ES2330295B1 - Formulacion topica de ibuprofeno. - Google Patents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Formulación tópica de ibuprofeno.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica líquida liposomal que comprende
ibuprofeno, por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol
C_{2}-C_{6} y agua caracterizada por que los
liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al
menos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar y a
un método para la preparación de la misma. La invención también se
refiere al uso de la composición para la obtención de un
medicamento para el alivio local del dolor y de la inflamación y a
un spray para la aplicación cutánea de la composición.
Description
Formulación tópica de ibuprofeno.
La presente invención se refiere a formulaciones
líquidas liposomiales de ibuprofeno para aplicación tópica. En
particular, la presente invención se refiere a formulaciones
líquidas liposomales que comprenden sales de ácidos biliares y son
adecuadas para su aplicación por atomización, a procedimientos para
su obtención y al uso de ácidos biliares para mejorar la
penetración transcutánea del ibuprofeno en composiciones
farmacéuticas líquidas que comprenden una dispersión de
liposomas.
Los AINE orales han sido considerados como el
tratamiento farmacológico de elección para el dolor de las
enfermedades musculoesqueléticas de los tejidos blandos, pero su
uso está limitado por los numerosos efectos adversos asociados a su
administración oral (especialmente los gastrointestinales como
hemorragia digestiva, ulcus perforado, e insuficiencia cardiaca
congestiva).
El ibuprofeno es un antiinflamatorio y
analgésico no esteroideo (AINE) que pertenece al grupo de los
derivados arilpropiónicos y que comparte con el resto de los AINE
sus propiedades farmacodinámicas, que fundamentalmente están
definidas por la trilogía: actividad analgésica, actividad
antiinflamatoria y actividad antipirética.
El uso clínico establecido del ibuprofeno admite
distintas vías de administración entre las que destacan la vía oral
y la vía tópica por aplicación cutánea presentando esta última la
ventaja de estar asociada a una menor incidencia de efectos
adversos.
En los medicamentos de uso cutáneo legalmente
autorizados el ibuprofeno se formula a concentraciones de 5% ó 10%
en peso. Cuando está al 5% forma parte de medicamentos sin receta
médica, es decir, medicamentos destinados a la automedicación, sin
la necesidad de que un facultativo previamente a la dispensación
del medicamento a través de la farmacia, diagnostique la patología a
tratar. En España, el ibuprofeno al 5% ha sido autorizado para la
siguientes indicaciones terapéuticas: Alivio local del dolor y de
la inflamación leves y ocasionales producidos por: pequeñas
contusiones, golpes, distensiones, tortícolis u otras contracturas,
lumbalgias y esguinces leves producidos como consecuencia una
torcedura.
Cuando está formulado al 10% el ibuprofeno puede
formar parte de medicamentos sin prescripción médica o con
prescripción médica, dependiendo de la normativa farmacéutica
vigente en cada país.
Desde finales de los años 90, se han
comercializado medicamentos conteniendo ibuprofeno para su uso
tópico en la piel. Esta vía de administración se planteó en un
primer momento como alternativa al uso de los AINE orales por
presentar un mejor perfil de seguridad (siendo, en este caso, los
efectos adversos más frecuentes son irritaciones locales). Una vez
aplicado el medicamento tópico, el ibuprofeno va penetrando
lentamente a través de las capas subcutáneas de la piel, ejerciendo
su acción farmacológica de forma local.
Sin embargo la administración cutánea, presenta
la desventaja de que se consigue una baja absorción sistémica tras
su aplicación (en torno al 5-10% de las
concentraciones alcanzadas cuando se usa la vía oral) por lo que
gran parte del fármaco se desaprovecha.
Las formulaciones para aplicación tópica de
AINEs son conocidas tal como describen los siguientes
documentos.
La solicitud europea número EP 0364266 describe
una composición farmacéutica para la restauración de la función del
tejido endotelial de la cornea que comprende un compuesto
anti-inflamatorio no esteroide (AINE), entre los que
se mencionan el ibuprofeno. Se menciona de forma general que dicha
composición puede estar incluida en un material de liberación
controlada, entre los que se citan los liposomas. No obstante, no
hay mención específica a la combinación de los liposomas con
Ibuprofeno, ni tampoco se describen posibles composiciones para
dichos liposomas.
