KR20070074223A - 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물, 이의제조방법 및 이를 함유한 화장료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 화장료에 관한 것으로, 생리활성 물질을 나노캡슐화한 기제 조성물에 있어서, 상기 기제 조성물에서 이데베논(Idebenone)이 전체 조성물 중량 기준으로 0.5중량% 내지 25.0중량%가 포함되어 이루어지는 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제조성물과 이의 제조방법과 상기 조성물을 함유한 화장료를 제공함으로써, 고효능 화장료를 개발 시에 저비용, 고효율로 나노기술을 적용 가능하게 하고, 그 적용범위를 점도가 높은 크림에서부터 매우 저점도인 화장수 및 색조제품에도 이데베논을 안정하고 효과적으로 응용할 수 있도록 하고, 이를 적용한 나노 화장료는 사용감뿐만 아니라 이데베논의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 이데베논이 가지는 효능을 배가시켜서 저비용으로 이데베논의 효과를 극대화시킬 수 있게 한 것이다.

이데베논(IDEBENONE), 고농도, 나노캡슐, 화장료

Description

고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 화장료{Base composition encapsulating high concentration of idebenone with nano sizes, its manufacturing method thereof, and cosmetic compositions containing it}

도 1은 본 발명에서 사용되는 이데베논의 화학구조식을 나타내는 도면이다.

도 2은 본 발명의 지질농축부에 사용되는 인지질(A), 세라마이드(B) 및 콜레스테롤(C)의 화학적인 구조들를 나타내는 도면이다.

도 3는 본 발명에 따른 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물에서 과량의 이데베논 성분을 30 내지 80nm로 고농축한 다중막(Multi-layer)의 나노캡슐의 형태로 연속상에 매우 밀집된 멀티캡슐을 나타내는 모식도이다.

도 4은 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 기제 조성물(A)과 이를 물에 분산시킨 분산물(B)을 나타낸 실제 사진이다

도 5는 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 기제 조성물(A) 자체의 입자크기를 나타내는 입도분석 결과 데이터이다.

도 6는 본 발명에 따른 실시예 1(A)과 실시예 2(B)의 기제 조성물을 과량의 물에 교반시켰을 때, 그 입자의 크기를 측정한 입도분석 결과이다.

도 7은 본 발명에 따른 본 발명에 따라 제조된 고농도의 이데베논을 나노캡 슐화한 기제 조성물을 화장수에 투입하였을 때, 이데베논의 경피흡수 시험 결과를 대조군과 비교하여 나타내는 도면이다.

본 발명은 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 화장료에 관한 것으로, 보다 상세하게는 세포간지질과 유사한 조성을 가지면서 과량의 이데베논을 그 입자크기가 30 내지 80nm로 고농축 나노캡슐화를 통해 안정화시킨 기제 조성물과 이의 제조방법 및 상기 조성물을 연속상이 물인 모든 화장료에 필요로 하는 농도의 이데베논을 특별한 기계를 이용하지 않고 간단한 교반만으로도 손쉽게 제조할 수 있는 이데베논을 함유한 80 내지 150nm의 나노화장료에 관한 것이다.

인류가 지각능력을 갖추고 문화라는 체계를 성립한 그 순간부터, 인류는 노화와 질병에 대한 지대한 관심을 가지고 이를 지연시키거나 해결하는데 최선을 다해왔다. 특히, 나이가 들면서 나타나는 피부탄력의 저하 및 미세한 잔주름 등의 피부 노화 증후는 여성들에게 있어서 매우 큰 고민으로 이에 대한 지연이나 해결방안에 대해 지대한 관심을 가져왔다.

이의 문제로, 최근 10 여년 동안 자신들의 피부를 더욱 더 젊게 가꾸어 10대 후반에서 20대 초반에 가지고 있던 깨끗하고 매끄러운 피부를 가꾸는 것이 대부분의 여성들의 큰 관심사가 되었고 현재에는 남성들도 자신들의 피부상태의 개선과 노화방지에 관심을 갖기 시작하여, 항노화에 대하여 효과가 우수한 원료뿐만 아니라, 이를 함유한 화장료에 대한 관심과 수요가 폭발적으로 증가되어 스킨케어시장에서 큰 부분으로 자리를 잡고 있다.

일반적으로 피부의 노화는 인체의 생리작용과 맞물려 외부로 표출되는 자연적인 노화와 환경오염 등으로 인한 심각한 공기 오염, 잦은 자외선노출 및 자유 라디칼 등으로 인해 촉진되는 환경적인 노화로 나누어지는데, 이에 효과가 있는 유효 물질들로는 이데베논, 레티놀 및 그 유도체, 아데노신, 비타민 C, 콜라겐 및 다양한 종류의 펩타이드(Peptide)류, 프로안토시아니딘, 에피갈로카테킨(EGCG) 등의 폴리페놀류, 우르솔산, 올레아놀산을 포함하는 트리터페노이드(Triterpenoids)류 등이 알려져 있다.

이 밖에도 각종 식물 및 해양 동식물에서 추출하고, 복합화한 다양한 성분들이 연구,개발되어 주름개선 화장료에 이용되고 있다.

이 중 이데베논(idebenone)은, 세포막에 존재하는 유비퀴논(Ubiquinone)계 항산화제이면서 미토콘드리아(Mitochondria)내 세포에너지인 ATP(Adenosinetri- phosphate)의 생성에 관련된 ETC(Electron Transfer Chain)에 주로 관여하는 코엔자임 Q10과 유사한 화학물질로서, 화학명은 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(10-히드록시데실)-1,4-벤조퀴논[2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone]이고 분자량은 338.44로, 주로 화학적인 합성방법에 의해 수득되는 노란색의 결정성 파우더 물질로 알려져 있다.

