PT90134B

PT90134B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com propriedades de preservacao e restauracao da saude da pele

Info

Publication number: PT90134B
Application number: PT90134A
Authority: PT
Inventors: Gerard Frans Maria Cauwenbergh; Mare Joris De Brabander
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-03-28
Filing date: 1989-03-28
Publication date: 1994-12-30
Also published as: EP0335442B1; JP2747317B2; PH26635A; DK175695B1; IE890943L; ATE137964T1; DE68926473T2; EP0335442A2; GR3019926T3; NZ228447A; JPH029808A; IL89749A; IE73206B1; ZA892231B; EP0335442A3; DK146589D0; ES2087072T3; DE68926473D1; PT90134A; KR890014089A

Description

Descrição

Antecedentes da Invenção

A saúde da pele pode ser peturbada por fenómenos como rugas, estrias e celóides. Embora estes fenómenos não ponham em geral problemas médicos sérios, eles são por vezes tidos como inconvenientes com implicações sociais mais ou menos sérias.

Bastante inesperadamente, verificou-se agora que os compostos que possuem uma actividade antagonista da serotoniia podem ser utilizados na preservação e restauração da pele.

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preservação ou restauração da saúde da asse3E3^B>ffi5«^BB®Eí‘®“¹l*^iiÍL‘^^u

pele de pacientes que necessitem dessa preservação ou res tauração, compreendendo o referido processo a administração aos referidos pacientes de uma quantidade eficaz na preservação ou restauração da referida saúde, de um compos. to possuindo actividade antagonista da serotonina, possuir do esse composto em particular a fórmula

R dos. seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá vel e suas possíveis formas esteroisoméricas, na qual R é hidrogénio ou alquiloC^-C^, Alk é alcanodiiloC^-4, Q é um radical com a fórmula

²na qual Y e Y são cada um independentemente 0 ou S, R é hidrogénio, halogéneo, alquiloC^__fa ou alquiloxiC^__&,

R^ é hidrogénio ou halogéneo, ou Q é um radical com a fór mula

na qual R é hidrogénio ou alquiloC-, ,_z 2 é -S-, -CH_?S 5 ^x ° 6

-CR =CR,--, sendo os referidos Re R independentemen6 te hidrogénio ou alquiloC. e A é um radical bivalente ^1-6 7 8 _ ,

-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- ou -CR =CR , sencio os rereridos r7 e r8 cada um independentemente hidrogénio, halogénio, ou amino ou alquiloC. _r, R 1 — b é um radical com a fórmula

-X-Ar (c), na qual Ar é fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído contém um grupo amino e/ou 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo, e em que X é \ \

CH„, C(OalquilC. ,)₉, / ^λ / 1 —b ^l

ou

C=N-NH₂ ;

sendo o referido R^y hidrogénio ou alquiloC^ e sendo o referido q o inteiro 2 ou 3, ou r1 é um radical com a fórmula

R na qual R^⁰ é hidrogénio ou alquiloC^_₆, R¹^, R^² e R¹³são cada um independentemente hidrogénio ou halogéneo, ou r! é um radical com a fórmula

BAD ORIGINAL

L_.

na qual A é 0 ou S, R⁴⁴ e R^ _sg_o cada um independentemen te hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquiloxiC, , ou alqui i — o — ^loCl-6·

Como utilizado nas definições anteriores e termo halogéneo é genérico para flúor, cromo, bro mo e iodo, e o termo alquilo C. define radicais hidro carboneto de cadeia saturada lineares e ramificadas com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo, e produtos semelhantes, e alcan odiiloC^_₄ pretende incluir radicais alcanodiilo de cade ia linear ou ramificada bivalentes com 1 a 4 átomos de ca:' bono.

Os compostos preferidos com a fórmu la (I) de acordo com a presente invenção são aqueles em que R^ é um radical com a fórmula (c).

Os compostos particularmente preferidos com a fórmula (I) de acordo com a presente invenção são os compostos preferidos com a fórmula (I) em que Q é 1 2 um radical com a férmula (a) em que Y e Y sao ambos ato 2 3 , mos de oxigénio e R e R são ambos hidrogénio; ou em que

C é um radical com a fórmula (b), em que R é metilo, Z é -CR^{4 5}=CR⁶- em que R⁷ e R⁸ são independentemente hidroge nio ou metilo, e/ou em que o radical (c) X é ^C=0 e Ar é fenilo substituído com halogéneo.

Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são escolhidos no grupo consistindo em 3-/^_2-7~4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil/· etil_7-2,4(1H,3H-quinazolinodiona composto que é geralmen te designado como cetanserina, e 3-/ 2-^ 4-(4-fluorobenzoil ) -1-piperidinil_/etil_/-2,7-dimet il-4H-pirido-7 1,2-a_/-pirimidin-4-ona e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos com a fórmula (I) po dem ser utilizados tal e qual ou na forma do seu sal de adigão de ácido. Este último pode ser convenientemente obtido tratando a forma de base com os ácidos adequados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, como por exe pio ácido de halogénio, por exemplo ácido clorídrico, ác do bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhante; ou um ácido orgânico, como por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacé tico, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (S)-2-butenodióico, 2-hiaroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutano dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossul fónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclo hexanossuifónico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxiben zóico e ácidos semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) preferivelmente utilizados no processo da presente invenção são antagonistas da serotonina conhecidos e a sua preparação e suas propriedades farmacológicas foram descritas nas Patentes U.S. N²s. 4 335 127, 4 342 870, 4 443

451, 4 665 075, e 4 804 663, que são todas aqui incorpora das como referência.

Os compostos antagonistas da sero tonina utilizados no processo da presente invenção são muito preferivelmente sob a forma de composições adequadas, em particular composições habitualmente utilizadas

para administração tópica de medicamentos ou composições cosméticas. Estas composições contêm o ingrediente acti. vo e um veículo aceitável para a pele. Eles podem tomar várias formas como por exemplo formas sólidas, por exemplo pós, formas líquidas, por exemplo soluções ou suspensões em meios aquosos ou oleosos, formulações semi-líquidas, por exemplo cremes, geleias, pastas, unguentos, salvas .

Outras destas composições são pre parações do tipo cosmético, como por exemplo águas de toi^ let-e, envoltórios, loções, leites para a pele, e loções leitosas. Assim, as referidas preparações podem conter, para além do ingrediente activo, os componentes habitualmente utilizados nessas preparações, sendo exemplo desses componentes os óleos, gorduras, ceras, tensioactivos, humidificantes, agentes dispersantes, antioxidantes, estabi. lizadores da viscosidade, agentes quelantes, tampões, con servantes, perfumes, corantes, alcanóis inferiores. Se desejado, podem ser incorporados outros ingredientes nas composições, por exemplo agentes anti-inf laniatórios, bact ericidas, fungicidas, desinfectantes, vitaminas, protecções do sol, agentes anti-acne, antibióticos, etc...

Exemplos de óleos compreendem gor duras e óleos como por exemplo o azeite, e óleos hidrogenados; ceras como por exemplo cera de abelhas e lanolina hidrocarbonetos tais como parafina líquida, ceresina, e esqualano; ácidos gordos como por exemplo ácido esteárico e ácido oleico; álcoois como por exemplo álcool cetílico, álcool estearílico, álcool de lanolina, e hexadecanol; e ésteres como por exemplo miristato de isopropilo, palmita to de isopropilo e estearato de butilo. Como exemplos de tensioactivos podem citar-se tensioactivos anióniccs como por exemplo estearato de sódio, cetilsulfato de sódio, fosfato de éter de lauril polioxietileno, N-acil glu tamato de sódio; tensioactivos catiónicos como por exemplò

cloreto de estearildimetilbenzilamónio e cloreto de esteariltrimetilamónio; tensioactivos amfolíticos como por exem pio soluções de cloridrato de alguilaminoetilglicina e lecitina; e tensioactivos naoinicos como por exemplo monoestearato de licerina, monoestearato de sorbitano, ésteres de ácido gordo de sacarose, monoestearato de propileno gli. col, polióxietileno éter de oleilo, monoestearato de polietileno glicol, monopalmitati de polioxietileno sorbitano, polioxietileno monoetanolamida do ácido gordo de coco, polioxietileno polioxipropileno glicol (por exemplo os materiais vendidos com a mares registada de Pluronic), polio xietileno óleo de ricíno, e polioxietileno lanolina. Exemplos de humidificantes incluem glicerina, 1,3-butileno glicol, e propileno glicol; exemplos de álcoois inferiores incluem etanol e isopropanol; exemplos de agentes espessan tes incluem goma de xantano, hidroxipropio celulose, hidro xipropilo metil, celulose, polietileno glicol, e carboxime til celulose de sódio, exemplos de entioxidantes compreendem hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, gaiato de propilo e ácido cítrico etoxiquina; exemplos de agentes quelantes incluem o edetato de dissódio e o difosfato de etanohidroxi; exemplos de tampões compreendem ácido cítrico, citrato de sódio, ácido bórico, bórax, e hidro geno fosfato de dissódio; e exemplos de conservantes inclu em parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, o ácido desidroacético, ácido salicíclico e o ácido benz óico.

