JPH035426A - 安定な電解質含有レシチン分散液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、主として化粧品、医薬品に利用されるレシチ
ン主体の分散液で安定に電解質を含有する分散液である
。更に詳細には、高濃度に電解質を含有したレシチン分
散液を長期保存しても沈殿を生じない安定なレシチン分
散液に関する。

［従来技術］ Ｂａｎｇｈａｍにより、レシチンを水中に分散すると、
水中で直径０．０５〜１０μｍの脂質二分子膜よりなる
閉鎖小胞体（リポソーム）を形成することが、１９６５
年に発見された。それ以来、リポソームは、生体膜と構
造が類似していること、その作成の容易さから、広く生
体膜モデルとして使われ、有用な情報を提供してきた。

一方、リポソームが閉鎖小胞であることを利用して、水
溶性薬剤または油溶性薬剤をレシチン二分子膜で内包す
ることにより、ドラッグキャリアー、薬剤の安定化、生
体内での徐放化、臓器および細胞組織への猟的化、薬剤
自体の毒性低減化並びに、薬効増強の手段として応用す
るために盛んにリポソームの研究がなされている。

しかし、天然のリン脂質は、熱、光、酸素で分・解され
やすいため、に、トコフェロール等を添加したり、水素
添加することにより安定化している。

また、リポソームも不安定のため、コレステロール、界
面活性剤等を添加して安定化している。

リン脂質と界面活性剤との組合わせについては、多くの
研究がなされている。１つは、リン脂質と界面活性剤と
を混合し、これを水中に分散させてリポソームを作成す
る方法で１、界面活性剤の乳化作用を利用してリポソー
ムを調製する方法である。

このとき使用される界面活性剤は、コール酸やデオキシ
コール酸で、この場合にリポソーム二分子腹中に界面活
性剤は存在せず、透析等により界面活性剤を除去するこ
とができる。第２の方法は、リン脂質と界面活性剤との
相互作用を利用した方法である。可溶化剤として用いら
れるＴｒｉｔｏｎ　Ｘ１００などの界面活性剤は、まず
脂質二分子膜に取り込まれる。しかし、分子がくさび型
をしているために、界面活性剤分子が多く存在する部位
では、二分子膜構造が保持できずミセル化し、膜崩壊が
！こると考えられている（　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｂｕ　Ｉ　１．　、２８゜１７６２（１９８０））　
。

［発明が解決しようとする問題点コ 上記のごとく、リポソームを安定に配合すべく種々検討
されてきた。

しかしながら、十分な安定性が得られないことも要因し
て実用化されている例が少ない９例えば、リポソームを
注射剤として生体内に投与する場合、血液と等張となる
よう電解質を加えたり、医薬品の場合は、酸性・塩基性
薬物が全薬物のうちの多くを占め、塩として、或いは、
緩衝液を用いて溶解性を増している。この様な場合従来
のリポソームは、電解質をごく僅か加えただけで、急速
に凝集し、粒子径が大きくなり、最終的には系の安定性
が失われ、沈殿を生ずる事が良く知られている（薬学雑
誌、１０２，１７．１９８２　）　。

これは、塩を加えると凝集をすることが知られるｃｏｌ
ｌｏｉｄと同様で、リポソームがｃｏｌｌｏｉｄ分散系
として考えると、高濃度電解質を含有するレシチン分散
液を得ることは難しい。

リポソームの凝集を防ぐ方法として、リポソームに荷電
物質を加え、表面電荷を付与する方法がある。しかし、
正電荷を与える物質で、常用されるステアリルアミンは
、生体系に適用した場合、毒性を発現するという報告　
（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ、　４５７．２５９（１９７６））があったり
、陰電荷を与える物質としてホスファチジルセリン、ホ
スファチジン酸、フオスファチジルイノシトールおよび
ジセチルリン酸などが用いられるが、いずれも分散時に
用いる緩衝液のｐＨに気をつけなければならない。

従って、レシチン分散液中に電解質を高濃度に配合して
も、安定な分散系の開発ができれば、多くの分野で実用
化の道が見出だされる。

［問題点を解決するための手段］ 上記問題点を解決するために検討を重ねた結果、下記に
示される、ある特定の界面活性剤を、特定濃度で配合す
ることにより、優れた安定性を有するレシチン分散液が
得られることを見出だし、本発明を完成した。

界面活性剤を用いてリボシームを安定化するという研究
は過去に報告されているが、本発明のような、高濃度塩
溶液では全くその効果が認められなかった。程々の界面
活性剤についての結果は、比較例［１１〜［８］に示し
た０本発明組成に限り非常に安定なリポソームが得られ
ることがわかる。

本発明における電解質は、アスコルビン酸のリン酸塩、
ピリドキシンまたは／及びピリドキサールまたは、これ
らのリン酸塩、トコフェロールのリン酸塩で、塩として
は、Ｎａ塩、Ｈ（ｌ塩などがある。

本発明で使用されるリン脂質は、卵黄、大豆などより抽
出したリン脂質、または、中性脂質を含むリン脂質及び
、これらを常法に従って水素添加したものがあげられる
。水素添加リン脂質のヨウ素価は、０〜６０のものが好
ましく、以上のリン脂質を−または、二種以上組み合わ
せて使用する。