그리고, 상기 이데베논을 제약용 또는 화장품용으로 응용한 기공지된 연구 논문에 따르면 의약품 및 화장품으로서 노화에 매우 우수한 효능을 가지고 있는 것으로 알려져 있다[A controlled study of 2 doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease, Neuropsychobiology, 1997; Idebenone improves cerebral mitochondrial oxidative metabolism in a patient with MELAs, Neurology, 1996; Oral administration of idebenone, a stimulator of NGF(신경성장인자) synthesis, Neuroscience letter, 1993; Mitochondrial encephalomyopathy(MELAS), pathological study and successful therapy with coenzym Q10 and idebenone, Journal of Neuroscience, 1989].

또한, 이데베논은 먼저 코엔자임 큐10과 마찬가지로 미토콘드리아(Mitochondria)내 세포에너지인 ATP(Adenosinetriphosphate)의 생성에 관련된 ETC(Electron Transfer Chain)에 관여하여 세포를 활성화하면서 미토콘드리아에서 활성산소군(ROS, Reactive Oxygen Species)의 형성을 방지하여 피부를 보호하는 효과가 있으며, 의학적으로는 간질환이나 신경성장인자(NGF, Nerve Growth Factor)를 촉진하여 노화로 인한 퇴행성 신경질환인 알츠하이머병(Alzheimer's disease)나 혈관성 질환인 뇌혈관질환(Cerebrovascular disease) 등에 효과가 있다는 보고가 있다.

이에, 이데베논은 향후 항노화, 항산화, 주름개선 및 염증 방지와 같은 고기능 화장품 산업의 원료뿐만 아니라 의약품산업에도 매우 효과적인 원료로 사용될 수 있을 것으로 판단하고 있다.

그러나, 노란색의 결정성 파우더상인 이베데논은 극성도(Polarity)가 매우 높고, 원료 자체도 빛, 공기, 물, 열 등의 외부 환경에 노출시 색이 변하기 쉽고 그 역가보존성이 떨어지는 등 안정적이지 못하며, 특히 물과 계면에서 접촉하거나 또는 화장료에 적용 시에는 이러한 불안정성이 배가되어 화장품이나 제약품에 적용하기 곤란한 문제가 있어왔다. 또한, 일단 안정화했다 하더라도 세포간지질과의 상용성이 좋지 않아 피부속으로 전달하여 원하는 효과를 얻기가 어려웠다.

이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 상술한 유효 물질들을 안정화하고 피부 전달 효과를 증가시키기 위해, 유효 물질을 에멀젼화하거나 리포좀화하는 방법이 일반적으로 알려져 있는 데, 이중 1 마이크로(Micro)이하의 작은 입자를 갖는 마이크로캡슐화 등은 계면활성제를 적정온도에서 비교적 과량을 사용하여 미세한 입자를 수득하고, 나노캡슐화는 최소량의 계면활성제를 이용하되, 고압형유화기(High-pressure homogenizer)라는 고에너지를 부가할 수 있는 특수한 장비를 이용하여 50 내지 300nm의 미세한 나노입자를 수득하는 방법 등이 공지되어 있다.

그러나, 상술한 마이크로캡슐화와 나노캡슐화는 안정화 메카니즘(Mechanism)에 있어서, 마이크로에멀젼은 열역학적(Thermodynamic)으로 안정성을 기준으로 하는데 반해, 나노에멀젼 등의 나노 입자는 동역학적(Kinetic)으로 안정성을 기준으로 삼기 때문에 안정화에서는 다른 기작을 가지고 있어서, 화장품 업계에서는 화장품에 적용하고자 하는 기능성 물질의 물리적, 화학적 특성에 따라 상기 캡슐화방법 등을 적절히 선택하여 사용해 왔다.

이중 구체적인 예로, 나노 사이즈로 유효 물질을 캡슐화하는 경우, 유효 물질이 유용성 물질(lipophilic)인 경우에는 에멀젼으로, 수용성 물질인 경우에는 리 포좀으로 캡슐화하여 피부로 전달하는 기술이 현재까지도 매우 각광받고 있다.

본 발명자도 친유형으로 변형된 폴리프록토스계 고분자 유화제를 이용한 수중유중수형 다중에멀젼 상의 화장료 및 그 제조방법(출원번호 2004-74136), 친유형으로 변형된 폴리프록토스계 고분자 유화제와 인지질을 이용한 나노사이즈의 리포좀과 수중유상에멀젼이 혼재하는 화장료 및 그 제조방법(출원번호 10-2004-0100556),유용성 감초를 안정화하고 경피흡수를 촉진하는 제미니계 계면활성제를 함유한 유상부 액정 조성물 및 이로부터 미백화장료의 제조방법(출원번호 10-2005-0009997) 및 피부유사구조 및 조성을 갖고 생리활성물질의 경피흡수를 촉진하는 지질 용해부 조성물 및 이를 이용한 나노입자 화장료의 제조방법(10-2005-0055802)등의 특허를 다수 출원한 바 있다.

그래서, 상술한 바와 같은 이데베논은 실제로 그 극성도(Polarity)가 매우 높은 유용성 물질로 특히 공기, 수분, 열, 빛 등에 매우 민감하여, 이데베논을 안정화하기 위해서는 나노캡슐화가 매우 유용한 것으로 판단된다.

하지만, 종래의 나노 에멀젼이나 나노 리포좀과 같은 나노 입자를 제조함에 있어 가장 큰 문제는, 고가의 장비와 이에 소모되는 큰 비용의 감가상각비가 소요되어 일반적으로 제조비용이 종래의 유화기법보다 훨씬 부담이 되고, 그 공정 또한 대량생산이 어렵고, 제조시간을 오래 걸리는 등의 경제성 문제가 있어왔다.