La solicitud canadiense número CA 2500907 hace
referencia a una composición tópica en forma de crema o emulsión
que comprende como ingrediente activo un compuesto
anti-inflamatorio entre los que se citan los AINEs
como Ibuprofeno. Dicha composición está caracterizada porque la
fase oleosa de las emulsiones comprende una mezcla eutéctica basada
en la combinación de al menos dos compuestos seleccionados entre
canfor, L-mentol, timol, resorcinol y fenol.
La solicitud europea número EP 0225162 describe
composiciones farmacéuticas para su aplicación por vía tópica
(aunque no cutánea) constituidas por liposomas o por microcápsulas
de biopolímero en las que se incorpora un fármaco de tipo AINE
(antiinflamatorio no esteroide) en suspensión acuosa. Dichas
composiciones se emplean para inhibir la formación de adhesiones
post-quirúrgicas.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La solicitud de patente internacional número
WO88/07853 describe una composición farmacéutica, para
administración por vía intraperitoneal, basada en liposomas
constituidos por un componente lipídico
no-fosfolipídico y un componente fosfolipídico que
incorporan un ingrediente activo. En concreto, se especifican
liposomas formados por fosfatidilcolina y colesterol que incorporan
la sal sódica de Ibuprofeno como ingrediente activo.
La solicitud de patente número WO92/09268 hace
referencia a una composición farmacéutica basada en liposomas que
incorporan fármacos AINE y a su aplicación para prevenir la
formación de adhesión entre tejidos no epitelial en uniones
sinoviales. Se describe específicamente la formación de liposomas
constituidos por L-alfa-diestearoil
fosfatidilcolina, colesterol y alfa-tocoferol
(vitamina E) y su posterior atomización para formar un polvo seco
al que se adiciona posteriormente como ingrediente activo la sal
sódica de tolmetina.
La solicitud de patente británica GB 2217596
describe composiciones farmacéuticas dirigidas al tratamiento de la
artrosis, que están constituidas por liposomas que incorporan como
ingrediente activo ácido 4-bifenilacético (un NSAID
conocido como felbinaco). Dichas composiciones se administran por
vía parenteral. Los liposomas se forman a partir un fosfolípido,
entre los que se menciona diversas fosfatidilcolinas, y pueden
incorporar además otros adyuvantes como esteroles (colesterol,
fitosterol, ergosterol, etc..), y antioxidantes (tocoferol, galato
de propilo, etc..).
La solicitud europea número EP 1457202 hace
referencia a composiciones tópicas que comprenden como ingrediente
activo un AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno, y su utilidad
para aliviar dolor e inflamación causados por infección del virus
del herpes. Dichas composiciones se encuentran en forma de gel,
crema o solución pero no contienen liposomas.
La solicitud de patente internacional número
WO96/29988 describe composiciones farmacéuticas en forma de gel
para su administración tópica, constituidas por un lípido polar,
entre los que se mencionan lecitina o fosfatidilcolina; un
tensioactivo elegido entre docusato sódico, benzoato de docusato
sódico, docusato de calcio e ibuprofeno; un disolvente orgánico
entre los que se citan únicamente ésteres de isopropilo como
isopropil miristato e isopropil palmitato; una base inorgánica como
hidróxido sódico; agua; urea y un ingrediente activo entre los que
se menciona el Ibuprofeno. En la solicitud se especifica además que
cuando se incorpora Ibuprofeno como principio activo a las
formulaciones no es necesaria la adición de un tensioactivo
adicional.
La patente americana número US 4,704,406
describe una composición farmacéutica (que no contiene liposomas)
para uso tópico en forma de espray que contiene como ingrediente
activo Ibuprofeno y su empleo en el tratamiento de estados
traumáticos o reumáticos.
La solicitud de patente internacional número
W093/25192 describe composiciones farmacéuticas que no contienen
liposomas y que comprenden fundamentalmente ácidos biliares y un
ingrediente activo AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno.
La patente europea número EP 0 648 114 describe
liposomas que a pesar de estar destinados a su aplicación
terapéutica no contienen ningún principio activo y que se obtienen
por mezcla de lípidos capaces de formar dobles capas lipídicas y
ácidos biliares.
Sin embargo, ninguno de los documentos conocidos
en el estado de la técnica describe una formulación farmacéutica
liposomal de Ibuprofeno con un perfil de absorción mejorado, que
puede emplearse además para su administración tópica mediante
espray y que permite asimismo la utilización de concentraciones de
principio activo inferiores al 3% en peso, preferiblemente
inferiores al 2% en peso, más preferiblemente inferiores al 1,7% en
peso, todavía más preferentemente inferiores al 1,55% en peso.
