ES2263182T3

ES2263182T3 - Composicion adecuada para el tratamiento de laminitis equina.

Info

Publication number: ES2263182T3
Application number: ES97948262T
Authority: ES
Inventors: Meri Charmyne Russell
Original assignee: Cellegy Pharmaceuticals Inc
Current assignee: DMK Pharmaceuticals Corp
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2017-11-17
Also published as: AU5435998A; BR9714573A; EP0946147A1; US5891472A; CA2273183A1; EP0946147A4; US6045827A; JP2001509136A; US6287601B1; DE69735949T2; EP0946147B1; WO1998022090A1; ATE326948T1; DE69735949D1

Abstract

SE DESCRIBEN UNAS COMPOSICIONES Y UNOS PROCEDIMIENTOS QUE PERMITEN TRATAR DE UN MODO TOPICO LA LAMINITIS EN LOS EQUINOS. Y EN PARTICULAR, SE TRATA DE COMBINACIONES DE UN DONADOR DE ACIDO NITRICO (NO) DE ACCION RAPIDA, DE UNA DONADOR DE NO DE ACCION PROLONGADA Y DE UN MEDICAMENTO ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDIANO MEZCLADOS EN UN SOPORTE DE BASE DE LIPIDOS. LA APLICACION DE ESTAS COMBINACIONES SOBRE LAS ZONAS AFECTADAS COMO LAS PEZUÑAS Y LOS TEJIDOS ADYACENTES DE UN EQUINO QUE PADECE DE LAMINITIS ALIVIA LOS EFECTOS DEBILITANTES DE ESTE ESTADO DOLOROSO QUE, A MENUDO, PONE EN PELIGRO LA VIDA DE LOS EQUINOS.

Description

Composición adecuada para el tratamiento de laminitis equina.

1. Campo de la invención

Esta invención se relaciona a composiciones apropiadas para el tratamiento de laminitis equina, una condición muy dolorosa que afecta las láminas de un equino. La laminitis particularmente afecta el área donde el casco se une a los miembros, y puede llevar a fallas o a cojera. Si se deja sin tratar, la condición puede llevar a la separación del casco del hueso y al deterioro de la salud en general del equino, incluyendo falla de los órganos internos seguido de infección. La invención se relaciona mas particularmente a una composición que puede ser aplicada tópicamente a los cascos del equino y al tejido que le rodea y el cual tiene un efecto curativo inusual en la circulación por toda el área. Una composición apropiada para aliviar los efectos negativos o adversos de la laminitis equina y un método para hacer dicha composición, son, por lo tanto, proporcionados.

2. Antecedentes de la invención

La laminitis equina, la cual es referida también como infosamiento, es un desorden común que ha sido reconocido y descrito inclusive en los libros más tempranos de medicina veterinaria. En un artículo por Green, M.E. et al., que apareció en Equine Medicine and Surgery, Fourth Edition, Vol.II, Colahan, P.T. et al. (Eds.), American Veterinary Publications, Inc. (1991), Capítulo 12, pp. 1354-1358, la laminitis es descrita como una inflamación en el pedal laminar que forma un enlace de soporte entre el casco y la tercera falange. La laminitis es descrita como un desorden del casco del cual su causa es variada. Es una enfermedad compleja, multi-sistémica que afecta el sistema digestivo, cardiovascular, sanguíneo, renal, endocrino, musculoesquelético, integumentario, e inmune. Es caracterizado por aberraciones multi-sistémicas que últimamente resulta en perfusión capilar reducida, isquemia, y necrosis de la lámina. Estos resultados son acompañados por dolor y pérdida de función de soporte. La laminitis aguda es descrita como la constitución de eventos que llevan a y el comienzo de cojera. La laminitis aguda puede progresar a una fase crónica. La fase crónica resulta en cojera persistente (mas de 48 horas), o cuando la falange distal se desvía detectablemente. La laminitis crónica es una consecuencia de algún grado de perdida de integridad de la lámina digital de soporte. Una fotografía de un caballo sufriendo de los efectos de la laminitis de los miembros anteriores es mostrada en la Fig.1. Note que el caballo asume una posición yaciente en la cual la mayoría del peso es colocado en los miembros posteriores y poco peso haciendo presión es ejercido en los miembros anteriores.

Existen reportes de evidencia que la laminitis equina es causada por ingestión de muchos granos; cólico; placenta retenida; agotamiento, ingestión de ralladuras de nuez negra; ingestión de pastos muy ricos; conmoción excesiva, y/o agua fría en exceso. A pesar de la reunión de información voluminosa sobre un periodo que sobrepasa 300 años, la laminitis equina continúa sin embargo siendo parcialmente comprendida.

Mientras que es posible que un equino que halla sido sometido a esta condición pueda recuperarse sin ningún tratamiento de intervención, durante el curso de la enfermedad hay dolor sustancioso, yacencia, deformación de la pared del casco y hasta la perdida de los cascos. Varios síntomas son demostrados, incluyendo: un pulso digital saltado, patas calientes, forma de andar anormal, un cambio del peso, o alguna combinación de algunos o todos estos síntomas. Si el animal no se recupera, después de que comienza la cojera, la lámina se deteriora, las patas del animal son extremadamente dolorosas, y el bolillo se desplaza. El sacrificio del animal es entonces el único curso de acción humanitario.

Por las serias consecuencias de esta condición, esta ha sido objeto de muchos y variados tratamientos al pasar de los años. En casi todos los casos, siendo que la condición parece ser una función de la pérdida de circulación en el área del casco, los tratamientos han sido dirigidos a incrementar el suministro de sangre a y la circulación entre el casco y los tejidos adyacentes.

Existen varios tratamientos diferentes que son utilizados actualmente para el cuidado de caballos con laminitis. Varios vasodilatadores diferentes han sido utilizados en el pasado para tratar este desorden y algunos todavía son utilizados. Muchos de ellos envuelven el uso de nitroglicerina, la cual ha sido aplicada transdérmicamente. Otros métodos utilizan isoxsuprina administrada oralmente, también un vasodilatador conocido. Terapia actual también incluye el uso de anticoagulantes, tales como heparina, aspirina y trental (pentoxifilina). Todas las terapias actuales sufren de una o mas desventajas, incluyendo la dificultad en la forma de administración de la droga activa, falta de efectividad, falta de conformidad y falta de simplicidad en el régimen de tratamiento propuesto.