Para preparar unguentos, cremes, águas de toilete, leites para a pele, e produtos semelhantes, utilizam-se tipicamente 0,01 a 10% em particular 0,1 a 5% e mais particularmente 0,2 a 2,5% do ingrediente acti vo incorporado nas referidas composições, sendo de preferência o ingrediente activo a cetanserina. Mos unguentos ou cremes, o veículo consiste por exemplo em 1 a 20%, em particular 5 a 15% de um humidificante, 0,1 a 10% em particular O, 5 a 5% de um espessante e água, ou o referido um

veículo pode consistir em 70 a 99 %, em particular 20 a 95 % de um tensioactivo, e O a 20 %, em particular 2,5 a 15 % de uma gordura; ou 80 a 99,9 % em particular 90 a 99 % de um espessante; ou 5 a 15 % de um tensioactivo, 2-15 % de um humidificante, 0 a 80 % de um óleo, quantidades muito pequenas (<Ç 2 %) de um conservante, de um agente corante e/ou perfume, e água. Numa água de toilete, o veículo consiste por exemplo em 2 a 10 % de um álcool inferior, 0,1 a 10 % em particular 0,5 a 1 % de um tensioac tivo, 1 a 20 %, em particular 3 a 7 % de um humidificante O a 5 % de um tampão, água e quantidades pequenas (< 2 % de um conservante, corante e/ou perfume. Num leite para a pele, o veículo consiste tipicamente em 10-50 % de um óleo, 1-2 % de um tensioactivo, 50-80 % de água e 0-3 % de um conservante e/ou de um perfume. Nas preparações acima mencionadas, qualquer percentagem refere-se a percentagem e peso. O humidificante, tensioactivo, óleo, etc... referido nas preparações pode ser (qualquer componente utilizado na técnica cosmética mas será preferível mente um ou mais dos componentes acima mencionados. Além disso, quando nas composições acima referidas um ou mais dos componentes perfazem a parte principal da compo sição, os outros ingredientes podem evidentemente não estar presentes na sua concentração máxima indicada e portanto constituírem a parte restante da composição.

As composições particulares para utilização no processo da presente invenção são aquelas em que os ingredientes activos com a fórmula (1) são formuladas em composições contendo liposomas. Os liposomas são produtos obtidos por moléculas anfifáticas como por exemplo lípidos polares, por exemplo, fosfatidil colinas, etanolaminas e serinas, esfingomielinas, cardiolipinas, plasmogénios, ácidos fosfatídicos e cerebiósidos. Os li. posornas são formados quando os fosfolípidos ou outras molé cuias anfifáticas adequadas se deixam expandir em água ou soluções aquosas para formarem cristais líquidos habitualmente com uma estrutura multicamadas compreendendo

muitas bicamadas separadas umas das outras por material aquoso. Outro tipo de liposoma é conhecido e consiste numa bicamada única encapsulada um material aquoso que pode também ser referido como vesícula unilamelar. Se se incluírem materiais solúveis em água na fase aquosa du rante a expansão dos lípidos elas tornam-se encapsuladas entre as bicamadas do lípido.

Os ingredientes activos solúveis em água como por exemplo, a maior parte das formas salinas dos compostos com a fórmula (I) são encapsuladas nos espaços aquosos entre as camadas moleculares. Os ingredientes activos solúveis em lípidos, por exemplo a maior parte das formas de base dos compostos com a fórmula (I) são incorporados em camadas de lípidos, embora núcleos po lares possam sempre sair da fase no espaço aquoso. A encapsulação desses compostos pode ser conseguida por varies processos. 0 processo mais vulgarmente utilizado consiste na formação de um filme fino de fosfolípido nas paredes de um balão por evaporação de um solvente orgânico. Quando este filme é disperso num meio aquoso adequa do, formam-se liposomas multilamelares (também referidos como liposomas grosseiros). Por tratamento com som adequado, os liposomas grosseiros formam vesículas fechadas mais pequenas.