La solución propuesta por la presente invención
radicaría en una composición farmacéutica líquida liposomal que
comprende Ibuprofeno como ingrediente activo, un fosfolípido, un
alcanol, una sal de ácido biliar como tensioactivo y agua.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica líquida liposomal que comprende
ibuprofeno, por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol
C_{2}-C_{6} y agua caracterizada por que los
liposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y al
menos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar y a
un método para la preparación de la misma. La invención también se
refiere al uso de la composición para la obtención de un medicamento
para el alivio local del dolor y de la inflamación y a un espray
para la aplicación cutánea de la composición.
Las composiciones de la presente invención
presentan un perfil de absorción transcutaneo mejorado que se
manifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido respecto
al contenido total en la formulación y en una mayor velocidad de
penetración.
Este perfil de absorción mejorado posibilita la
incorporación del ibuprofeno en las composiciones liposomales a
concentraciones más bajas que las empleadas hasta la fecha en las
formulaciones del estado de la técnica y en las que en la actualidad
tienen los medicamentos autorizados con ibuprofeno de uso cutáneo
tanto en la Unión Europea como en E.E.U.U. en los que la
concentración más baja de ibuprofeno es del 5% en peso.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la presente invención se entiende por
liposomas los compartimentos acuosos, esencialmente esféricos,
rodeados de al menos una doble capa lipídica cerrada, que pueden
tener un diámetro desde 20 nm hasta varios milímetros.
En la presente invención el término fosfolípido
comprende a los fosfoacilgliceroles es decir a compuestos que se
componen de una molécula de glicerol dos de cuyos grupos hidroxilos
se encuentran esterificados por ácidos grasos (ácidos
monocarboxílicos de cadena lineal con 8 a 28 átomos de carbono)
estando el tercero esterificado por un grupo fosfato que une
mediante un enlace fosfodiester el glicerol a otra molécula
orgánica). Ejemplos de fosfoacilgliceroles son la
fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol, el ácido fosfatídico,
la fosfatidilcolina y la fosfatidilserina. También se encuentran
comprendidos dentro del término fosfolípidos aquellas mezclas
complejas extraídas de productos naturales que comprenden
esencialmente fosfoacilgliceroles tales como la lecitina, por
ejemplo la lecitina de soja purificada con un contenido en
fosfatidilcolina superior al 90% y que se encuentra comercialmente
disponible con el nombre LIPOID S 100.
En la presente invención el término ácidos
biliares se emplea para designar al grupo de compuestos que
comprende el ácido cólico, el ácido quenodeoxicólico, el ácido
taurocólico, el ácido glicocólico, el ácido deoxicólico, el ácido
ursodeoxicólico.
En la presente invención el término ibuprofeno
se utiliza para designar al ácido
2-[4-(2-metilpropil)fenil]propionico y
a sus sales con bases farmacéuticamente aceptables. Sales
preferidas incluyen las sales de aminoácidos básicos tales como la
lisina o la arginina. El aminoácido básico que forma la sal puede
estar en forma del isómero L o en forma del racemato. También se
encuentran dentro del ámbito de la invención las sales de bases como
la metilglucamina y las sales de cationes farmacéuticamente
acceptables tales como las de metales alcalinos, alcalinotérreos y
las amónicas.
En una realización de la presente invención el
fosfolípido se selecciona de entre lecitina y fosfatidilcolina y se
utiliza preferiblemente en una proporción en peso con relación al
peso de la composición de entre 2 y 10%.
En otra realización de la presente invención la
sal de ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas del
ácido cólico y se utiliza preferiblemente en una proporción en peso
con relación al peso de la composición de entre 0,1 y 1%.
En otra realización de la presente invención se
emplea como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de la
composición de etanol.
En una realización preferida de la presente
invención la concentración de ibuprofeno o sus sales (expresada
como porcentaje de ibuprofeno) está comprendida entre el 1 y el 3%
en peso, preferiblemente entre el 1 y el 2% en peso, mas
preferiblemente entre el 1,3 y el 1,7% en peso, mas preferiblemente
entre el 1,45 y el 1,55% en peso. Es también preferido emplear el
ibuprofeno en forma de ácido libre.
Estás bajas concentraciones son posibles gracias
a que las composiciones líquidas liposomales de la presente
invención muestran en comparación con las formulaciones del estado
de la técnica una clara mejora en el perfil de absorción cutánea
que se manifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido y
en una rápida penetración a través de la piel en el lugar de
aplicación con la consecuente rapidez de su inicio de acción
farmacológica.