Katsuki, S. et al., en J. Cyclic Nucleotide Res. (1977) 3:23-35, señala que la actividad de una variedad de suaves agentes relajadores de músculos, incluyendo nitroprusuro de sodio, nitroglicerina y nitrito de sodio, pueden ser relacionados a su habilidad de incrementar niveles de tejido de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) o a la formación de óxido nítrico (NO). Otros compuestos que contienen nitrógeno también pueden funcionar similarmente, incluyendo hidroxilámina o azida de sodio. Estas sustancias también pueden poseer propiedades vasodilatadoras. Estos y otros compuestos que contienen nitrógeno pueden entonces ser referidos como "donadores" o "precursores" de óxido nítrico.

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Ha sido mostrado que células vasculares endoteliales sintetizan óxido nítrico de L-arginina (l-Arg) pero no D-arginina. Ver, Palmer R.M.J. et al., en Nature (1988) 333:664-666. Este artículo también describe como la liberación de NO de células endoteliales inducida por bradykinina y el ionóforo de calcio A23187 es irreversiblemente mejorado por infusiones de L-Arg o L-citrulina. La liberación de NO por ciertas células puede ser prolongado. Por lo tanto, L-Arg puede ser considerado un donador precursor de NO, pero como la conversión de L-Arg puede que no sea inmediata y puede ocurrir sobre un periodo de tiempo prolongado, L-Arg puede ser considerado como un precursor de NO de "acción lenta". Como se utiliza aquí, un precursor de NO de "acción lenta" puede proveer una NO liberación en el tejido sobre el curso de algunas horas a varias horas después de la exposición inicial al precursor de NO de "acción lenta", como nitroglicerina o nitroprusuro, generalmente proveen una liberación casi instantánea de niveles detectables de NO en el plasma o el tejido (por ejemplo, dentro de unos pocos minutos de exposición al precursor de NO de "acción rápida" y durando por varios minutos). Sin embargo, tales agentes de "acción rápida" pueden ser rápidamente agotados. Por lo tanto, el donador de NO de acción rápida puede ser utilizado para proveer una ráfaga de NO, mientras que el donador de NO de acción lenta puede ser utilizado para proveer un nivel de liberación de NO más sostenido y prolongado.

Un resumen por Hinckley, K.A. et al., que apareció en J. Endocrinol. (1994) 143:P103, ilustra la complejidad de etiología de la laminitis. Estos autores concluyen que las causas de laminitis son multifactoriales. Estos autores hablan solo de la administración intravenosa de L-Arg.

En un líder editorial en la publicación, Equine Vet. J. (1996) 28(1):1-2, Elliott, J. Discute los méritos del tratamiento de laminitis con óxido nítrico. En este artículo, es señalado que el NO era anteriormente conocido como un factor relajante derivado del endotelio, un tributo al hecho de que este gas es producido continuamente por el recubrimiento de los vasos sanguíneos como resultado de la acción de una enzima presente en las células endoteliales, sintetasa endotelial de óxido nítrico o eNOS. Se cree que eNOS es activada por la elevación en la concentración de calcio intracelular, catalizando la conversión de L-Arg a NO y L-citrulina. El óxido nítrico pasa a través de las membranas biológicas, se une al hierro hemo en la enzima soluble guanilato ciclasa (GC). La actividad de GC es por lo tanto estimulada, las concentraciones de guanosina monofosfato cíclico aumentan y el tono muscular de los músculos lisos es reducido. Existe la especulación en este artículo que la interrupción del flujo sanguíneo a las sensibles láminas del pie del equino, lo que ocurre en la laminitis, puede envolver alguna perturbación en la vía L-Arg-NO.

La materia del editorial un artículo por Hinckley et al. En el mismo numero, Equine Vet. L. (1996) 28(1):17-28, describe el tratamiento que utiliza L-Arg administrado intravenoso y nitroglicerina (gliceril trinitrato o GTN) aplicado tópicamente. El L-Arg es administrado I.V. como una solución acuosa al 10%, mientras que el GTN es administrado como una pomada al 2% por medio de un parche que es colocado, utilizando cinta adhesiva, sobre los vasos digitales. En particular, un pony laminítico, pesando 250 kg, recibió una dosis total de 120 g de L-Arg o 0.48 g/kg peso corporal a razón de aproximadamente 40 mL/min (16 mg/kg peso corporal/min) por 30 min. Los parches de GTN también fueron aplicados una vez al día a tres miembros solamente, 12 horas después de la infusión de L-Arg. Bajas en el ritmo cardiaco fueron observadas con la infusión I.V., incluyendo hipotensión y arritmia cardiaca. Algunos ponys mostraron signos de dolor, sudoración y escalofrío. La aplicación tópica de parches de GTN pareció haber mejorado la cojera de algunos de los ponys tratados. No se observo mejoría en otros. Por lo tanto, es claro que el L-Arg, dado intravenoso, no es un tratamiento particularmente efectivo. Los resultados del balance de este estudio también están mezclados. No hay sugerencia en este artículo de que el L-Arg deba ser administrado en alguna manera diferente a la intravenosa o que algún beneficio pueda ser obtenido de algún otro intento de un tratamiento combinado. WO 95/06467 y WO 96/05816 también revela el uso de L-Arg y un vasodilatador para tratar laminitis equina. WO 96/10910 revela una mezcla terapéutica de L-Arg y nitroglicerina útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con vasoconstricción.

Organogels de lecitina son obtenidas al añadir una cantidad mínima de agua a una solución de lecitina en un solvente orgánico. Típicamente, una cantidad mínima de agua es añadida a lecitina disuelta en un solvente orgánico. Ver, Scartazzini, R. Y Luisi, P.L., en J. Phys. Chem. (1988) 92:829-833. Los resultados de una investigación en el transporte transdérmico de escopolámina y brozaterol a través de la piel humana utilizando organogel de lecitina de soya ha sido descrita. Willimann, H. et al., en J. Pharmaceutical Sci. (1992) 81(9):871-874. Fue encontrado que el índice de transporte transdérmico de escopolámina fue alrededor de una orden de magnitud mas alto con el organogel relativo a una solución acuosa de la droga en la misma concentración. Sin embargo, el índice de transporte de la droga no fue diferente con el organogel comparado con una pregelificación, micro emulsión de la droga (lecitina, solvente orgánico y droga, pero sin agua añadida).