따라서, 이데베논은 대부분 매우 고가의 화장료 제조에만 국한되어 사용되어 왔고, 그나마 나노캡슐화된 이데베논은 그 특성상, 대부분이 로션, 크림 등 어느 정도의 점성을 가지고 있는 화장료들에만 국한되어 사용되어 왔기 때문에, 상술한 성분적 유효 효과의 장점과 약물 전달 효율에 대한 큰 장점에도 불구하고 실제 산업에서 범용적으로 응용하기에는 어려움이 있었다.

이에 본 발명자는 극성도(Polarity)가 매우 높고, 특히 공기, 수분, 열, 빛 등 외부요인에 매우 민감한 이데베논 성분을 안정화하고 피부에 적용 시 경피 흡수 효율은 증대하면서, 나노기술의 적용시 가장 큰 문제가 되는 고비용, 저효율의 문제를 극복하고 그 적용한계를 연속상이 물인 모든 화장료 및 음료, 의약품까지 확대하고자, 과량의 이데베논 성분을 30 내지 80nm로 농축안정화하고 피부유사 조성 및 구조를 가지는 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물과 이를 사용하여 피부유사 조성 및 구조를 가진 80 내지 150nm의 나노캡슐을 함유한 화장료를 개발하는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 이데베논에 수산기를 적어도 두 개를 가지는 용매, 인지질, 세라마이드, 콜레스테롤 및 유용성 항산화제, 에몰리언트 오일, 물, 수용성 항산화제가 순서에 따라 적정한 배합비율로 혼합된 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 기제 조성물을 함유한 화장료를 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생리활성 물질을 나노캡슐화한 기제 조성물에 있어서,

상기 기제 조성물에서 이데베논(Idebenone)이 전체 조성물 중량 기준으로 0.5중량% 내지 25.0중량%가 포함되어 이루어지는 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물을 제공한다.

이때, 본 발명의 기제 조성물은 전체 조성물 중량 기준으로, 수산기를 적어도 두개를 가지는 용매 20.0 내지 80.0중량%, 인지질 1.0 내지 10.0중량%, 세라마이드 0.01 내지 4.0중량%, 콜레스테롤 0.01 내지 4.0중량% 및 유용성 항산화제 0.005 내지 2.0중량%로 이루어지는 지질농축부; 이데베논 0.5 내지 25.0중량%, 에몰리언트 오일 1.0 내지 40.0중량%로 이루어지는 이데베논용해부 ; 및 물 0.5 내지 30.0중량%, 수용성 항산화제 0.005 내지 1.0중량%로 이루어지는 수상부; 를 포함하여 이루어지는 것이 바람직하다.

또한, 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

(1) 수산기를 적어도 두개를 가지는 용매 20.0 내지 80.0중량%에 인지질 1.0 내지 10.0중량%, 세라마이드 0.01 내지 4.0중량%, 콜레스테롤 0.01 내지 4.0중량%, 및 유용성 항산화제 0.005 내지 2.0중량%를 65 내지 80℃로 가온하고 균일하게 용해시키는 지질농축부 제조단계;

(2) 이데베논 0.5 내지 25.0중량%, 에몰리언트 오일 1.0 내지 40.0중량%를 45 내지 60℃로 빠르게 가온하고 균일하게 용해시키는 이데베논용해부 제조 단계;

(3) 물 0.5 내지 30.0중량%, 수용성 항산화제 0.005 내지 1.0중량%를 35 내지 55℃로 가온하여 균일하게 혼합하는 수상부 제조단계;

(4) 상기 (1)의 지질농축부에 상기 (2)의 이데베논 용해부를 투입하여 통상 의 교반기(Agitator)로 1,000 내지 2,000rpm의 회전속도로 교반하고, 여기에 상기 (3)의 수상부를 투입하여 1,000 내지 2,000rpm의 회전속도로 교반하는 것에 의해 과량의 이데베논 성분을 벌키(Bulky)하게 균일화하는 제 1 농축상 형성 단계;

(5) 상기 제 1 농축상을 45 내지 65℃의 온도에서 상용화된 고압형 유화기에 투입하여 600 내지 1,500바의 압력으로 1 내지 2회 처리하여 이데베논을 30 내지 80nm의 나노크기를 가지는 매우 밀집 된 다중캡슐(Highly-densed multicapsule)로 농축캡슐화를 하고, 상기 캡슐의 다중막(Multi-layer)내부 및 이중층(Bilayer)사이에도 과량의 이데베논 성분을 농축시키면서 상기 캡슐을 인지질에 세라마이드, 콜레스테롤을 보강성분으로 하는 입자벽으로 안정화시키는 제 2 나노농축상 형성단계; 및

(6) 상기 제 2 나노농축상을 30 내지 40℃로 냉각시켜 안정화하는 나노농축상 안정화단계;

를 포함하여 이루어지는 이데베논를 나노캡슐화한 기제 조성물의 제조방법을 제공한다.

나아가, 본 발명은 상기 기제 조성물을 함유한 화장료를 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.

또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.

이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.

본 발명은 이데베논(IDEBENONE)을 이용한 고효능 화장료 개발 시, 저비용과 고효율로 나노기술 적용이 가능하고, 그 적용범위를 점도가 높은 크림에서부터 저점도가 매우 낮은 화장수나 색조제품에이르기까지 화장품의 전 품목에 이데베논을 안정화하면서 효과적으로 응용할 수 있도록, 과량의 이데베논 성분을 30 내지 80nm로 농축안정화하고 피부유사 조성 및 구조를 가지는 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물을 개발하고, 이의 조성물을 연속상이 물인 모든 화장료에 원하는 이데베논의 적용 농도만큼을 특별한 기계를 이용하지 않고 간단한 교반만으로 세포간지질 유사조성을 가지면서 80 내지 150nm의 이데베논을 함유한 나노캡슐의 화장료를 손쉽게 얻을 수 있게 한 것이다.