また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、コレス
テロール、ジしドロコレステロール、フィトスチロール
または、フィトスチロールにエチレンオキサイドを付加
したものであり、エチレンオキサイド平均重合度が、１
０〜４００のものが挙けられる。これらの使用量は、リ
ン脂質に対して５〜３０％である。

上記組成物のほかに、例えば、グリセリン、プロピレン
グリコール、１．３−ブチレンコール、ジプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マ
ンニット等の多価アルコールを配合すると、製造上から
も、レシチン分散液の安定性からも、より好ましい。

また、多価アルコール中鎖脂肪酸エステルの添加が可能
で、モノ、ジ、トリエステルがあるが、中鎖脂肪酸とし
て、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸
等が挙げられる。また、この時の多価アルコ−・ルは、
エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、ソルビタン等が挙げられる。これらの使用量は、リ
ン脂質に対して、０．１〜１００％である。

なお、本発明に係わるレシチン分散液中には、必要に応
じて本発明の効果を損なわない範囲で、酸化防止剤、防
腐剤、増粘剤、香料、色剤等を配合することができる。

これらは、予め配合しても良いし、レシチン分散液中に
配合しても良い。

本発明の製造に際し、超音波乳化機やマントンガラリン
、マイクロフルイダイザー等の強力な乳化機を用いるの
が好ましく、容易に微細な粒径をもったレシチン分散液
が得られる。

［実方医例コ 次に、実施例に従って本発明を更に詳しく説明するが、
本発明の範囲は、これらの実施例に限定するものではな
い。

実施例　［１］〜［４コ、比較例　［１１〜［８］共に
、表１に処方を示す０表中配合量は重量％である。

（製法） 成分（１）〜（７）および（９）を加え加温分散し、微
細な分散液を得るまで超音波乳化機で処理し、Ａ相を調
製した。

別に、一部の（９）で成分（８）を溶解し、Ｂ相を調製
した。

Ｂ相をＡ相に添加し、電解質を含有したレシチン分散液
を得た。

し発明の効果］ 本発明に係わる電解質含有レシチン分散液は、経時的な
物理的安定性に優れるばかりでなく、電解質の力価低下
を抑制するという利点を有している。

以下に経時的安定性について述べると、本発明に従って
実施例［１コおよび［２コの電解質を含有したレシチン
分散液は、調製ｆ＆　６ケ月経過した後でも沈殿物は認
められず、極めて安定であった。

また、苛酷条件（５０°Ｃ１５℃）下２ケ月間経過した
分散液でも同様に、それぞれ沈殿物は全く認められず安
定であった。

これらの結果を表１に示す。

更に、実施例［１コ、［２］および比較例［１］につい
て、５０℃保存下コールタ−・カウンター（コールタ−
・エレクトロニクス社ｇ、　Ｃｏｕｌｔｅｒｍｏｄｅｌ
　Ｎ４）における平均粒子径測定結果を図１に示す。

次に、本発明によるレシチン分散液中での電解質の安定
性が著しく改善できたことを比較するために、実施例［
１］と水溶液とを高速液体クロマトグラフィー（島津製
作所製、ＬＣ−６Ａシステム）において、リンＲ−Ｌ−
アスコルビルマグネシウムの残存率を測定することによ
り行った。測定試料は、５０℃保存の試料を用いた。

この結果を図２に示す。

表 １ 平均粒子径 （ ） 閲 す 残 存 （％） （ｎ ○ １、事件の表示　平成１年特許願第１３９２７７号２０
発明の名称　安定な電解質含有レシチン分散液３−補正
をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都板橋区蓮根３−２４−３

【図面の簡単な説明】

図１は、実施例１．２および比較例１のリン酸し−アス
コルビルマグネシウムを含有するレシチン分散液につい
て、５０°Ｃで２力月保存したもの分コールターカウン
ターで平均粒子径を測定したものである。図２は、実施
例１のリン％−Ｌ−アスコルビルマグネシウムを含有す
るレシチン分散液とリン酸し−アスコルビルマグネシウ
ム水溶液について、リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシ
ウムの残存率を、５０°Ｃに２力月保存した試料につい
て、高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果を
示す。 ５、補正の対象 ４、図面の簡単な説明の欄の加入

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）電解質、リン脂質あるいは／及び水素添加リン脂
   質、ポリオキシエチレンアルキルエーテルを必須成分と
   する安定な電解質含有レシチン分散液。
2. （２）電解質がアスコルビン酸または、リン酸塩及び硫
   酸塩、ピリドキシンあるいは／及びピリドキサールまた
   は、これらのリン酸塩、トコフェロールリン酸塩よりな
   る群から選択される−または、二種以上の組み合わせで
   ある特許請求の範囲記載第一項記載の安定な電解質含有
   レシチン分散液。
3. （３）電解質濃度が０．１％以上である特許請求範囲の
   第二項記載の安定な電解質含有レシチン分散液。
4. （４）ポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキ
   シエチレン鎖長１０モル以上であり、アルキル鎖がコレ
   ステロール、フィトスチロールおよびこれらの水素添加
   物である特許請求範囲の第一項及び第三項記載の安定な
   電解質含有レシチン分散液。
5. （５）ポリオキシエチレンアルキルエーテルの配合量が
   、リン脂質に対して５〜３０％である特許請求範囲の第
   四項記載の安定な電解質含有レシチン分散液。