En los EEUU Patente No. 4,882,164, otorgada a Ferro, A. y Steffen, H., una solución micelica acuosa mezclada, compuesta de sales ácido colánicas y lípidos es utilizada para la solubilización de drogas no-esteroides anti-inflamatorias (NSAIDs). Sales ácido colanicas incluyen chocolates, glicohocolates y taurohocolates. Lípidos incluyen fosfatidicolinas, especialmente, lecitinas naturales y sintéticas. Una formulación de acuerdo con la invención es descrita, como sigue: carprofen (50 mg), L-Arg (30 mg), ácido anhidro glicólico (88.5 mg), 40% hidróxido de sodio (19 microlitros), lecitina para micelos mezclados (169 mg), 2N HCl (a pH 6.0) y agua para inyección (para hacer un volumen final de 100 mL). La presencia del ácido colánico es esencial para la composición descrita. Aun más, la presencia de un precursor de NO o vasodilatador no es revelada, ensenada, o sugerida.

Los NSAIDs son compuestos que son estructuralmente diferentes de esteroides y los cuales muestran una actividad anta-inflamatoria. Los NSAIDs usualmente contienen un grupo ácido carboxílico y son derivados de ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido salicílico y otros similares. Subcategorías de NSAIDs, incluyen ácido aminoarilcarboxílico (por ejemplo, enfenamina, ácido flufenamínico, isonixina, ácido niflúmico y otros similares), ácidos arilaceticos (por ejemplo, acemetacin, alcoflenac, amfenac, clopirac, felbinac, fenclofenac, ibufenac, indometacin, isoxepac, sulindac, zomepirac y otros similares), ácidos arilbutíricos (por ejemplo, bumadizon, fenbufen, xenbucin y otros similares), ácidos arilcarboxílicos (por ejemplo, clinadac, cetorolac y otros similares), ácidos arilpropionicos ( por ejemplo, benoxaprofen, carprofen, ibuprofen, ibuproxam, indoprofen, cetoprofen, naproxen, oxaprozin, ácido protizinico, suprofen y otros similares), pirazoles, pirazolones y tiazinecarboxamidas. Ejemplos específicos de NSAIDs incluyen, pero no están limitados a, flunixin, epirizole, apazone, feprazone, ramifenazone, droxicam, aspirina, fenilbutazona, piroxicam, bendazac, ditazol, guaiazulene, oxaceprol, proxazole, tenidap y otros similares, o las sales del mismo.

Por lo tanto, una necesidad fuerte permanece para un tratamiento efectivo de la laminitis equina.

3. Resumen de la invención

De acuerdo con la invención, le es proporcionado una composición tópica conveniente para el tratamiento de laminitis equina compuesto de un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida capaz de aumentar a niveles detectables de NO en el plasma o tejido entre uno a diez minutos de exposición, y L-arginina (L-Arg) dispersado en un transportador de base lipídica compuesta de por lo menos un lípido formador de membrana, por lo menos un solvente orgánico alifático biocompatible, compuesto de esteres, ácidos grasos compuestos de cadenas largas saturadas o grupos alifáticos insaturados teniendo de 8 a 50 átomos de carbono, por lo menos un grupo hidroxilo conteniendo solvente orgánico alifático de 1 a 8 átomos de carbono y por lo menos un tensioactivo. En una modalidad preferible de la invención, la composición tópica consta aun más de una droga anti-inflamatoria no-esteroide (NSAID). Preferiblemente, la composición esta en la forma de pomada, emulsión, crema, gel, o espuma que permite la entrega de los ingredientes activos donadores de óxido nítrico de acción rápida y L-Arg a través del casco, piel o ambos en un equino
afectado.

Los efectos adversos de laminitis equina pueden ser mejorados administrando tópicamente en las áreas afectadas del equino la composición de la invención. Los ingredientes activos pueden ser administrados en cualquier secuencia (es decir, en secuencia) o substancialmente al mismo periodo de tiempo (es decir, contemporáneamente).

Utilizando los componentes de la invención presente, ha sido descubierto sorprendentemente que la aplicación tópica directamente al área afectada de un equino afectado con los efectos adversos de laminitis equino, usualmente sufriendo de dolor extremo, cojera, infosamiento, hasta separación parcial del casco del miembro, función reducida o fallida de órgano, apetito pobre y casi la muerte, proporcionando resultados sorprendentes. En particular, los caballos o ponys tratados exhiben signos remarcables de recuperación, incluyendo recobrando la habilidad de pararse, postura mejorada, manera de andar normal, apetito mejorado, o función mejorada y/o estabilizada del órgano y generalmente el retorno a actividades normales.

La presente invención también contempla el proceso para la preparación de una combinación adecuada para la aplicación tópica para aliviar los síntomas adversos de laminitis equina, que comprende:

a) Combinando una primera mezcla que comprende por lo menos un solvente alcohólico, por lo menos un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida capaz de dar un aumento detectable en los niveles de NO en el plasma o el tejido entre uno a diez minutos de exposición, y L Arginina (L-Arg) con una segunda mezcla que comprende por lo menos una lípido formador de membrana y por lo menos un solvente orgánico biocompatible; y

b) Añadiendo y mezclando a la mezcla resultante del paso (a) una cantidad de una tercera mezcla comprendiendo agua y un tensioactivo efectivo que provea una combinación que tenga una textura cremosa.

Esta invención puede por lo tanto proveer un tratamiento novedoso para la laminitis equina en la forma de una composición novedosa que sea apropiada para una aplicación tópica como un tratamiento para la laminitis equina.

4. Breve descripción de los dibujos

La invención será descrita en adelante con referencia a los dibujos acompañantes en los cuales

Fig. 1 ilustra un pony sufriendo de los efectos adversos de la laminitis equina (yaciente).

Fig. 2 ilustra el pony de la Fig. 1 después de responder al tratamiento utilizando la composición y el método de la presente invención (note las patas delanteras derechas).

Fig. 3 ilustra el pony recuperado de la Fig. 2 envuelto en actividades normales, tales como comer pasto, mientras coloca peso normalmente en los miembros anteriores y posteriores (12 semanas de la Fig. 1).