Además de los ingredientes esenciales ya
descritos, las composiciones según la invención pueden incorporar
de 0,1 a 1% en peso de electrolitos tales como el cloruro sódico,
0,1 a 1% en peso de conservantes tales como los conservantes
microbianos, por ejemplo el fenoxietanol y otros de la clase de los
parebenos y hasta un 1% de aromas tales como el mentol.
En otro aspecto de la presente invención las
composiciones farmacéuticas líquidas descritas pueden, gracias a
que presentan viscosidades bajas, ser incorporadas en un espray
para su aplicación cutánea por atomización.
La invención también se extiende al uso de las
composiciones antes descritas para el alivio local del dolor y de
la inflamación.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos que no deben ser tomados a título limitativo.
Por último la presente invención también se
extiende a un procedimiento para la preparación de las
composiciones descritas anteriormente que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa que comprende el ibuprofeno y la sal o sales de ácido biliar
- b)
- preparar una solución del o de los fosfolípidos en alcanol
- c)
- mezclar ambas disoluciones proporcionando energía mecánica a la mezcla
- d)
- opcionalmente diluir en una agua o en una solución acuosa la mezcla obtenida en la etapa c).
En un recipiente se incorporan 14,04 g de etanol
y 18,00 g de fosfatidilcolina y se agita hasta total
disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente provisto con medios de
agitación se disuelven 0,994 g de hidróxido sódico en 77,12 l de
gua desmineralizada y se agita hasta total disolución. Sobre la
solución anterior se añaden 5,400 g de Ibuprofeno (ácido libre)
agitando hasta que esté totalmente disuelto y a continuación se
adicionan 2,160 g de colato sódico, agitando hasta completa
disolución. Finalmente se añaden 1,080 g de cloruro sódico y se
agita hasta disolver completamente.
Se adiciona la solución B sobre la Solución A y
se agita durante 30 minutos a una velocidad de entre 1000 y 1500
r.p.m. aplicando vacío para evitar la formación de espuma y
manteniendo la temperatura constante a unos 25°C y obteniéndose una
solución transparente de color amarillo de concentrado
liposomal.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez preparado el concentrado liposomal se
procede a la dilución del mismo en la proporción 1:3 en agua
desmineralizada y se finaliza la preparación por adición del
conservante.
La formulación resultante presenta composición
que se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos sometidos al ensayo fueron los
siguientes:
- \bullet
- Ejemplo 1: La composición según la invención descrita en el ejemplo 1
- \bullet
- Ejemplo comparativo 2: El producto comercial Diltix® que es una solución al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea
- \bullet
- Ejemplo comparativo 3: El producto comercial Nurofen® gel que es un gel al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea
Se obtuvo piel abdominal de cerdo recién
extirpadas de un matadero local. El tejido se limpió bajo agua
corriente fría y luego dermatomizada (dermatomo ZimmerTM eléctrica,
OH) a un espesor nominal de 750 \mum. Las piezas de tejidos
obtenidas fueron envueltas individualmente en ParafilmTM y
almacenadas a una temperatura de -20ºC hasta su uso.
En el día de los experimentos, se dejan
descongelar a temperatura ambiente las piezas de piel necesarias y,
a continuación, se sujetan entre las cámaras superior e inferior de
las células de difusión Franz (PermeGear Inc, Hellertown, PA). El
área de transporte fue 1,77 cm^{2} (1,5 cm de diámetro) y el
volumen de la cámara receptora fue de 7,5 mL. Las células de
difusión se termostatan utilizando un baño de agua a 37ºC.
La solución receptor consistió en tampón fosfato
salino, pH 7,4.
Se midieron 40 \mul de las composiciones a
testar y se colocaron en la superficie de la piel. Este volumen de
formulación fue suficiente para cubrir completamente la superficie.
En el caso de la composición comparativa 2, se pesaron directamente
36 mg y se distribuyeron uniformemente sobre la piel.
Durante seis horas se tomó cada hora, 1 mL de
muestra de la solución del receptor y se sustituye con un solución
tampón nueva. Las muestras fueron filtradas (Nylon de 4 mm, 0,45
\mum) y se mantuvieron en la nevera hasta el análisis.
Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizó
por HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco
(AS-2051, UV-2075,
PU-2080). Una fase móvil (55:45 Acetonitrilo: ácido
cítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL/min) a través de una columna
Acclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 50
\mul. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264
nm. El tiempo de retención fue de 6 minutos. Se obtuvo una curva de
calibración en el rango de concentraciones: 1.5-15
\mug/ml. El límite de detección fue de 0,1 \mug/mL y el límite
de cuantificación se consideró como 0,25 \mug/ml. Un conjunto de
patrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.