Os ingredientes activos solúveis em água sao habitualmente incorporados dispersando o fi me formado com uma solução aquosa do composto. O compo to não encapsulado é em seguida removido por centrifugação, cromatografia, diálise ou outro procedimento adequado. Os ingredientes activos solúveis em lípidos são habitualmente incorporados dissolvendo-os num solvente orgâ nico com o fosfolípido antes de forsar o filme. Se a solubilidade destes materiais na fase lípida não for exce dida ou a quantidade presente não for em excesso daquela que pode ser ligada ao lípido, os liposomas preparados pe lo processo acima referido contêm habitualmente a maior

parte do material ligado nas é necessária a separação dos c apsulado.

bicamadas de lípidos, e nao liposomas do meterial não en

Um processo particularmente conve niente para preparar composições formuladas com liposomas dos ingredientes activos com a fórmula (I) é o processo descrito na patente EP-A-253 619 que aqui se incorpora co mo referência. Neste processo, preparam-se liposomas de bicamada única contendo os ingredientes activos encapsue lados dissolvendo o componente lípido que é o predecessor de liposomas num meio orgânico, injectando sob pressão a solução orgânica do componente lípido num componente aquo so enquanto se misturam simultaneamente os componentes or gânicos e aquosos com um homogenizador de alta velocidade ou sistema de mistura, após o que os liposomas se formam espontaneamente.

Os liposomas de bicamadas única contendo o ingrediente activo encapsulado com a fórmula (I) podem ser utilizados directamente ou podem ser utilizados num veiculo farmacêuticamente aceitável adequado pa ra administração tópica. A viscosidade dos liposomas po de ser sumentada por adição de um ou mais agentes espessantes adequados como por exemplo goma de xantano, hidroxipropilo celulose, hidroxipropil metilcelulose e suas misturas. O componente aquoso pode consistir em apenas água ou pode conter electrólitos, sistemas tamponados e outros ingredientes, como por exemplo conservantes. Cs electrólitos adequados que podem ser utilizados incluem sais metálicos como por exemplo sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos. Os sais metálicos preferidos são o cloreto de cálcio, cloreto de sódio, e cloreto de potássio. A concentração do electróiito pode variar de zero a 260 mM preferivelmente de 5 mM a 160 mM. O componente aquoso é colocado num recipiente adequado que pode ser adaptado para efectuar a homogeneização provocan do uma grande turbulência durante a injecção do componente orgânico. A homogeneização dos dois componentes pode ser conseguida dentro de um recipiente, ou alternativamente, os componentes aquoso e orgânico podem ser injectados separadamente por um sistema de mistura que está localizado no exterior do recipiente. No último caso, os liposomas são formados em sistemas de mistura e em seguida transferi dos para outro recipiente para recolha.

componente orgânico consiste nuiT solvente não tóxico, farmaceuticamente aceitável adequado, como por exemplo etanol, glicerol, propileno glicol e poli etileno glicol, e um fosfolípido adequado que é solúvel no solvente. Os fosfolípidos adequados que podem ser utilizados incluem lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanol amina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lisofosfatidilcolina e fosfatidil glicerol, por exemplo. Podem ser utilizados outros aditivos lipofílicos de modo a modificarem selectivamente as caracteristicas dos liposomas. Exemplos desses outros aditivos incluem estearilamina, ácido fosfatídico, tocoferol, colesterol, e extractos de lanolina.

Pode ser vantajoso utilizar formas micronizadas do ingrediente activo, isto é, material com um tamanho médio de partícula inferior a 10 micrometros, dado que a elevada área superficial facilita a dissolução dos componentes de liposoma.

Além disso, podem ser adicionados ao componente orgânico outros ingredientes que evitem a oxidação dos fosfolípidos. Exemplos desses outros ingredientes incluem tocoferol, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, palmitato de ascorbilo e oleato de ascorbilo. Podem também adicionar-se conservantes como por exemplo ácido benzóico, metil parabéns e propil parábens.

As composições formuladas com lipc somas dos ingredientes activos da presente invenção, parti cularmente os obtidos no processo acima referido para a preparação dessas composições formuladas com liposomas podem ser utilizados tal e qual ou em combinação com qualquer dos veículos acima mencionados para preparar unguentos, cremes, geleias, águas de toilete, etc...