5. Descripción detallada de las modalidades preferidas 5.1. Glosario

Donador de Óxido nítrico (NO) - Cualquier sustancia que es convertida en, degradada o metabolizada en, o que provea una fuente de óxido nítrico o NO en vivo. Un donador de NO de "acción rápida" es un donador de óxido nítrico que crea la producción de NO en vivo en o alrededor de las áreas afectadas, tejidos, cascos, miembros, etc. del equino afectado en alrededor de un minuto hasta alrededor de diez minutos de la aplicación tópica de el donador de NO de acción rápida en las áreas afectadas, tejidos, cascos, miembros, etc. del equino afectado. Un donador de NO de "acción sostenida" es un donador de óxido nítrico que crea la producción de NO en vivo en o alrededor de las áreas afectadas, tejidos, cascos, miembros, etc. del equino afectado en alrededor de treinta minutos hasta alrededor de pocas a varias horas (por ejemplo, dos, cuatro, seis, u ocho horas) de la aplicación tópica de el donador de NO de acción sostenida en las áreas afectadas, tejidos, cascos, miembros, etc. del equino afectado.

Transportador de base lipídica - Cualquier transportador, preferiblemente un transportador farmacológicamente aceptable, el cual es comprendido de componentes lipídicos o grasosos, especialmente aquellos que tienen una unidad estructural hidrófoba y una unidad estructura hidrofílica, y el cual les permite el transporte transdérmico de un ingrediente activo desde la superficie de la piel a las regiones del cuerpo bajo la piel. Una vez esta bajo la piel, el ingredien-
te(s) activo puede permanecer localizado en o alrededor de la región(es) a las cuales la combinación o composición de interés, la cual es parcialmente compuesta de un transportador de base lipídica, ha sido aplicado. Alternativamente, el ingrediente(s) activo puede hacerse disponible sistémicamente. Los lípidos, incluyen aquellos que forman membranas, bicapas, vesículas, liposomas y similares, particularmente membranas biológicas. Ejemplos de lípidos formadores de membranas incluyen pero no están limitados a fosfolípidos, glicolípidos y lípidos de tipo colesterol. Los lípidos preferidos incluyen colina fosfatidil, serina fosfatidil, inositol fosfatidil y los similares.

Solvente orgánico Biocompatible - Un solvente orgánico, típicamente compuesto de esteres y ácidos grasos. Los ácidos grasos contienen cadenas largas saturadas o grupos alifáticos insaturados que contienen alrededor de 8-50 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 12-30, más preferible alrededor de 14-24 átomos de carbono, aun más preferible alrededor de 16 hasta alrededor de 18 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos grasos incluyen láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquidico, behénico, lignocérico, palmitoleico, oleico, linoleico, linolénico, ácido araquidónico y similares. La porción de alcohol del grupo éster es generalmente un grupo alquilo bajo linear o ramificado que comprende alrededor de 1-8 átomos de carbono. Ejemplos de la porción de alcohol incluye metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, isopentanol, hexanol, heptanol, octanol, isooctanol, ciclooctanol y similares. Acordemente, esteres preferidos incluyen pero no están limitados a etil palmitato, etil miristato, etil oleato, isopropil palmitato, isopropil miristato, isopropil oleato y similares. Otros solventes orgánicos biocompatibles pueden incluir isooctano y ciclooctano.

Segundo Grupo Hidroxilo que contiene Solvente orgánico alifático - Un solvente orgánico que contiene un grupo hidroxilo, incluyendo pero no limitado a aquellos descritos en el párrafo precedente en relación con la "porción alcohólica del grupo éster".

Tensioactivo - Cualquier compuesto o agente de superficie activa que reduce la tensión superficial cuando se disuelve con agua o soluciones de agua, o que reduce tensión interfacial entre dos líquidos, o entre un líquido y un sólido. Tensioactivos apropiados para uso en la presente invención incluyen detergentes iónicos y no-iónicos, agentes dispersantes, agentes humectantes, emulsificantes y otros similares. Ejemplos de tensioactivos incluyen pero no están limitados a la sal de sodio de una glicina N-(alquilsulfonil) (EMULSIFICANTE STH), las sales de sulfonados alquil lineares (LAS), las sales de sulfonados de alquil benceno (ABS), la sal de sodio de dodecilsulfato (SDS), las series no iónicas de 28 polímeros-bloque difuncionales relacionados terminando en grupos primarios hidroxilo con pesos moleculares en un rango de 1,000 hasta por encima de 15,000, derivativos polioxialquilenos de glicol propileno (PLURONIC), y otros similares. El tensioactivo utilizado en la presente invención es preferiblemente aceptado farmaceuticamente y biodegradable.

5.2. La composición tópica

Como se describió anteriormente, la presente invención es dirigida a una composición tópica para el tratamiento de laminitis equina.

En una modalidad preferida, la composición tópica comprende aun mas una droga no-esteroide anti-inflamatoria (NSAID). Para maximizar la efectividad de la composición tópica de la presente invención, los ingredientes activos, tales como nitroglicerina, L-Arg y cetoprofen (un donador de NO de acción rápida, un donador de NO de acción sostenida y un NSAID, respectivamente) son dispersados, opcionalmente con otros ingredientes activos o no-activos, espesantes, emolientes, rellenadores, etc., en un transportador de base lipídica.

El transportador de base lipídica es un lípido formador de membrana, tal como fosfatidil colina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, fosfatidil etanolámina o similares. La membrana lipídica preferida comprende lecitina, como ya fue descrito anteriormente. Por lo tanto, el transportador de base lipídica comprende por lo menos un lípido formador de membrana, por lo menos un primer solvente orgánico alifático biocompatible comprendido de esteres y ácidos grasos que contienen grupos alifáticos de cadena larga saturados o no saturados que tienen de 8-50 átomos de carbono, por lo menos un segundo grupo hidroxilo que contiene solvente orgánico alifático que comprende 1-8 átomos de carbono y por lo menos un tensioactivo.

Típicamente, fosfolípidos adecuados para la presente invención son derivados de glicerol (por ejemplo, un fosfoglicerido), esfingosina, u otros alcoholes simples o complejos, incluyendo pero no limitado a serina, glucosa, galactosa, etanolamina, colina, inositol, manitol y otros similares. La porción grasosa del lípido puede típicamente comprender alrededor de 14 a 24 átomos de carbono, más típicamente alrededor de 16 a 18 átomos de carbono, en particular palmitato, oleato, o miristato. Los lípidos preferidos incluyen esfingomielina, cerebrosida, colesterol, ácido cólico, u fosfatidil colina, fosfatidil etanolámina y otros similares. Mas preferiblemente, el transportador de base lipídica es compuesto de lecitina, eter que ocurre naturalmente, derivado naturalmente, sintético o semi-sintético. Una lecitina pura esta compuesta de un fosfatidil colina. Esto es, lecitinas son mezclas de diglicéridos de ácidos grasos conectados al éster de colina del ácido fosfórico. Lecitinas también pueden ser clasificadas como fosfatidas, como también fosfogliceridos.