La concentración en cada muestra inyectada se
calculó a través de la curva de calibración. La cantidad de
ibuprofeno penetrado en el compartimento receptor en cada tiempo de
muestreo se estimó a partir de la concentración, el volumen del
receptor de la muestra y teniendo en cuenta la cantidad de fármaco
eliminado del compartimento receptor en las muestras anteriores. A
partir de la cantidad de ibuprofeno penetrado se calculó el
porcentaje respecto al total de principio activo contenido en la
muestra ensayada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron seis repeticiones para cada
composición a ensayar y se obtuvieron los siguientes
resultados:
Porcentaje de la dosis liberado a través de la
piel de cerdo dermatomed
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio ex vivo
resumidos en la tabla 1 muestran que el porcentaje de dosis
liberada con la formulación según la presente invención (Ejemplo 1)
es aproximadamente el triple que la liberada con los productos de
los ejemplos comparativos 2 y 3.
Los resultados se encuentran representados
gráficamente en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos sometidos al ensayo fueron los
siguientes:
- \bullet
- Ejemplo 1: La composición según la invención descrita en el ejemplo 1
- \bullet
- Ejemplo comparativo 2: El producto comercial Diltix® que es una solución al 5% de ibuprofeno para pulverización cutánea
Los experimentos se realizaron en condiciones de
ausencia de oclusión destinadas a simular las condiciones reales de
una aplicación de uso.
Se realizaron dos procedimientos de extracción
de tiras en tres sitios de la piel en el antebrazo para cada uno de
los participantes para investigar la penetración del ibuprofeno de
las formulaciones en el estrato córneo y determinar el perfil de
concentración del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro voluntarios sanos (edad 24 a 44 años) sin
antecedentes de enfermedad dermatológica, participaron en el
estudio. La aprobación ética fue concedida por el "Salisbury
Local Research Ethics Comitee". Se siguieron los protocolos de la
Declaración de Helsinki y se obtuvo el consentimiento informado de
todos los voluntarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió con un evaporímetro de cámara cerrada
(Biox Aquaflux AF102, Biox Systems Ltd, Londres, Reino Unido; rango
de medición 0-100 g.m^{2}h^{-1}; resolución
\pm 0,05 g.m^{2}h^{-1}) la pérdida de agua transepidermal
(TEWL) a través de la piel. La TEWL se midió tres veces y se tomó
el valor medio como valor basal.
Primero se aplicó a la superficie de la piel una
plantilla (2 x 2 cm). Después, se aplicaron a la piel de una en una
y solapándolas con la plantilla 20 tiras de cinta (2,5 x 2,5 cm,
cinta Scotch Book 845 (3M, St Paul, MN) pre-pesadas
(Microbalanza Sartorius SE-2F, precisión 0,1
\mug; Sartorius AG, Goettingen, Alemania).
Las tiras fueron posteriormente retiradas con el
fin de recoger las capas de estrato córneo. Tras la retirada de
cada tira se midió la TEWL, y el proceso continuó hasta que la TEWL
fue de aproximadamente 4 veces el valor basal. Las tiras se
volvieron a pesar para determinar la cantidad de estrato córneo
removido por cada tira. Antes del pesado se elimino la electricidad
estática de cada tira usando una barra de descarga Eltex R50, con
una Eltex fuente de alimentación ES50 (Eltex Elektrostatik GmbH,
Weil am Rhein, Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplicaron 160 \mul de las composiciones del
ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 1 sobre una superficie de 2,5 x
2,5 cm durante 30 min sin ocluir la zona de aplicación. Estas
condiciones están encaminadas a imitar la aplicación práctica de
las formulaciones.
Después de los 30 minutos de aplicación, el
exceso de formulación fue retirado y la superficie limpiada
suavemente usando papel absorbente. A continuación se retiraron
secuencialmente tiras de cinta como se describe más arriba hasta que
se la TEWL alcanzó un valor de aproximadamente 4 veces el valor
basal o hasta que se hubieron utilizado 20 tiras.
Cada tira se colocó en un vial de vidrio de 2 mL
y se agita (IKA HS 260 Basic) durante 4 horas con 1 mL de mezcla
CH3CN: H2O (75:25) para extraer completamente el fármaco.
Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizó
por HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco
(AS-2051, UV-2075,
PU-2080). Una fase móvil (55:45 Acetonitrilo: ácido
cítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL/min) a través de una columna
Acclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 20
\mul. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264
nm. El tiempo de retención fue de 6 minutos. Se obtuvo una curva de
calibración en el rango de concentraciones: 1.5-400
\mug/ml. El límite de detección fue de 0,1 \mug/mL y el límite
de cuantificación se consideró como 0,25 \mug/ml. Un conjunto de
patrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.
Se calculó la concentración en cada muestra
inyectada a través de la curva de calibración. También se realizó
la extracción de tiras de control con estrato córneo adherido, pero
sin ibuprofeno y se analizaron para verificar la ausencia de picos
de interferencia de sustancias liberadas de la cinta.
Para cada tira se calculó la concentración de
ibuprofeno en el estrato córneo expresándose como \mug de
ibuprofeno por mg de estrato córneo. El ibuprofeno acumulado en el
estrato córneo en cada zona tratada se obtuvo mediante la adición
del ibuprofeno obtenido para cada una de las tiras.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de las tablas 2 y 3 se encuentran
representados gráficamente en las figuras 2 y 3.
Como se puede observar en la tabla 3, en estos
estudios se recuperó en el estrato córneo un porcentaje muy
superior de la dosis administrada de ibuprofeno en la composición
del ejemplo 1 según la invención en comparación con el ejemplo
comparativo 2.
Este porcentaje fue tan alto que el producto del
ejemplo 1 consiguió equipararse en la cantidad total recuperada en
el estrato córneo de ibuprofeno al producto del ejemplo comparativo
2 (tabla 2). Este dato es muy relevante ya que el producto del
ejemplo 1 tiene 3,3 veces menos cantidad de ibuprofeno total que el
del ejemplo comparativo 2.
Para conseguir esta equivalencia, el vehículo
(excipientes de la formulación) del producto del ejemplo 1 liberó
un porcentaje mucho mayor de la dosis aplicada, quedando así
demostrado el efecto promotor del mismo en la absorción del
ibuprofeno a través de la piel en el lugar de aplicación.
Este hecho evidencia que utilizando una fórmula
con menos concentración de ibuprofeno (1,5%), la cantidad total
absorbida del principio activo es la misma que en los medicamentos
comercializados al 5% como el del ejemplo comparativo 2. Esto se
logra gracia a que su absorción es más eficiente y rápida gracias al
novedoso efecto promotor de la absorción de la composición según la
invención.
En este estudio, los autores no detectaron
visualmente ninguna diferencia en el estado de la piel tras la
aplicación de los distintos productos.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica líquida
liposomal que comprende ibuprofeno, por lo menos un fosfolípido,
por lo menos un alcanol C_{2}-C_{6} y agua,
caracterizada por que los liposomas comprenden además de al
menos parte del fosfolípido y al menos parte del ibuprofeno por lo
menos una sal de ácido biliar.
2. Composición según la reivindicación 1
caracterizada por que el fosfolípido se selecciona de entre
lecitina y fosfatidilcolina.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada por que la sal de
ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas del ácido
cólico.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada por que el
ibuprofeno se encuentra en una proporción en peso de entre 1 y 3%
de la composición.
5. Composición según la reivindicación 4
caracterizada por que el ibuprofeno se encuentra en una
proporción en peso de entre 1,3 y 1,7% de la composición.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada por que el
fosfolípido se encuentra en una proporción en peso de entre 2 y 10%
y la sal de ácido biliar se encuentra en una proporción en peso de
entre 0,1 y 1% de la composición.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores caracterizada por que se emplea
como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de la composición
de etanol.
8. Un espray para la aplicación cutánea que
comprende una composición farmacéutica tal como se define en las
reivindicaciones 1 a 7.
9. Un procedimiento de obtención de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, caracterizado por el hecho de que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- preparar una disolución acuosa que comprende el ibuprofeno y la sal o sales de ácido biliar
- b)
- preparar una solución del o de los fosfolípidos en alcanol
- c)
- mezclar ambas disoluciones proporcionando energía mecánica a la mezcla
- d)
- opcionalmente diluir en una agua o en una solución acuosa la mezcla obtenida en la etapa c)
10. Uso de una sal de ácido biliar para mejorar
la penetración transcutánea del ibuprofeno en una composición
farmacéutica líquida liposomal que comprende ibuprofeno, por lo
menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol
C_{2}-C_{6} y agua.
11. Uso de una composición tal como se define en
las reivindicaciones 1 a 7 para la obtención de un medicamento para
el alivio local del dolor y de la inflamación.
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