상기 나노캡슐을 함유한 화장료는 나노 입자에 의해 사용감이 매우 우수하고, 이데베논의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 이데베논이 가지는 효능을 배가시킬수 있게 한 것이다.

이때, 본 발명에서 사용하는 상기 지질농축부의 용매는 용해제로서, 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물에서 지질농축부를 구성하고 있는 성분들을 완전히 용해하는데 있어서 용해 효율을 결정하는 중요한 물질로, 반드시 수산기(-OH, Hydroxyl group)을 두개 이상을 갖고 있는 물질을 사용해야 하는데, 업계에서 통상적으로 사용되는, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, D-판테놀, 디프로필렌글리콜 및 디글리세린로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 이의 사용량은 지질농축부를 구성하고 있는 다른 성분 즉, 인지질을 포함한 지질들의 함량에 따라 함량을 정하여 사용한다.

그리고, 상기 지질농축부의 인지질은 본 발명에서 새롭게 시도한 이데베논 성분의 용해제(Solubilizer)로서, 성분 자체가 가지는 특유의 계면특성과 다중배향(Multi-orientation)특성으로 과량의 이데베논성분을 거의 투명하게 용해시키는 역할과 상기 세라마이드, 콜레스테롤과 같은 지질류와의 혼용성이 우수하고 동식물의 세포막을 구성하고 있는 주성분으로 세포간지질과 유사한 구조를 갖게 하는 역할을 한다. 그리고, 본 발명에서는 포화(saturated)타입과 불포화(unsaturated)타입의 인지질을 모두 사용할 수 있는데, 이데베논과 화학적인 상용성 및 용해 시 용이성을 극대화하기 위해서 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin)과 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine)을 동시에 포함하는 인지질을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에서는 스테아린산, 팔미틴산, 리놀레익산, 미리스틴산 등과 같은 지방산과 마찬가지로 이데베논의 수산기와 상호작용하여 안정성을 해치는 포스파틱에씨드(phosphatic acid)가 매우 미미한 인지질을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 포스파티딜에탄올아민의 함량이 아주 미미한 인지질을 사용 시에는 안정화하고자하는 다른 유효성분인 코엔자임 큐10 등과 같은 유비퀴논(Ubiquinone)계 보다 더 친수적(Hydrophilic)이고 극성도(Polarity)가 높은 이데베논과의 상용성이 미비하여 매우 균일하고 조밀한 나노입자를 얻기가 어렵기 때문이다.

또한, 본 발명에서 인지질은 전체 조성물 중량 기준으로 1.0 내지 10.0중량%를 사용하는데, 이는 상기 사용범위의 함량보다 적은 양을 사용할 경우에는 상기 언급한 함량의 이데베논용해부를 나노사이즈로 농축하는 것이 불가능하며, 상술한 함량보다 많은 양을 사용할 경우에는 그 자체의 용해가 불가능하고 점도가 높아 고압형유화기 처리가 불가능한 문제가 있기 때문이다. 그리고, 포스파틱에씨드(phosphatic acid)가 많은 양이 함유된 인지질을 이용시에는 이데베논의 수산기와 반응하여 이데베논 자체의 성질을 변화시켜 안정성을 저해하는 문제가 있기 때문이다.

그리고, 본 발명에서 세라마이드와 콜레스테롤의 사용범위 함량의 경우, 상기에 언급한 함량보다 적은 양을 사용할 경우에는 고농축 나노 기제 조성물에서 인지질 사이를 메꾸어 주는 접착제 역할이 미미하고, 기제 조성물 자체가 피부 조성과의 유사성을 상실하여 약물의 경피흡수에 도움을 주지 못하여 실제 연속상이 물인 기초 및 색조화장료에 적용 시 오스트왈드 라이프닝(Ostwald ripening)현상을 방지하기 어렵고, 상기의 함량들보다 많을 경우에는 사실상 완전한 용해시키기가 불가능하며 고압형 유화기로 처리가 불가능한 문제가 있기 때문에 상술한 사용범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 본 발명에서 사용하는 상기의 세라마이드와 콜레스테롤은 당업계에서 통상적으로 사용하고 있는 물질이라면 어느 것을 사용해도 무방하다.

이와 같이, 상기 지질농축부는 본 발명의 기제조성물에서 연속상이 물인 화장료들에 적용될 때, 이데베논 약물의 피부로의 전달에서 가장 중요한 요인인 세포간지질과 유사한 구조를 갖게 한다는 점과 이의 유사 적절한 조성으로 젖음(Wetting)현상 및 침투(Penetrating)현상을 효율적으로 이용하여 약물의 피부 침투 시 그 효율을 높여 약물의 효능을 배가시키며, 다중액정막 입자의 외벽(Outer wall)을 세포간지질과 동일한 역할로 마치 접착제와 같이 잡아주어 오스트왈드 라이프닝(Ostwald ripening)과 같은 수계에서 나노입자 안정성을 해치는 요인을 방지하면서, 특히 본 발명과 같은 농축 기제를 연속상이 물인 일반 화장료에 투입 시 중요한 메타안정성[통상적으로 라나드-존의 포텐셜 이론(Lenard-John's potential)에 따르면, 입자와 입자가 낮은 포텐셜 에너지(Potential energy)를 유지면서 안정화되는 경우, 비교적 가까운 입자간 거리에 과량의 수상이 투입되면 입자간의 거리가 멀어지면서 발생하는 포텐셜 에너지의 증가로 입자들이 불안정해지는 현상을 가지고 있으나 이를 막아주는 현상을 말함]을 부여하여 나노사이즈 및 그 구조를 유지할 수 있는 역할을 하는 것이다.