Un donador de NO de acción rápida de acuerdo a la invención puede ser seleccionado de nitroglicerina, hidroxilamina, un nitrito, una nitroprusuro, una azida, o una sal del mismo.

NSAIDs particulares adecuados para ser utilizados en la presente invención incluyen aquellos derivados de ácido acético, ácido propionico, ácido butirico, ácido salicílico y otros similares. También, son apropiados aquellos NSAIDs derivados de un ácido aminoarilcarboxílico, ácido arilcarboxílico, ácido arilacetico, ácido arilpropionico, ácido arilbutirico, pirazoles, pirazolones, tiacinacarboxamidas y otros similares. Más preferiblemente, el NSAID seleccionado es cetoprofen, ibuprofen o naproxen. Adicionalmente NSAIDs son descritos en la sección anterior de antecedentes.

En una modalidad preferida de la invención, la composición tópica comprende alrededor de 0.5% a 3% por peso de nitroglicerina y alrededor de 6 a 20% por peso de L-Arg, basado en el peso total de la composición. Mas preferiblemente, la composición tópica comprende alrededor de 1.0 a 2.4% por peso de nitroglicerina y alrededor de 10 a 15% por peso de L-Arg, basado en el peso total de la composición. En aun otra modalidad, la composición tópica comprende alrededor de 5 a 16% por peso de nitroglicerina, basado en el peso de L-Arg presente en la composición total, mas preferiblemente alrededor de 7 a 8% por peso de nitroglicerina, basado en el peso de L-Arg presente en la composición total. Donde la combinación tópica incluye NSAID, el NSAID preferiblemente esta presente en una cantidad que es hasta alrededor de 10% por peso, basado en el peso total de la combinación. Otros ingredientes activos, los que pueden estar presentes en la combinación tópica, incluyen analgésicos, anestésicos tópicos y otros similares.

Como fue descrito arriba, la composición tópica de la invención puede venir en cualquier forma, pero preferiblemente como una pomada, emulsión, crema, gel o espuma. Lo que es importante, sin embargo, es que el transportador de base lipídica permita la administración del donador de óxido nítrico de acción rápida, L-Arg y otros ingredientes activos principales a través del casco, piel, o ambos, del equino afectado. En una modalidad especifica de la invención, el transportador de base lipídica comprende por lo menos un alcohol farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto en una modalidad particular una composición tópica es administrada para la mejora de los efectos negativos de laminitis equina que comprendiendo por lo menos un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida, L-Arg y por lo menos un NSAID dispersado en un transportador de base lipídica comprendiendo por lo menos un lípido formador de membrana, por lo menos un primer solvente orgánico biocompatible, por lo menos un segundo grupo hidroxilo que contiene solvente alifático orgánico que comprende 1-8 átomos de carbono y por lo menos un tensioactivo.

5.3. La administración tópica

Un método para aliviar o mejorar los efectos adversos o negativos de laminitis equina comprende la administración tópica a las áreas afectadas de un equino una cantidad efectiva de la composición de la invención. Otros métodos de incremento de deseabilidad incluyen la administración tópica a las áreas afectadas de una cantidad efectiva de droga no-esteroide anti-inflamatoria (NSAID). Preferiblemente, una composición tópica de la invención que contiene un donador de NO de acción rápida, L-Arg y un NSAID es aplicado diariamente por un periodo de por lo menos algunas semanas (por ejemplo, por lo menos alrededor de un mes, dos meses, o tres meses) a las áreas afectadas del equino. Es importante indicar, sin embargo, que cada uno de los ingredientes activos principales puede ser administrado tópicamente secuencialmente o más o menos contemporáneamente. También, la composición tópica puede ser aplicada una vez al día o mas de una vez, por ejemplo, dos veces al día o como sea necesario.

La dosis diaria del donador de NO de acción rápida varia entre alrededor de 0.165 a alrededor de 0.7 mg/kg del equino, preferiblemente desde alrededor de 0.2 a alrededor de 0.5 mg/kg del equino, mas preferiblemente desde alrededor de 0.3 a alrededor de 0.4 mg/kg del equino. En una modalidad especifica de la invención, la dosis del donador de NO de acción rápida es alrededor de 0.33 mg/kg del equino. La dosis diaria de L-Arg varia desde alrededor de 4 a 9 mg/kg del equino, preferiblemente desde alrededor de 5 a 8 mg/kg del equino, más preferible alrededor de 6 a 7 mg/kg del equino. La dosis diaria del NSAID varia entre alrededor de 1.4 a 3.2 mg/kg del equino, preferiblemente desde alrededor de 1.7 a 3.0 mg/kg del equino, mas preferible desde alrededor de 2.0 a 2.8 mg/kg del equino.

Cuando el donador de NO de acción rápida esta compuesto de nitroglicerina, la dosis preferible varia de entre alrededor de 0.3 a 0.4 mg/kg del equino y desde alrededor de 6.5 a 7 mg/kg del equino para L-Arg.

Los efectos adversos de la laminitis equina pueden ser mejorados administrando tópicamente por lo menos una vez al día a las áreas afectadas de un equino una cantidad efectiva de una combinación en concordancia con la invención que contiene por lo menos un NSAID en un transportador de base lipídica; y continuando la administración de dicha combinación hasta que el equino exhiba signos de recuperación. Dichos signos de recuperación incluyen pero no están limitados a recuperar la habilidad de pararse, postura mejorada, manera de andar normal, apetito mejorado, o función mejorada o estabilizada del órgano. Todavía otros signos pueden ser obtenidos al realizar pruebas de sangre en el equino afectado, incluyendo un caballo, pony, burro, asno, cebra y otros similares. Por ejemplo la prueba de sangre podría mostrar niveles normales de creatinina o nitrógeno de urea en sangre, donde estos niveles serian elevados en equinos enfermos.

5.4. El Proceso de preparación de la composición tópica

La presente invención también esta dirigida a un proceso para la preparación de una combinación de la invención, la cual puede ser aplicada tópicamente para aliviar los efectos adversos de la laminitis equina. En una modalidad, la composición tópica o la composición es obtenida primero preparando una primera mezcla que comprende por lo menos un solvente alcohólico, por lo menos un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida capaz de crear niveles detectables de NO en el plasma o tejido entre uno y diez minutos de exposición, L-Arg y por lo menos un NSAID. Una segunda mezcla es entonces preparada, la cual comprende por lo menos un lípido formador de membrana y por lo menos un solvente orgánico biocompatible. Las primeras y segundas mezclas son después combinadas mezclando, preferiblemente a, o un poco debajo de temperatura ambiente.