Além das composições acima descritas, podem também utilizar-se revestimentos, como por exemplo adesivos, emplastros, compressas, gazes, e produtos semelhantes, contendo uma quantidade adequada de uma compc sição acima referida. Nalguns casos podem utilizar-se adesivos, emplastros, gazes, e produtos semelhantes que estão impregnadas ou molhadas com uma formulação líquida contendo o ingrediente activo, por exemplo uma solução aquosa acéptica, ou embebidas de uma composição sólida em pó, ou pinceladas, cobertas ou revestidas com uma composição semi-líquida.

ingrediente activo com a formule (I) pode também ser aplicada por iontoforese ou por injec ção local, por exemplo seringa ou dermojet. Nestes últimos processos de aplicação as composições estarão convenientemente na forma líquida. Para aplicações com base em iontoforeses utilizar-se-ão formulações líquidas contendo sais de adição de ácido dos ingredientes activos com a fórmula (I) .

termo pele aqui utilizado, também é referido como cútis, pretende incluir o integumento externo ou cobertura do corpo, consistindo na derme e na epiderme. Como perturbações da pele podem mencionar-se todos os tipos de estrias de pele, como por exemplo, estrias atróficas, estrias albicantes, associadas com a gravidez (estrias da gravidez), obesidade, obesidade seguida por emagrecimento, emaciação, crescimento rápido, por exemplo durante a puberdade ou adolescência.

Outras perturbações incluem friss ras, em particular finas como por exemplo numa fase inic al do envelhecimento da pele. Essas perturbações podem ser causadas por esticamento excessivo da pele (marcas de esticamento), envelhecimento, exposição ao vento, a água, em particular a água do mar, à luz do sol. Como outras perturbações da pele podem mencionar-se os celóides e ci^ catrizes, em particular pequenas cicatrizes. Exemplos dessas últimas são as cicatrizes causadas por acne (por exemplo picagem induzida pelo acne), cicatrizes hipertróficas e semelhantes.

|H· IC

Num aspecto adicional da presente invenção, apresenta-se uma composição contendo como ingre diente activo um antagonista da serotonina que é preferivelmente um composto com a fórmula (I) como acima definida, e um veículo, e, se desejado, um ou mais outros ingre dientes activos. Em geral, a referida composição pode conter de 0,01 % a 10 % do ingrediente activo, e em parti, cular de O,1 % a 5 %. As referidas composições podem ser preparadas segundo o processo geralmente utilizado na técnica da formulação farmcêutica, por exemplo, na preparação de pós por moagem e mistura dos componentes; soluções dissolvendo o ingrediente activo com um meio líquido por agitação, se desejado, a altas temperaturas; e , para preparações semi-líquióas dispersando o ingrediente activo no veículo semi-líquido, e processos semelhantes.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos, e não pretendem limitá-la.

Exemplos

A. Exemplos de Composição

Tal como utilizado nos seguintes exemplos PluronicL3é uma marca registada para um copo

límero de blocos contendo blocos de polioxietileno e polic xipropileno.

Exemplo 1

3-/ 2-/ 4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil_/etil_/-2,4(1H, 3H-quinazolinodiona (cetahserina) 0,25 %:

tartsrato de 3-/ 2-/ 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil_/etil_/-2,4(1H,3H-quinazo-

linodiona	3.46	mg
propileno glicol	99.0	mg
hidroxipropiimetilcelulose	15.6	mg
água	881.9	mg

ingrediente activo, tartarato de cetanserina, é adicione do a agua com agitação vigorosa, após o que se adicionam os outros ingredientes.

Exemplo 2

3-/ 2-/ 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil_/etil_/-2,7-dime til-4H-pirido_i/ 1,2-a_/pirimidin-4-ona 0,25 %:

3-/ 2-/ 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil_/et il_/-2,7-dimetil-4H-pirido/ 1,2-a_/pirimi-

din-4-ona	2.5 mg
propileno glicol	99.0 mg
hidroxipropilmetilcelulose	15.6 mg
água	881.9 mg
:xemplo 3
Cetanserina microfina	2%
Pluronic L 35*	90.5%
Monoestearato de glicerol	7.5%

Processo de Preparação

Introduzem-se um monoestearato de

e aquecem-se a aproximadamente 65°C. Aplica-se uma agite, ção até se obter um líquido homogéneo, transparente. Arrefece-se este líquido transparente para aproximadamente 40°C, com agitação moderada. Forma-se uma massa ligej. ramente viscosa, e unctuosa. posteriormente, durante a homogenização da mistura, faz-se a aspiração da cetanseri na para um unguento por evacuação do recipiente. Aplica-se a homogeneização até a cetanserina estar uniformemente: distribuída no unguento. Arrefece-se em seguida o unguer. to para 2O-25°C com agitação moderada.