그리고 상기 이데베논용해부는 극성이 매우 높은 유용성(lipophilic) 물질로서, 상기 언급한 바와 같이, 다양한 신경계 질병 등을 비롯한 약리학적 치유효과와 피부에서는 항산화 및 세포활성화 등에 의한 피부개선효과가 매우 우수한 이데베논을 고농도로 지질농축부에 안정하게 캡슐화되도록 하는 역할을 하는데, 상기 사용범위의 함량은 이데베논용해부를 구성하는 다른 성분과 이데베논의 용해성 및 그 효능을 발휘할 수 최소량를 고려한 함량이다.

그리고, 이데베논용해부에서 사용되는 에몰리언트 오일은 이데베논의 원활한 배합에 도움이 되고 화장료에 기제조성물로 적용 시 피부에 보습감과 유연감을 부여하는 역할을 하는데, 고농축 나노캡슐의 형성을 방해하지 않는 범위로 상기 언급한대로 1.0 내지 40.0중량%를 사용하는 것이 바람직하고, 구체적으로 비극성 오일 인 스쿠알란, 미네랄오일과 비극성 오일인 글리세릴 트리옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소스테아릴이소스테아레이트, 디카프릴카보네이트, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필미리스테이트 및 옥틸팔미테이트로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 한 종의 에몰리언트 오일을 사용하는 것이 바람직하다.

그리고, 상기 수상부의 물은 본 발명의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물이 나노사이즈로 안정되게 유지하고, 특히 투명성과 장기안정성에서 매우 중요한 역할을 하는데, 이는 상기 지질농축부에 농축용해된 인지질, 세라마이드 및 콜레스테롤이 과량의 이데베논 성분을 매우 밀집된 다중캡슐(Highly-densed multicapsule)로 농축캡슐화하면서 30 내지 80nm의 나노 크기를 가지는 고농축 나노기제조성물을 수득할 때, 상기 지질들의 친수 부분과 수소결합(Hydrogen bond) 및 이온결합(Ionic bond)을 강하게 하고 각각의 친수성 사슬들의 입체 장애(Steric hinderance)효과를 극대화하여 고농축 나노 기제 조성물의 투명성을 증가시키고 장시간 동안 매우 안정하게 유지해주기 때문이다. 또한 상술한 수상부의 사용범위 함량보다 적을 경우에는 상기 언급한 지질들의 친수부분과의 결합력이 미미하여 장기간 안정화하는데 문제가 있고, 상기의 함량보다 많을 경우에는 과도한 수상의 존재로 인해 오히려 불투명해지고 이데베논성분을 나노사이즈로 농축하는 데 큰 문제가 있어 상기 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다. 이외에, 상기의 지질농축부의 용매 및 인지질을 포함함 지질류와 상기 수상부의 물의 조성비는 본 발명에서 중요한 인자인 바 실시예 및 비교예에서 상세하게 설명하도록 한다.

한편, 본 발명에 따른 이데베논를 나노캡슐화한 기제 조성물의 제조방법에서, 상기 (5)의 제 2 나노농축상 형성단계는 벌키(Bulky)한 젤(gel)상의 제 1 나노농축상을 매우 밀집된 다중캡슐(Highly-densed multicapsule)형태로 농축캡슐화하면서 30 내지 80nm의 나노 크기를 갖는 고농축 나노기제조성물을 수득하는 단계로서, 이때, 상기 단계에서의 처리온도가 45℃ 미만이면, 인지질을 포함한 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 자체의 고형화 온도(Solodification temperature)보다 낮아서, 아무리 용매에 존재하더라도 이데베논을 고압형 유화기에서 처리할 수 없으며, 65℃를 초과하면 고압형 유화기에서 가해지는 에너지와 더불어 높은 온도가 발생되어 주 활성물질인 이데베논 자체가 파괴되거나 고에너지 및 고함량의 지질농도로 인해 겔(Gel)화되어 매우 밀집된 다중캡슐(Highly-densed multicapsule)의 농축캡슐을 얻을 수 없다. 또한, 처리압력은 고농축 나노기제조성물을 제조하는데 가해지는 에너지로서 중요한 역할을 하는데, 처리압력이 600바(bar) 미만이면 30 내지 80nm 크기의 균질한 나농농축입자를 형성하기 어렵고, 1,500 바를 초과하는 경우에는 너무 강한 힘에 의한 마찰로 온도가 급격히 상승하여 생리활성물질에 손상을 일으키며, 콜레스테롤, 세라마이드 등은 오히려 탈리되어 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.

구체적으로, 본 발명에서 사용되는 고압형 유화기는 마이크로플루이딕스(Microfluidics, 미합중국, 모델명 : M-110F)와 같이, 본 발명에서 요구되는 조건을 수행할 수 있는 상용화된 유화기라면 어느 것을 구입하여 사용하여도 무방하며, 이는 당업자에게는 공지된 자명한 것이라 할 수 있다.

일반적으로 본 발명에서 사용할 수 있는 고압형 유화기는 가압펌프에서 아주 높은 압력을 가하고, 이를 파이프와 같이 속이 빈 미세한 사이즈의 다이아몬드로 이루어진 인터렉션 챔버(interaction chamber)에 통과시켜 고압을 고속으로 바꾸고, 인터렉션 챔버 내의 독특한 구조로 케비테이션(cavitation)이라 하는 일종의 진공현상 및 충돌에 의한 파쇄 효과를 이용하여 나노사이즈를 갖는 입자를 만들 수 있는 기기를 의미하며, 통상적으로 입자를 분쇄시키는 힘이 종래의 믹서보다 훨씬 강력한 것이다.