La mezcla resultante, la cual contiene los ingredientes activos principales (por ejemplo, donador de NO de acción rápida, L-Arg, opcionalmente con un NSAID), una cantidad de una tercera mezcla que comprende agua y después es añadido un tensioactivo, cual cantidad es efectiva para proveer una combinación que tiene un textura cremosa. El tensioactivo preferido es PLURONIC.

5.5. Más Aspectos Generales de las Modalidades Preferidas

Como se menciono arriba, en general, una composición contemplada de esta invención comprende una combinación de L-Arg y nitroglicerina apropiadamente puesta en la forma de una crema o pomada. También puede ser utilizada en la forma de una espuma. Espumas adecuadas, pomadas y cremas de composiciones terapéuticas aplicadas tópicamente disponibles en la técnica.

Específicamente, las composiciones aplicadas tópicamente de esta invención comprenden los ingredientes activos mencionados anteriormente y en adición comprenden componentes no-activos, como un transportador adecuado, el cual puede ser a base de agua o de base orgánica o una combinación de ambos.

Un ingrediente en composiciones, que son intencionadas para aplicación tópica, puede ser un material que asiste en causar que los ingredientes activos pasen a través de la capa dérmica para permitir el ataque subcutáneo de la condición que se intenta mejorar. Tales asistentes de penetración de la capa dérmica, que han sido encontrados como útiles en esta invención, incluyen lípidos formadores de membrana y alcoholes, particularmente alcoholes solubles en agua, y otros solventes mutuos que causan que los ingredientes normalmente insolubles en agua tengan una solubilidad en agua incrementada y por lo tanto una penetrabilidad dérmica incrementada. Etanol es uno de esos materiales adecuados, y es el material asistente de penetración dérmica de elección porque esta disponible fácilmente, no es costoso y es farmacéuticamente aceptable. Etanol también es el solvente preferido para disolver los principales ingredientes activos de las composiciones tópicas presentes para la incorporación en el transportador de base lipídica.

Otro constituyente común de composiciones tópicas aplicables es un emoliente. El palmitato isopropílico es un ejemplo de tales materiales emolientes. Otros materiales como esos son bien conocidos en esta técnica y serán aparentes para aquellos con habilidades ordinarias. Tensioactivos son un ingrediente común en cremas y pomadas para medicamentos de entrega transdérmica. Tensioactivos no-iónicos, catiónicos y aniónicos son todos considerados de ser apropiados para ser usados en la preparación de la composición aplicada tópicamente de esta invención. Un tensioactivo apropiado es un material disponible comercialmente vendido bajo el nombre de PLURONIC. Otros serán conocidos por la persona de habilidades ordinarias en esta técnica.

Es considerado estar dentro del ámbito de esta invención el proveer agentes terapéuticos adicionales en la composición aplicada tópicamente del presente para tratar condiciones específicas que generalmente acompañan la laminitis equina. Esta condición es dolorosa. Es por lo tanto apropiado incluir anestésicos tópicos en las composiciones inventivas. Anestésicos tópicos también son constituyentes adecuados. NSAIDs, tales como cetoprofen y naproxen, son adiciones útiles para las composiciones de crema y/o pomada de esta invención. Aun mas, agentes espesantes son una parte útil de las composiciones de esta invención. Hidroximetil o hidroxietil celulosa y otros similares pueden ser utilizados como agentes espesantes.

Cremas y pomadas son conocidas por requerir una combinación de ingredientes para balancear las propiedades físicas y para actuar como un transportador efectivo y un sistema de entrega para los medicamentos que están incorporados en las mismas. Donde la composición de esta invención aplicada tópicamente es puesta en forma de espuma, es apropiado incluir agentes sopladores convencionales farmacéuticamente aceptados en este producto. Butano, propano, pentano y mezclas apropiadas de estos han sido encontradas útiles. Estos gases son relativamente materiales inertes que han sido utilizados para hacer espumas en el pasado, y serán útiles en esta invención. Apropiadamente, el compuesto volátil, tal como hidrocarburo liviano o dióxido de carbono, es incorporado en la composición de esta invención en un contenedor presurizado, tal como una lata de aerosol convencional. Cuando la composición es soltada, el agente soplante de hidrocarburo liviano se expande y convierte la composición de esta invención en una espuma para una aplicación tópica.

Los ingredientes activos de las composiciones aplicables tópicamente de esta invención, ilustradas por nitroglicerina y L-Arg, son apropiadamente utilizadas en cantidades de alrededor de 0.5 a alrededor de 3% por peso de nitroglicerina y alrededor de 5 a 25% por peso de L-Arg, basado en el peso de toda la composición. Se prefiere utilizar alrededor de 1 a 2.5% por peso de la nitroglicerina y alrededor de 15 a 20% por peso de L-Arg. La relación de peso del donador de NO de acción rápida a L-Arg varía entre 1:5 a 1:50 para la composición total. Se utiliza preferiblemente alrededor de 2 a 10% por peso de NSAID, preferiblemente alrededor de 4 a 8%, basado en el peso de la composición total. Por lo tanto, la relación de peso de NSAID al donador de NO de acción sostenida varía entre 1:1.5 y 1:5. La cantidad total de los ingredientes activos principales puede variar entre alrededor de 7.5 a 45% por peso, preferiblemente alrededor de 15 a 35%, mas preferiblemente alrededor de 20 a 30%, basado en la composición total.

La pomada o ungüento, o loción o espuma, la cual va a ser aplicada tópicamente, contiene apropiadamente hasta alrededor de 23% por peso de la combinación especifica de nitroglicerina y L-Arg ingredientes activos, basado en el peso total de la composición tópica formulada totalmente, preferiblemente hasta alrededor de 16% por peso, mas preferible hasta alrededor de 14% por peso.

