JPH07504848A - 正電荷粒子の油／水エマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 正電荷粒子の油／水エマルジョン 本発明の技術分野 本発明は、疎水性の活性成分、例えば、医薬又は化粧品として活性の剤のデリバ リ−媒体として有用な油／水タイプのエマルジョンに関する。本発明に係るエマ ルジョンは、それらのコロイド粒子が正に帯電していることを特徴とする。

本発明の背景及び従来技術 近年、油／水タイプのエマルジョン、特に、その滴がサブミクロン・サイズを有 するもの（以下、′サブミクロン・エマルジョン”という）が、疎水性医薬のデ リバリ−のための媒体としての重要性が増してきた。文献中に報告されているサ ブミクロン・エマルジョンの配合品は、普通には、天然源から得られる様々な組 成物のリン脂質の混合物であるレシチン、非イオン又はイオン界面活性剤、及び 油、例えば、植物油の組み合わせに基づている。レシチンは、一般的には、主要 成分として広いｐＨレンジにわたり中性である両性イオンであるホスファチジル コリン、及び負に帯電したリン脂質、例えば、ホスファチジルエタノールアミン 、ホスファチジルセリン並びにホスファチド酸を含んで成る。それらの組成の結 果として、今日利用できるすべてのエマルジョン中のコロイド粒子は、負に帯電 している。

エマルジョンの安定性を増加させるために、コロイド粒子の電荷、又はいわゆる ”ゼータ電位”が、例えば、様々な非イオン又は同様に負に帯電した界面活性剤 により可能な限り負に作られなければならないということが、一般的に受け入れ られてきた。しかしながら、負に帯電した粒子は、カチオン、例えば、ナトリウ ム及びカルシウム・イオンであって生理学的液体中に存在するものを吸収する傾 向をもつ。このような吸収は、その粒子の正味の表面電荷を減少させ、そして事 実上その滴の破壊及び小さな滴が合体してより大きなものを形成することを引き 起こすことができる。このようなエマルジョンの長時間の安定性のために、脱イ オン水によりそれらを調製することが常に必要であった。このようなエマルシコ ンのさらなる問題は、生物学的な膜の表面が一般的には負に帯電しており、そし てこのような膜とそのエマルジョンの負に帯電したコロイド粒子との間の静電引 力が存在することに在る。これは、時々、様々な使用についての重大な欠点であ る。

このように、エマルジョン、及び特に、医薬デリバリ−の媒体としての、サブミ クロン・エマルシコンの非常に高い電位に対して、上記の欠点が在る。

欧州特許出願第３７２３３１号は、乳化剤としてリン脂質を含み、そしてそれら がそのゼータ電位が（＋）８０−２０ミリボルトのレンジ内にあるように生理学 的に許容される濃度の非毒性の２価又は３価金属カチオンを含んで成ることを特 徴とする非経口投与のための油／水タイプのエマルジョンについて開示している 。この特許出願中に開示されているように、このエマルジョンは、電解質の添加 により膜安定化されず、そして全体的に栄養性の電解質含有非経口飼養系の製造 に有用である。しかしながら、これらのエマルジョンは、疎水性医薬の医薬デリ バリ−系としては好適でない。なぜなら、それらがそれらの内部の油相への医薬 の取り込みに感受性であり、それが相分離を引き起こすからである。そのうえ、 生理学的液体、例えば、血液中へのエマルジョンの導入の間、２価及び３価カチ オンの濃度は、希釈の結果として直ちに減少し、そして生理学的液体の非常に強 い緩衝能力を有し、そしてこれにより、その粒子は破壊されるようになる。この ような破壊は、そのエマルジョンが栄養の目的のために使用されるがそれが医薬 デリバリ−媒体としての使用に好適でないようなエマルジョンを与える場合には 、はとんど取るに足らないものであることができる。

本発明の目的は、従来技術の先に述べた欠点の幾つかを克服する医薬デリバリ− 媒体として有用な新規の油／水タイプのエマルジョンを提供することである。

本発明のさらなる目的は、そのコロイド粒子が表面活性物質の組み合わされた性 質の結果として、すなわち、カチオンを添加する必要性を伴わずに、正に帯電し ているような新規の油／水タイプのエマルジョンを提供することである。

本発明の詳細な説明 本発明は、様々な医薬又は化粧品用途のための医薬として又は化粧品として活性 な疎水性物質のデリバリ−媒体として有用な新規の油／水タイプのエマルジョン を提供する。本エマルジョン中の医薬として又は化粧品として活性な物質は、本 明細書中、時々、用語”活性成分”により言及される。活性成分が医薬として活 性である場合には、それを、時々、本明細書中で”医薬”という。

