45
En el modelo experimental para evaluar la respuesta antiinflamatoria, se administraron 0.1 mL de una suspensión de carragenina al 1% en solución salina (0.9%) en el cojinete plantar inferior derecho. Se midió el volumen de la pata antes de la administración de carragenina y posteriormente cada media hora hasta completar 4 horas.
La administración tópica de las combinaciones KT-MLX en proporción (1:3.2) previno la formación del edema de una 50 forma dosis-dependiente (Figura 6).
De la estimación de la curva dosis efecto (Figura 7) se puede apreciar que el Emax de la combinación fue de 36.5%. El análisis posterior de la curva dosis-respuesta de la combinación mostró que la DE15 experimental (DE15E;  e.e.) fue de 0.12 ± 0.09 g/100, es decir alrededor de 1.7 más pequeña que DE15T (p < 0.05; Figura 8), de una forma muy semejante a lo observado en el modelo de hiperalgesia, es decir, esta formulación KT-MLX también presenta sinergismo en el efecto antiinflamatorio. 5
ESTUDIO DE IRRITABILIDAD
Se realizó un estudio de irritabilidad dérmica que demuestra que la administración de la presente invención no es irritante ni toxica para tal estudio se utilizaron seis conejos albinos sanos, para piel intacta como erosionada, el estudió 10 se realizó según la NOM-096-SSA1-1994, NOM-039-SSA1-1993 Y Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 8va Edición.
La composición farmacéutica sinérgica tópica de la combinación de meloxicam y ketorolaco, o sus sales farmacéuticamente aceptables, es una formulación útil y eficaz para tratar padecimientos de dolor músculo esquelético 15 localizado de leve a severo.
El uso de los principios activos no es limitativo de los indicados ya que la formulación se puede presentar con o en lugar de meloxicam o ketorolaco otros fármacos AINES como pueden ser, piroxicam, oxicam, diclofenaco, salicilato de trietanolamina, naproxeno entre otros. 20
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se 25 requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Claims (28)



  1. REIVINDICACIONES
    1. Una combinación farmacéutica que comprende un analgésico y un antiinflamatorio, o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque el antiinflamatorio es meloxicam y el analgésico es ketorolaco.
    5
  2. 2. Una combinación farmacéutica que comprende un analgésico y un antiinflamatorio, o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque el antiinflamatorio es piroxicam y el analgésico es ketorolaco.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de la reivindicación 1 y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. 10
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de la reivindicación 2 y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Una composición farmacéutica para administración tópica, caracterizada porque comprende: a) un antiinflamatorio 15 seleccionado de meloxicam o piroxicam, o sus sales farmacéuticamente aceptables; b) ketorolaco, o sus sales farmacéuticamente aceptables; c) al menos un agente gelificante; d) al menos un agente que disocia al agente gelificante; y vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 0.1 a 10g 20 de ketorolaco, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por cada 100g de dicha composición.
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 0.2g a 5g de meloxicam, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por cada 100g de dicha composición.
    25
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 0.5g a 20g de piroxicam, o sus sales farmacéuticamente aceptables, por cada 100g de dicha composición.
  9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque está formulada en forma de gel, crema, ungüento ó pasta. 30
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente que disocia al agente gelificante mantiene el pH de 7.0 a 10.0 en dicha composición.
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente que disocia al 35 agente gelificante se selecciona del grupo que consiste de etanolaminas, tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina o mezcla de las mismas.
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 2.5 mg a 3.8mg de agente que disocia al agente gelificante por cada 100mg de dicha composición. 40
  13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 0.5 a 1.5 mg de agente que disocia al agente gelificante por cada 100mg de dicha composición.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque además comprende: un 45 vehículo, agente dispersante, conservante, cosolvente alcohólico, agente humectante y/o agente emulsionante.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente dispersante se selecciona de propilenglicol, polietilenglicol o derivados de glicoles, parafina liquida y polímeros de ácido vinílico.
    50
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente conservante se selecciona de: parabenos, etilparabeno, metilparabeno, butilparabeno y benzoato de sodio.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente gelificante se selecciona de: polímeros de ácido vinílico, lutrol y hidroxipropilcelulosa. 55
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el cosolvente se selecciona de: alcohol etílico, alcohol isopropilico y metanol.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente humectante 60 se selecciona de: glicerina, sorbitol y polietilenglicol.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente emulsionante se selecciona de: aceite de castor, cremophor RH40, Novemer, lecitina de soya y tweens; regulador o modulador buffer: excipientes orgánicos como ácido láctico y trietanolamina.
  21. 21. El uso de la combinación farmacéutica según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento 5 de la inflamación y el dolor.
  22. 22. El uso de la combinación farmacéutica según la reivindicación 2, para preparar un medicamento para el tratamiento de la inflamación y el dolor.
    10
  23. 23. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1, para usarse en el tratamiento de la inflamación y el dolor.
  24. 24. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1, para usarse en el tratamiento de la inflamación y el dolor.
  25. 25. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, para preparar 15 un medicamento para el tratamiento de la inflamación y el dolor.
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, para usarse en el tratamiento de la inflamación y el dolor.
    20
  27. 27. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de gel que contiene a) ketorolaco y b) meloxicam o piroxicam caracterizado porque comprende las etapas de:
    a) Mezclar y dispersar el agente gelificante o viscosante en agua purificada hasta su completa homogeneidad;
    b) Mezclar y disolver el cosolvente alcohólico y el conservador; agregar el agente dispersante, el agente humectante, el agente emulsionante y meloxicam o piroxicam, o sus sales farmacéuticamente aceptables, hasta homogeneidad; ajustar 25 a un pH entre 8 y 8.5; estabilizar con la adición del agente que disocia al agente gelificante o agente estabilizante;
    c) Combinar la mezcla de la etapa b) con la dispersión del agente gelificante de la etapa a); agitar hasta homogeneidad y gelificación; y
    d) Disolver ketorolaco, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en agua; y adicionar lentamente dicha solución a la mezcla de la etapa c). 30
  28. 28. Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica en forma de crema que contiene a) ketorolaco y b) meloxicam o piroxicam, caracterizado porque comprende las etapas de:
    a) Ajustar el pH de agua a 8.0 y dispersar el agente gelificante o viscosante;
    b) Colocar el agente dispersante y el agente humectante; añadir lentamente el agente que disocia al agente gelificante o 35 estabilizante y el agente emulsionante; homogenizar la mezcla lentamente; dispersar ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables y, posteriormente, meloxicam o piroxicam, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
    c) Añadir la mezcla de la etapa a) a la mezcla de la etapa b) de forma lenta, con agitación vigorosa entre 5000 y 7000 r.p.m. hasta obtener una mezcla homogénea. 40
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