Como se indicó arriba, la composición efectiva aplicable tópicamente de esta invención contiene una combinación de donador de NO de acción rápida, tal como nitroglicerina, azida, hidroxilámina y otros similares, y L-Arg, en las proporciones indicadas arriba. Cuando esta composición activa es en la forma de una crema o pomada, los otros componentes convencionales de la crema o pomada incluyen un transportador, tal como agua o espíritus minerales, el cual será el principal ingrediente de la composición cuando es considerado en base a su peso o a volumen. Este transportador o solvente estará presente en la composición en cantidades de alrededor de 40 a 90 por ciento de peso de toda la composición, preferiblemente alrededor de 60 a 85 por ciento, mas preferible alrededor de 70 a 80 por ciento de peso. Emolientes, tales como lecitina, o similares, son utilizados en una proporción de hasta alrededor de 10 por ciento de peso basado en el peso de toda la composición.

Odorantes convencionales, tales como perfumes, y colorantes, como colorantes de comidas, pueden ser utilizados en sus proporciones convencionales para sus propósitos convencionales. Donde se necesiten, también pueden ser utilizados los desodorantes.

La proporción de los materiales transportadores, como el agua, o una mezcla de agua y solvente orgánico, como el alcohol, será la cantidad convencional que dará una crema o pomada con una aplicación suave que permanece en la superficie dérmica por un tiempo suficiente para permitir substancialmente que todos los ingredientes activos pasen de la aplicación de la composición tópica y pasen a una relación efectiva con los vasos sanguíneos de los cascos de los caballos.

Nitroglicerina y L-Arg han sido especificados como los ingredientes activos de ciertas composiciones de esta invención. Será entendido que nitroglicerina es un donador de NO de acción rápida, un vasodilatador inmediato, mientras que L-Arg tiene que ser primero convertido a NO antes de que se haga efectiva. Por lo tanto, L-Arg tiene una liberación mas sostenida. Otras fuentes de NO de liberación inmediata y sostenida son consideradas efectivas en combatir la laminitas equina por medios de una composición aplicada tópicamente que comprende combinaciones descrita acá. Los compuestos que parecen ser comparables con nitroglicerina y L-Arg, en que ellos tienen una tendencia conocida para liberar NO rápidamente/inmediatamente, o lentamente/sostenidamente, respectivamente, son descritos acá. Otros pueden ser aparentes a aquellos de habilidades ordinarias en la técnica dadas las descripciones provistas acá. Por lo tanto, otros vasodilatadores, tales como isoxsuprina o nitroprusida pueden ser sustituidos por nitroglicerina. Otros NSAIDs pueden ser sustituidos por cetoprofen, tal como fenilbutazona, aspirina, flurixina, ibuprofen y naproxen. Materiales liberadores de NO de acción lenta/sostenida, los cuales tienen actividad similar a L-Arg, también puede ser aparente a aquellos de habilidades ordinarias en la técnica considerando la descripción
presentada acá.

Se ha encontrado que transporte transdérmico de componentes farmacéuticamente activos, tales como los donadores de NO de esta invención, pueden ser mejorados substancialmente. Los ingredientes activos, esto es nitroglicerina, L-Arg, o cualquiera de ellos, además de NSAID, son primero disueltos en etanol o algún otro solvente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente este solvente también es compatible con agua. Este ingrediente activo que contiene la solución es después convertido en una crema tópica o pomada al ser mezclado o combinado con un lípido, tensioactivo, solvente orgánico biocompatible, agua, espesantes, emolientes, tensioactivos, y/o otros ingredientes convencionales de una crema, pomada o espuma. La composición tópica resultante es después aplicada a una porción afectada de la capa dérmica, tal como los cascos de un caballo y el tejido adyacente. El efecto mejorador de la crema de la invención, preparada de tal forma, es un poco dramática y es ilustrado aun mas en los Ejemplos que se proveen,
abajo.

6. Ejemplos

Los siguientes son ilustrativos de las composiciones y métodos que son contemplados en la presente invención.

6.1. Preparación de solución estándar de PLURONIC

Sorbato de potasio (NF, 0.3 g) y PLURONIC F127 (NF, 20 g y disponible del PCCA, Houston, TX) son combinados juntos con agua purificada (q.s., a un volumen de 100 mL). La solución estándar resultante de 20% pluronic puede mantenerse refrigerado. Treinta por ciento (30%) y cuarenta por ciento (40%) de soluciones estándar también puede ser preparado utilizando 30 g y 40 g de PLURONIC F127, respectivamente.

6.2. Preparación de Mezclas de Solvente lípido/Biocompatible

Soya Lecitina (granular, 100 g) y ácido sórbico (NF-FCC polvo, 0.66 g) son dispersados en palmitato isopropílico (NF, 100 g o ca. 117 mL). Se le permite a la mezcla reposar en la noche para proveer un líquido mieloso. Otros solventes orgánicos biocompatibles pueden ser utilizados en lugar de palmitato isopropílico, siempre y cuando disuelva la lecitina (por ejemplo, soya de grado comercial o lecitina de huevo). Ejemplos de otros solventes orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, miristato isopropílico (preferiblemente, grado cosmético) o ciclooctano.

6.3. Preparación de Gel Lecitina PLURONIC

Una gel lecitina pluronic puede ser preparado combinando lecitina de soya (granular, 10 g) con ácido sórbico (NF-FCC polvo, 0.3 g) en palmitato isopropílico (NF, 10 g o ca. 11.7 mL). Se le permite a la mezcla reposar en la noche para proveer un líquido mieloso. Suficiente solución stock de 20% plurónico es después añadido a la miel para poner la final en 100 mL. Al gel lecitina plurónico resultante se le añade L-Arg (25 g), nitroglicerina (0.8 g) e indometacina (10 g). La mezcla resultante es mezclada minuciosamente.

Alternativamente, 52 g de solución de soya lecitina/isopropil palmitato es mezclado con 19 g de solución 20% de plurónico madre. A esta mezcla se le añade etoxi diglicol (2 g), agua purificada (27 g), L-Arg (15 g), cetoprofen (6 g) y nitroglicerina (1.2 g). La mezcla resultante es mezclada vigorosamente hasta que la consistencia cremosa es obtenida.