Exemplo 4

Catenserina microfina 2%

Polietilenoglicol 400 78%

Polietilenoglicol 4000 20%

Processo de preparação

Introduzem-se polietilenoglicol 4000 e polietilenoglicol 400 num recipiente de dupla pare de e aquece-se a aproximadamente 65°C. Agita-se até se obter um líquido homogéneo e transparente. Arrefece-se este líquido transparente para aproximadamente 40°c, com agitação moderada. Forma-se em seguida uma massa ligeiramente viscosa, unctuosa. Fosteriormente durante a homogeneização, faz-se a sucção do pó de cetanserina para o unguento por evacuação do recipiente. Aplica-se a homogeneização até a cetanserina ter sido uniformemente dis. tribuida no unguento. 0 unguento é posteriormente arrefecido para 2O-25°C, com agitação moderada.

Exemplo 5

Cetanserina	5q
Ácido tartárico	3g
Anidro Dextrose	50g
Propileno glicol	51.8g

agua (ad 1 1)

914.2g

Processo de Preparaçao

Dissolvem-se em 500 ml de água esterilizada quente (9O-95°C) 50 ml de propileno glicol, 3 g de ácido tartárico e 5 g de cetanserina. Adiciona-se uma solução de 50 g de dextrose anidra em 250 ml de água. Di lui-se o conjunto com água esterilizada para se obter 1 1 obtenso-se uma preparação líquida para dermojet ou ionto forese.

Exemplo 6

Como referido no exemplo seguinte (R) ,

Lipoid S4 5^ é uma marca registada para uma formulação con tendo 49,0% de fosfatidil colina, 48,0 % de lipóides não polares, 0,1 % de DL-°^Tocoferol (vitamina E) e água.

Tartarato de Cetanserina	3.5	mg
Lipoid S45 (líquido) R	100.0	mg
Colesterol	10.0	mg
met ilparabens	2.0	mg
propilparabens	0.02	: mg
metil celulose	15.0	mg
Xgua destilada ad	1000.0	mg
Metanol p.a.	4 00.0	H¹
Clorofórmio p.a.	800.0	P

Procedimento 1

Dissolvem-se 3,5 mg de tartarato (r) de cetanserina, 100,0 mg de Lipoid S54 e 10,0 mg de colesterol com agitação numa mistura de 0,4 ml de metanol e 0,8 ml de clorofórmio. Posteriormente evaporam-se estes solventes em vazio (temperatura 40-50 C) (solução 1).

Dissolvem-se 0,02 mg de propilpara bens e 2,0 g de metilparabens em água destilada a uma tem16 peratura de 80-90°C (solução 2).

Esta solução 2 é arrefecida e adicio nada à solução 1 através de um tubo durante a homogeneização cóm um homogeneizador de alto rendimento (solução 3). Humidificam-se 15 mg de metilcelulose com 3 ml de água destilada a uma temperatura de 80-90°C. Adiciona-se este produto a uma solução 3 com intensa agitação após a homogeneização.

Procedimento 2

Aquecem-se 100 mg de Lipoid S45 e 10 mg de colesterol com agitação até se obter uma solução transparente (solução 1). Dissolvem-se 2 mg de metil parabéns e 0,02 mg de propilparabens em água destilada a uma temperatura de 80-90°C. Deixa-se esta solução arrefe cer e adiciona-se posteriormente através de um tubo à solu ção 1 com homogeneização e com um homogeneizador de alto rendimento (solução 2). Humidificam-se 15 mg de metilcelulose com 3 ml de àgua destilada a uma temperatura de 8O-9O°C. Adiciona-se esta última à solução 2 com agitação vigorosa após a homogeneização.

B. Exemplos Clínicos

As propriedades de conservação e/ou restauração da saúde da pele úteis nos compostos antagonis tas da serotonina a serem utilizados no processo da presen te invenção podem ser demonstrados pelas seguintes experiências.

Exemplo 7

Trataram-se seis pacientes com marcas de dilatação (estrias induzidas pela gravidez ou pelo exercício físico) com aplicações diárias de unguento com

0,2 % de cetanserina (formulação do exemplo 3). As marcas de dilatação estavam presentes durante períodos varian do de 4 semanas a mais do que um ano. Após algum tempo de aplicação mínima de um mês, todos os 6 pacientes tinham uma diminuição significativa na visibilidade e aparência das estrias.