이와 같이, 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물은 극성도(Polarity)가 매우 높고, 특히 공기, 수분, 열, 빛 등에 매우 민감한 이데베논성분을 안정화하고, 피부에 적용 시 경피흡수효율을 증대시킨 것이다. 또한, 상기 고농축 나노기제조성물은 간단한 교반만으로도 연속상이 물인 모든 제품에 장시간동안 안정적으로 적용할 수 있어, 나노기술 등에 적용 시 가장 큰 문제가 되는 고비용, 저효율의 문제를 극복하고, 그 적용대상의 한계를 연속상이 물인 모든 화장료, 음료 및 의약품까지 확대시킬 수 있게 한 것이다.

특히, 구체적인 예로 본 발명의 따른 과량의 이데베논 성분을 30 내지 80nm로 농축안정화한 나노기제조성물은 적용하고자하는 화장료에 원하는 이데베논의 농도만큼을 간단한 교반으로도 피부유사 조성 및 구조를 가면서 80 내지 150nm의 나노캡슐로 이루어지는 나노 화장료를 손쉽게 얻을 수 있게 한 것이다. 또한, 상기 나노 화장료는 우수한 사용감을 가지면서, 이데베논의 피부전달 시, 큰 장벽이 되는 각질의 세포막 및 세포간지질과 유사한 조성을 가지고 피부로의 흡수가 용이치 않은 이데베논의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 자체가 가지는 효능을 배가시킬 수 있기 때문에, 화장품 분야에서 매우 획기적인 기술이라 할 수 있는 것이다.

본 발명의 기제조성물은 화장수, 영양로션, 영양크림, 맛사지 크림, 팩 또는 영양 에센스 등 모든 형태의 화장료에 적용하여 안정적으로 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 바람직한 실시예 및 비교예들에 의해 더 상세히 설명하고자 한다.

그러나, 이하의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것이다.

[실시예] 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물의 제조

1. 실시예1 , 2 와 비교예1 내지 5의 제조 및 이의 물리적 특성

본 실시예는 본 발명에 따른 이데베논의 고농축 나노기제조성물의 물리적 특성을 확인하고자, 하기 표 1에 나타낸 바의 조성으로 본 발명에 따른 방법으로 나노기제조성물을 제조하고, 상기 제조 과정에서의 특이성과 완성된 조성물의 물리적인 특성을 관찰하였다. 이때, 비교예는 성분과 조성비에서만 차이가 있을 뿐, 제조방법은 실시예와 동일하게 수행하였다.

먼저, 별도의 용해조에 하기 표 1에 나타난 함량으로 지질농축부의 성분들을 투입하여 75℃로 가온하여 용해시키고, 별도의 용해조에 표 1에 나타난 함량으로 이데베논용해부의 성분들을 투입하여 55℃로 가온하여 용해시켜 이데베논용해부를 준비하고, 별도의 용해조에 표 1에 나타난 함량으로 수상부의 성분들을 투입하여 45℃로 가온하여 용해시켜 수상부를 준비하였다. 그런 다음, 지질농축부가 들어있는 용해조에 상기 준비한 이데베논용해부와 수상부를 각각 투입하고 온도를 60℃로 유지하면서 교반기(Agitator)를 사용하여 1,500rpm의 속도로 5분간 교반하여 1차 유화시켜 과량의 이데베논성분을 벌키(Bulky)하게 균일화시킨 제 1 농축상을 만들고, 이를 55℃에서 고압형 유화기에 투입하여 1,000바의 압력으로 2회 처리하는 것에 의해 이데베논 성분을 매우 밀집된 다중캡슐 형태의 나노사이즈로 고농축캡슐화하여 제 2 나노농축상을 형성시킨 후, 이를 35℃까지 교반기(Agitator)를 사용하여 300rpm으로 서서히 교반하면서 냉각하여 안정화시킨 이데베논의 고농축 나노기제조성물을 수득하였다.

이때, 수득된 이데베논의 고농축 나노기제조성물을 통상의 광학현미경을 사용하여 촬영하여 본 결과, 매우 미세한 크기로 인해 광학 현미경 관찰은 불가능하였으며, 이와는 별도로 동결전자현미경에 의하여 본 발명의 나노입자의 형태와 크기를 조사한 결과, 입자가 매우 균일한 구형이며, 그 사이즈가 30 내지 80㎚ 정도의 나노 크기로 형성되었음을 알 수 있었다.

그리고, 상기 표 1의 분석 결과로부터 다음의 사실들을 확인할 수 있었다.

상기 실시예 1 내지 2의 경우, 도 1에서 도시된 이데베논 성분이 30 내지 80nm로 농축되어 다중막(Multi-layer)의 나노 입자가 형성되었다는 측면에서 양호한 결과를 얻었으며(도 5 참조), 상기 언급한 동결전자현미경으로 입자사이즈를 조사한 결과 평균입자사이즈가 54과 68㎚인 구형의 균일하고 투명한 나노입자가 잘 형성되었음을 확인하였다(미도시). 그리고, 45℃의 온도에서 4개월 정도 보관하여 관찰한 실시예 1 내지 2에서는 그 투명성 및 성상을 확인한 결과, 매우 안정하게 유지됨을 확인할 수 있었다.

그러나, 비교예 1에서와 같이 포스파티딜에탄올아민이 함유되지 않은 인지질을 사용했을 경우에는 그 성상이 탁해지고, 입자가 커져서 나노 크기의 조성물을 얻을 수 없음을 알 수 있었고, 비교예 2과 같이 상기 언급한 물의 양보다 그 함량이 미미할 경우, 그 성상이 탁해지고 점도 또한 지나치게 상승한 결과를 나타내었으며, 비교예 3의 경우와 같이 상기 언급한 물의 함량보다 많을 경우에는 그 점도는 비교적 실시예와 유사하게 유지되었으나, 2～3μm정도로 일반 유화입자처럼 형성이 되고, 그 성상도 매우 불투명하여 기타 화장료에 적용하기에 부적절함을 알 수 있었다.