6.4. Preparación de Crema Transdérmica

Lecitina (10 g) dispersada en isopropil miristato (10 g) es combinada con una solución que comprende L-Arg (15 g), cetoporfen (6 g) y nitroglicerina (1.2 g) disuelto en etanol (10 mL). A esta mezcla se le añade una mezcla acuosa de plurónico (20 g) en agua (q.s., 120 g). Los ingredientes combinados son mezclados hasta que se obtiene una consistencia cremosa. La crema resultante puede ser aplicada tópicamente directamente al casco y el tejido adyacente de un equino, tal como un caballo, para proveer un tratamiento para aliviar los efectos negativos de la laminitas
equina:

Otras formulaciones apropiadas son proporcionadas abajo:

Ingredientes	Cantidad en gramos

Ejemplo No.	1	2	3	4	5	6

L-Arg	25	25	15	25	25	15
Cetoprofen	10	5	6	5	10	6
Etanol (mL)	20	20	10	20	10	10
Lecitina	10	10	10	10	10	10
Plurónico	20	20	20	20	20	20
Nitroglicerina	0.6	1.2	1.2	1.0	1.2	2.4
Isopropil palmitato	10	10	10	10	10	10
Agua, q.s. (total g)	120	120	120	120	120	120

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Otros NSAIDs, tales como naproxen, ibuprofen, y similares, pueden ser utilizados en lugar de cetoprofen. Otros precursores de NO de acción rápida, tales como nitroprussida, hidroxilamina, y similares, pueden ser utilizados en lugar de nitroglicerina. Otros solventes orgánicos biocompatibles, tales como isopropil miristato, ciclooctano, isooctano y similares, pueden ser utilizados en lugar de isopropil palmitato.

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6.5. Uso de la Crema Transdérmica en un Pony Laminítico

Un pony derribado (acostado, incapaz de pararse) es tratado con alrededor de 5 g de crema transdérmica del Ejemplo 3 de la sección 6.4, arriba, tres veces al día. La tercera falange o P-3 es observada a través de la suela de ambos pies del pony. La crema es aplicada a la banda coronaria y al área en la punta del P-3 diariamente por un periodo de tres a cuatro semanas. Por la semana 3, el pony es capaz de aceptar zapatos pegados con clavos y pararse derecho. Esta mejoría es remarcable dado la posición de fractura inicial del pony. Para el final de la cuarta semana, el pony esta caminando libremente y comiendo normal.

Un caballo, mostrado en la Fig. 1, esta exhibiendo una posición yaciente por el dolor asociado con laminitis en los miembros anteriores. Este caballo es examinado para función del hígado y riñón (por ejemplo, niveles de creatinina, sangre-urea-nitrógeno (BUN)). Los exámenes de sangre muestran gran disminución de función de los órganos (es decir, niveles altos de creatinina y BUN). Después de un mes de tratamiento utilizando la crema transdérmica del Ejemplo 3 de la sección 6.4, el caballo es capaz de pararse derecho (Ver, Fig. 2) y moverse normalmente (Ver, Fig. 3). Exámenes de función de órganos que son realizados después del periodo de tratamiento confirma que los órganos del caballo han retornado a función normal o cerca de normal.

Debe ser aparente a alguien de habilidades ordinarias en el arte que otras modalidades pueden ser fácilmente contempladas en vista de las lecciones de la presente especificación. Por lo tanto, la presente invención no debería ser interpretada a ser limitada a las modalidades específicas descritas arriba, tal invención es limitada solamente a las reivindicaciones que siguen.

Claims

1. Una composición tópica apropiada para el tratamiento de laminitis equina que comprende un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida capaz de aumentar a niveles detectables el NO en el plasma o tejido en uno o diez minutos de exposición, y L-arginina (L-Arg) dispersado en un transportador de base lipídica el cual comprende por lo menos un lípido formador de membrana, por lo menos un solvente orgánico alifático biocompatible compuesto de esteres y ácidos grasos que contienen grupos alifáticos de cadena larga saturados o insaturados que tienen desde 8 a 50 átomos de carbono, por lo menos un grupo hidroxilo que contiene solvente orgánico alifático que tiene desde 1 a 8 átomos de carbono y por lo menos un tensioactivo.

2. La composición de la reivindicación 1, la cual contiene una droga no-esteroide anti-inflamatoria (NSAID).

3. La composición de la reivindicación 2, donde dicho NSAID es cetoprofeno, ibuprofeno, o naproxeno.

4. La composición de cualquier reivindicación precedente, donde dicho donador de NO de acción rápida es seleccionado del grupo consistiendo de nitroglicerina, hidroxilamina, un nitrito, un nitroprusuro, una azida, o una sal del mismo.

5. La composición de cualquier reivindicación precedente, donde dicho lípido formador de membrana es un fosfolípido, glicolípido o lípido de tipo colesterol.

6. Cualquier composición de cualquier reivindicación precedente donde el solvente orgánico biocompatible es compuesto por un éster ácido graso el cual es un éster de cadena larga de una unidad estructural de ácido graso saturado o insaturado de 14 a 24 átomos de carbono de longitud y una unidad estructural de alcohol lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono de longitud.

7. La composición de cualquier reivindicación precedente, donde el tensioactivo es un detergente no-iónico o iónico, un agente dispersante, un agente humectante o un emulsificante.

8. La composición de cualquier reivindicación precedente, donde la formulación comprende un emoliente.

9. La composición de cualquier reivindicación precedente, la cual comprende alrededor de 0.5 a 3% por peso de nitroglicerina y alrededor de 5 a 25% por peso de L-Arg, basado en el peso de la composición total.

10. La composición de la reivindicación 9, la cual comprende alrededor de 1 a 2.5% por peso de nitroglicerina y alrededor de 15 a 20% por peso de L-Arg, basado en el peso de la composición total.

11. La composición de cualquier reivindicación precedente, la cual comprende dicho donador de NO de acción rápida y L-Arg en un ratio de peso que varia desde alrededor de 1:5 a 1:50 por el total de la composición.

12. La composición de cualquier reivindicación precedente, la cual es una pomada, emulsión, crema, gel o espuma.

13. Un proceso para la preparación de una combinación apropiada para la aplicación tópica para aliviar los síntomas adversos de la laminitis equina, comprendiendo:

a) combinando una primera mezcla que comprende por lo menos un solvente alcohólico, por lo menos un donador de óxido nítrico (NO) de acción rápida capaz de aumentar a niveles detectables el NO en el plasma o tejido en uno o diez minutos de exposición, y L-arginina (L-Arg) con una segunda mezcla comprendiendo por lo menos un lípido formador de membrana y por lo menos un solvente orgánico biocompatible; y

b) mezclar la mezcla resultante del paso (a) una cantidad de una tercera mezcla que comprende agua y tensioactivo efectivo para proveer una combinación que tiene una textura cremosa.

14. El proceso de la reivindicación 13, donde dicho donador de NO de acción rápida es seleccionado de un grupo que consiste de nitroglicerina, hidroxilamina, un nitrito, un nitroprusuro, una azida o una sal del mismo.