油／水（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）タイプのエマルジョンは、一般的に水溶液 中に懸濁された小さなコロイド粒子を含んで成る。それぞれのコロイド粒子は、 そのエマルジョンの油状担体を含んで成る油状コア及び乳化剤及び表面活性物質 を含んで成る外部層をもつ。以下の記載中、以下の用語を時々使用する二″水相 ”はそのエマルジョンの水溶液をいい；”油相”は、その粒子の油状コアをいい ；そして”界面フィルム（ｔｎｔｅｒｆａｃｉａｌ　ｆｉｌｍ）″とは、その粒 子のコアの周りの層をいう。

そのフィルム物質の性質に依存して、コロイド粒子の外部表面が帯電することが できる。この電荷は、本分野において”ゼータ電位（ｚｅｔａ　ｐｏｔｅｎｔｉ ａｌ）”として知られている。

本発明は、界面フィルムにより取り囲まれた油状コアを持つコロイド粒子を含ん で成る油／水タイプのエマルジョンであって、そのフィルムが表面活性剤、脂質 又は両方を含んで成り、そのエマルシコンが、その界面フィルム内の表面活性剤 又は脂質の少なくとも１部が正電荷の極性基をもつこと、そしてさらにそのコロ イド粒子が正のゼータ電位をもつことを、特徴とするものを、提供する。

正電荷極性基をもつ表面活性剤及び／又は脂質（以下、′カチオン界面活性剤と いう）に加えて、内部フィルムは、非イオン界面活性剤又は脂質を、そしてまた 負に帯電した極性基をもつ表面活性剤（以下、”アニオン界面活性剤という）を 含んで成る。正のゼータ電位をもつためには、そのカチオン界面活性剤の全体の 電荷がそのアニオン界面活性剤の全体の電荷を超えなければならない。

カチオン脂質の例は、好ましくは、Ｃ１゜−Ｃ，、−アルキルアミン及びＣ，２ −Ｃ！＋−アルカノールアミン、Ｃ目−Ｃ＋＊−アルキルアミン及びＣ１□−Ｃ ０１アルカノールアミンである。カチオン界面活性剤の例は、様々なカチオン性 コレステロール・エステル及び誘導体、例えば、コレステリル・ベタイネート（ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　ｂｅｔａｉｎａｔｅ）等である。

特に医薬用途について意図されたエマルジョン中のアニオン性脂質の例は、リン 脂質である。本発明のエマルシコン中で使用されることができるリン脂質の例は 、レシチン；　Ｅｐｉｋｕｒｏｎ　１２０７′″（ＬｕｃａｓＭｅｙｅｒ、　Ｇ ｅｒｍａｎｙ）であって約７０％ホスファチジルコリン及び１２％ホスファチジ ルエタノールアミン及び約１５％の他のリン脂質の混合物であるもの；　０ｖｏ ｔｈｉｎ　１６０　ＴＭ又は０ｖｏｔｈｉｎ　２４０　ＴＭ（Ｌｕｃａｓ　Ｍｅ ｙｅｒ。

Ｇｅｒｍａｎｙ）であって約６０ホスフアチジルコリン及び１８％ホスファチジ ルエタノールアミン及び１２％の他のリン脂質の混合物であるもの；精製リン脂 質混合物、例えば、卵白から得られたもの；　Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０”　（Ｌ ｉｐｏｉｄ　ＡＧ、　Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）であって 約８０！ＩＩホスフアチジルコリン、８１１ホスフアチジルエタノールアミン、 ３．６％非極性リン脂質及び約２％スフィンゴミエリンを含んで成るリン脂質混 合物であるもの、である。

特に、様々な化粧品用途、例えば、毛髪用シャンプー及び他のボディー−ケアー 調製物のために意図されたエマルジョン中に含まれることができるアニオン界面 活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム及び硫酸アルキルポリオキシエチレン及 びスルホン酸アルキルポリオキシエチレンである。

本発明に係るエマルジョン中に含まれることができる非イオン界面活性剤の例は 、ボロキサ？　−（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６ ８ＬＰ　”　、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ−６２ＬＰ　”及びＰｌｕｒｏｎｉｃ　Ｌ −６２Ｄ　”　（ＢＡＳＦＷｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃａｒｐ、、　Ｐａｒｓｉｐｐ ａｎｙ、　ＮＪ、ＵＳＡ）　、チロキサボール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）　、ポリ ソルベート、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル 、例えば、ＥＭＵＬＰＨＯＲ”（ＧＡＦ　Ｃｏｒｐ、。

Ｗａｙｎｅ、　ＮＪ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）である。

エマルジョンの油相は、植物油、鉱物油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油（す なわち、炭水化物績が約８−１２炭素原子をもつトリグリセリド油）、油状脂肪 酸、ミリスチン酸イソプロピル、油状脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸の エステル、油状スクロースエステル、及び一般的に生理学的に耐性である油状物 質のいずれかからなる群から選ばれた１以上のメンバーを含んで成ることができ る。