또한, 비교예 4의 경우와 같이 상기 언급한 인지질의 함량보다 많을 경우에는 냉각하여 안정화하는 도중에 점도가 급격히 상승하고 입자가 커져 투명성을 상실하여 반투명상의 탁함을 형성하였고, 비교예 5의 경우와 같이 상기 언급한 세라마이드 함량보다 많은 양이 첨가된 경우에는 지질농축부를 용해할 시, 용해하기가 매우 어려웠고, 장시간 가온 교반하여 용해시킨 후, 제 2 나노농축상을 제조할 시에도 투명하지 않았고, 냉각도중에 매우 불투명하게 되면서 곧바로 세라마이드의 일부가 석출되었다.

또한, 이들 비교예를 45℃에서 그 제형의 안정성을 확인한 결과, 비교예 1의 경우 약 1개월 정도는 비교적 안정한 결과를 나타내었다가 점차 성상이 나빠졌고, 비교예 2의 경우 1주일만에 완전히 층분리되었고, 비교예 3의 경우 층분리는 되지 않아 비교예 1보다는 약간 양호하다할 수 있으나, 입자가 20～30μm정도로 매우 크게 증가하였으며, 비교예 4, 5의 경우에는 약 3일 경과 후 완전히 석출 및 상분리되어 그 안정성들이 좋지 못하였다.

2. 연속상인 물에 적용한 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물의 특성

본 실시예는 상기 표 1에 나타난 실시예들과 비교예들의 조성물이 실제 연속상이 물인 모든 화장료에 적용 시, 메타안정성을 확보하고 피부유사 조성의 다중막으로 안정하게 형성가능한지를 파악하기위해, 이들 각각 5.0중량%를 물 95.0중량%에 투입하고 단순한 교반에 의해 제조하고, 이들의 성상과 입자크기를 관찰한 결과를 표 2에 나타내었다. 이때, 본 발명의 입자크기의 관찰은 입도분석기(독일국 소재 심파텍(Sympatec)의 NANOPHOX)를 이용하여 측정하였다.

이의 결과, 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물은 연속상이 물 인 기초 및 색조화장료에 적용하기 매우 용이함을 알 수 있었다. 또한, 상기 실시예 1 과 2에서와 같이 고농축 나노캡슐기제조성물 자체의 입자크기 및 그 투명성이 매우 중요함을 알 수 있었다(도 4 및 도 6 참조).

이는 상기의 비교예들과 같이 제조 직후에 나노농축조성물 자체에 탁도가 있거나 입자크기가 나노사이즈로 형성되지 않을 경우, 표 2에서 보는 바와 같이 과량의 물에 분산 시, 농축된 이데베논의 탈리현상이 손쉽게 발생하고, 캡슐기제 자체가 메타안정성을 상실하여 불안정하게 됨으로써, 이데베논 성분이 안정화된 나노사이즈의 입자를 얻을 수 없음을 확인할 수 있었기 때문이다.

따라서, 비교예들은 실시예와는 달리 실제 상업적으로 적용하는 것은 불가능하다는 것을 알 수 있었다.

3. 본 발명의 기제조성물에 대한 경피 흡수량 측정

또한, 상기 표 1의 실시예 1과 2로부터 수득된 기제조성물들을 실제 피부에 적용할 시, 이데베논의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)의 촉진 정도를 알아보고자, 수득된 이데베논의 피부에 대한 경피흡수량를 아래와 같은 방법을 수행하여 측정하였다.

먼저, 상기의 이데베논의 피부침투효과를 나타내는 경피흡수는 용출시험기(Dissolution tester, ERWEKA DT800 Dissolution Tester, 독일국)에 실시예 1, 2로부터 제조된 시료 0.1g을 각각 실제 사람의 피부(65세 남자 등판, Hans Biomed)를 장착시킨 인핸서 세포(Enhancer cell;ERWEKA, 독일국)에 넣고, 여기에 염화나트륨으로 pH 7.0정도의 완충용액을 500ml을 채우고 나서, 온도를 실제 사람의 체온과 유사한 37℃로 조정하여 12시간동안 주기적으로 이데베논 성분의 용출량을 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 일본국, 시마즈(Shimadzu), LC-10VP)를 사용하여 측정하였고, 약 12시간이 지난 후 시간별로 이데베논의 용출양을 도 7에 나타내었다.

이의 결과, 도 7에 도시된 바와 같이, 12시간이 경과된 용출량과 시간에 따른 용출량의 곡선을 보면, 이데베논의 함량에 따라서 약간의 차이는 있었지만 실시예 1과 2 모두 유사한 양상의 용출곡선을 나타내었으며, 12시간 경과 후에는 각각 초기 투입된 양의 89.4%, 92.5%의 용출량을 얻어 일반적으로 얻어지는 다른 제품 시료의 용출량과 비교하여 매우 우수함을 알 수 있었다.

따라서, 상기 언급한대로 본 발명에 따른 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물은 극성도(Polarity)가 크면서 자체의 화학적 특성으로 인하여 연속상이 물인 기제에 불안정한 이데베논 성분을 나노사이즈로 고농축하면서 안정화시킴으로써, 연속상이 물인 다양한 기초 및 색조화장료에 기제(Base)조성물로 사용할 수 있게 되었으며, 더우기 고농축캡슐화된 이데베논을 피부로의 전달 효과를 매우 향상시킬 수 있었다.