Trataram-se quatro pacientes com celóides que já existiam desde períodos de 2 anos até mais do que 10 anos, com aplicações de cetanserina por dermojet ou iontoforese. A formulação utilizada nas últimas aplicações foi a formulação do exemplo 5. Estes pacientes ti^ nham um celóide com localização presternal e um tinha um celóide na parte posterior. Aplicou-se a cetanserina durante 3 semanas a 3 meses. Os dois pacientes com o trata mento mais curto revelaram melhorias moderadas nos seus celóides (tamanho e dureza reduzida). Dois pacientes con tinuaram o tratamento durante 3 meses. Num deles o celói de tinha desaparecido completamente. O segundo paciente experimentou uma redução marcada num celóide.

Seis pacientes com cicatrizes hipertróficas existentes durante 1 mês a 1 ano receberam cetanserina tópica num unguento, por dermojet ou por iontoferese. 0 tratamento durou 2 a 3,5 meses. Todos os pacientes experimentaram melhorias ou desaparecimento comple to das suas cicatrizes. Outro paciente tinha na cara uma picagem induzida por acne. Esta picagem estava presente há já 1 ano. As aplicações diárias de 2% de cetanserina tópica durante 2,5 meses restauraram virtualmente a morfologia normal da pele. Nenhum destes 17 pacientes apresen tou efeitos laterais.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da pele, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um com posto com propriedades antagonistas da serotonina com a fórmula um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e suas possíveis formas esteroisomericas, na qual R é hidrogénio ou alquiloC^_g ,

Alk é alcanodiiloC^_₄,

Q é um radical com a fórmula

1
2 na qual Y e Y são cada um independentemente O ou S 2

R é hidrogénio, halociénio, alauiloC. , ou alcuiloxiC, , 3 ' 1-6 1-6

R é hidrogénio ou halogénio, ou

Ç é um radical com a fórmula

A.

(b), na qual R e hidrogénio ou alcuiloC. ,,

5 ^1-6 5

Z é -S-, -CH_n- ou -CR = CR_Z--, sendo os referidos R Z o e R e a é um radi independentemente hidrogénio ou alquiloC _r, l-o 7 θ cal bivalente , -Ct^-CI-^-Cl·^- ou -CR =CR senúol .8 os referidos R e R cada um independentemente hidrogénio halogéneo, amino ou alquiloC 1

1-6' é um radical com a fórmula

-X-Ar (c) na qual Ar é fenilo ou fenilo substituído, em que o referi do fenilo substituído contem um grupo amino e/ou 1, 2 ou
3 átomos de halogéneo e em que X é

C=0,

CH—OH, \ 9

CH-0-C(0)-R ,

CH„, C(Ο-alquiloC_Ί ,) , Z _L — O ^(CH2’d

C=N

OH OU .9

Ο=Ν-ΝΗ₂ / sendo o referido R hidroqénio ou alouiloC₁ , e sendo o referido q o inteiro 2 ou 1-6

3 , ou r! é um radical com a fórmula

R na qual R^° é hidrogénio ou alquiloC. , ,

111213 io ,

R , R e R são cada um independentemente hidrogénio ou halogéneo, ou r! é um radical com a fórmula

R (e) ,

14 15 na qual A é 0 ou S, R ‘ e R são cada um independenteme cl -h| loC. , em associação com um veículo farmaceutieamente l-o te hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquiloxiCou alqu loC. , em l-o aceitável.

- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto com a fórmula (I) ser a cetanserina.

caçoes _ 3ã Processo de acordo com as reivindi_ 1 ou 2, caracterizado por se preparar nomeadamente

- 21 BAD ORIGINAL ’

I um creme, unguento, água de toilete ou um leite para a pe le.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a fórmula (I) ser encapsulado num liposoma e se desejado se adicionarem veiculos inertes.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o liposoma ser um liposoma de camada simples.

Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o percursor do liposoma ser dissolvido num meio orgânico, se injectar esta solução sob pressão num componente aquoso enquanto se mistura simultaneamento os componentes orgânicos e aquosos com um sistema de homogeneização ou de mistura, e se dissolver o ingrediente activo no meio orgânico ou no componente aquoso.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos dstados Unidos da América em 28 de Março de 1988, sob o número de série 173,858.