이상과 같이, 본 발명은 최근 들어 항노화 등 여러 가지 뇌기능 향상으로 각광받고, 또한 화장품분야에서도 우수한 항산화기능 및 주름개선기능으로 관심이 높아지고 있는 이데베논(IDEBENONE)을 세포간지질과 유사한 조성을 가지면서 그 입자크기가 30 내지 80nm인 고농축 나노캡슐에 함유시킨 기제 조성물과 이의 제조방법을 개발하여, 고효능 화장료를 개발 시에 저비용, 고효율로 나노기술을 적용 가능 하게 하고, 그 적용범위를 점도가 높은 크림에서부터 매우 저점도인 화장수 및 색조제품에도 이데베논을 안정하고 효과적으로 응용할 수 있도록 한 것이다. 구체적으로, 물에 녹지 않고 오일에 용해되어도 변색 및 보존성이 매우 좋지 않아 불안정했던 과량의 이데베논을 안정적으로 피부 각질의 세포간지질과 유사한 조성을 가지면서 그 입자크기가 30 내지 80nm인 나노캡슐화하여, 화장수, 로션, 크림뿐만 아니라, 색조제품인 메이크업베이스, 파운데이션을 비롯한 연속상이 물인 모든 화장료에 원하는 이데베논의 적용농도만큼의 충분한 양을 투입하면서 특별한 기계를 이용하지 않고 간단한 교반만으로 80 내지 150nm 크기의 나노화장료를 제조할 수 있게 한 것이다.

그리고, 본 발명의 이데베논을 함유한 나노 화장료는 피부유사 조성 및 구조를 갖는 나노캡슐을 함유하여 사용감뿐만 아니라 이데베논의 경피흡수(Transepidermal absorption of drugs)를 촉진하여 이데베논이 가지는 효능을 배가시켜서 저비용으로 적용하여 이데베논의 효과를 극대화시킬 수 있게 한 것이다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (8)

1. 생리활성의 유효 물질을 나노캡슐화한 기제 조성물에 있어서,

   상기 기제 조성물에서 이데베논(Idebenone)이 전체 조성물 중량 기준으로 0.5중량% 내지 25.0중량%가 포함되어 이루어지는 고농도의 이데베논를 나노캡슐화한 기제조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   수산기를 적어도 두개를 가지는 용매 20.0 내지 80.0중량%, 인지질 1.0 내지 10.0중량%, 세라마이드 0.01 내지 4.0중량%, 콜레스테롤 0.01 내지 4.0중량% 및 유용성 항산화제 0.005 내지 2.0중량%로 이루어지는 지질농축부;

   이데베논 0.5 내지 25.0중량%, 에몰리언트 오일 1.0 내지 40.0중량%로 이루어지는 이데베논용해부 ; 및

   물 0.5 내지 30.0중량%, 수용성 항산화제 0.005 내지 1.0중량%로 이루어지는 수상부;

   를 포함하여 이루어지는 기제 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 인지질은 포스파티딜콜린(Phosphatidylcholin)과 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine)을 포함하는 인지질인 것을 특징으로 하는 기제 조성 물.
4. 제 2 항에 있어서,

   상기 수산기를 적어도 두개를 가지는 용매는 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, D-판테놀, 디프로필렌글리콜 및 디글리세린으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 한 종의 용매인 것을 특징으로 하는 기제 조성물.
5. 제 2 항에 있어서,

   상기 에몰리언트 오일은 스쿠알란, 미네랄오일, 글리세릴 트리옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소스테아릴이소스테아레이트, 디카프릴카보네이트, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필미리스테이트 및 옥틸팔미테이트로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 한 종의 오일인 것을 특징으로 하는 기제 조성물.
6. (1) 수산기를 적어도 두개를 가지는 용매 20.0 내지 80.0중량%에 인지질 1.0 내지 10.0중량%, 세라마이드 0.01 내지 4.0중량%, 콜레스테롤 0.01 내지 4.0중량%, 및 유용성 항산화제 0.005 내지 2.0중량%를 65 내지 80℃로 가온하고 균일하게 용해시키는 지질농축부 제조단계;

   (2) 이데베논 0.5 내지 25.0중량%, 에몰리언트 오일 1.0 내지 40.0중량%를 45 내지 60℃로 빠르게 가온하고 균일하게 용해시키는 이데베논용해부 제조 단계;

   (3) 물 0.5 내지 30.0중량%, 수용성 항산화제 0.005 내지 1.0중량%를 35 내지 55℃로 가온하여 균일하게 혼합하는 수상부 제조단계;

   (4) 상기 (1)의 지질농축부에 상기 (2)의 이데베논 용해부를 투입하여 통상의 교반기(Agitator)로 1,000 내지 2,000rpm의 회전속도로 교반하고, 여기에 상기 (3)의 수상부를 투입하여 1,000 내지 2,000rpm의 회전속도로 교반하는 것에 의해 과량의 이데베논 성분을 벌키(Bulky)하게 균일화하는 제 1 농축상 형성 단계;

   (5) 상기 제 1 농축상을 45 내지 65℃의 온도에서 상용화된 고압형 유화기에 투입하여 600 내지 1,500바의 압력으로 1 내지 2회 처리하여 이데베논을 30 내지 80nm의 나노크기를 가지는 매우 밀집 된 다중캡슐(Highly-densed multicapsule)로 농축캡슐화를 하고, 상기 캡슐의 다중막(Multi-layer)내부 및 이중층(Bilayer)사이에도 과량의 이데베논 성분을 농축시키면서 상기 캡슐을 인지질에 세라마이드, 콜레스테롤을 보강성분으로 하는 입자벽으로 안정화시키는 제 2 나노농축상 형성단계; 및

   (6) 상기 제 2 나노농축상을 30 내지 40℃로 냉각시켜 안정화하는 나노농축상 안정화단계;

   를 포함하여 이루어지는 이데베논를 나노캡슐화한 기제 조성물의 제조방법.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 기제 조성물을 함유한 화장료.
8. 제 7 항에 있어서,

   화장료는 화장수, 영양로션, 영양크림, 맛사지 크림, 팩 또는 영양 에센스 형태인 것을 특징으로 하는 화장료.

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