油相の主要成分は、一般的に植物油及び／又はＭＣＴのいずれかであろう。脂肪 酸又は脂肪アルコールは、エマルジョンにより担持されるであろう疎水性物質が 油相中で十分に溶けない場合、例えば、医薬ジアゼパン（Ｄｉａｚｅｐａｍ）の 場合において、含まれることができる。

ＭＣＴ油は植物油を超える多くの利点をもつ、とりわけ、それは以下のものであ る二酸化に対してのより低い受けにくさくｄｉｓｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ）；植 物油の比重よりも高く且つ水の比重に近い約０．９４−０．９５の比重をもち、 それ故安定したエマルジョンを得ることを容易にすること；植物油よりも低い疎 水性であり、そしてそれ故より高い濃度の物質がその中に溶解することを可能に すること；そのエマルジョン中の油相の濃度における増加を再び可能にする低い 粘度をもつが、一方未だ程よいレンジ内の粘度をもつ。

他方においては、植物油は、その低い価格においてＭＣＴ油を超える利点をもつ 。したがって、油相の主要成分としてのＭＣＴの使用が一般的に好ましく、それ は時々植物油によりそれを置き換えるために実用的であることができる。

本発明に係るエマルジョンにおいて使用されることができるＭＣＴの例は、ＴＣ Ｍ　”（Ｓｏｃｉｅｔｅ　ｄｅｓ　Ｏｌｅａｇｉｎｅｕｘ、　Ｆｒａｎｃｅ）、 　Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２”（Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｖｅｌ、　Ｓｗｅｄｅｎ） である。本発明に係るエマルジョンにおいて使用されることができる植物油の例 は、大豆油、綿実油、オリーブ油及びゴマ油である。

本発明に係るエマルジョンにおいて使用されることができる脂肪酸の例は、オレ イン酸、リノール酸、ラウリン酸等である。使用されることができる脂肪アルコ ールの例は、オレイル・アルコール、セチル・アルコール等である。ソルビトー ルと脂肪酸のエステルの例は、ソルビタン・モノオレート及びソルビタン・モノ −パルミテートである。油状シュクロース・エルテスの例は、シュクロース・モ ノ−、ジー又はトリーパルミテートである。

公知のように、エマルジョンは、様々な添加物、浸透圧調節剤、例えば、シュク ロース又はグリセリン；抗−酸化剤、例えば、α−トコフェロール及びアスコル ビン酸；又は保存剤、例えば、メチル−。

エチル−１及びブチル−パラベンを含んで成ることもできる。

本発明に従うエマルジョンは、多くの医薬及び化粧品用途のための様々な疎水性 活性成分と配合されることができる。エマルジョンは、その活性成分の局所的、 非経口的、眼及び経口の投与のために配合されることができる。本発明に係るエ マルジョンが非経口投与のために使用される場合には、それは、滅菌されなけれ ばならず、その滅菌は、好ましくは、オートクレーブにより達成される。但し、 他の形態の滅菌、例えば、濾過を主に使用することもできる。非経口投与のため に意図されたエマルジョンの構成成分は、注射グレードでなけらばならず、そし てこのような投与のために医学的に認可されていなければならない。

エマルジョンが局所又は眼の用途のために、特に局所的な化粧品用途のために配 合される場合には、それは、好適には、その配合品の粘度を増加させるために、 それ自体公知であるゲル形成ポリマーを補われる。

以下、エマルジョンの成分の濃度を、％”、すなわち全組成物の１００重量重量 中の成分の平均重量（”ｗ／冑”）として与える。

注射可能なエマルジョンは、あまりに粘度が高くあってはならない。規則通りに 、エマルジョンの粘度は、油状担体、表面活性剤又は脂質及び疎水性活性成分を 含んで成る非水相の割合における増加に伴って増加する。本発明に従えば、注射 可能なエマルジョン中の非水相の割合が約３０％を超えてはならないことが好ま しい。本発明に従えば、注射可能なエマルジョン中の非水相の相対的な割合は約 ２５％を下回ることがさらに好ましい。

他方において、局所的投与のための化粧品は、好ましくは粘性でなければならず 、そしてこのために、非水相の相対的な割合は好ましくは約３０％を上回らなけ ればならない。

本発明に従う注射可能なエマルシコン中の成分の好ましいレンジは；油状担体− 約３−２０％、特に好ましくは６−１０Ｘ；リン脂質−約０．５−３％、特に好 ましくは０．７５−２Ｘ；カチオン界面活性剤又は脂質０．０５−２％　。

特に好ましくは０．１−０．４Ｌである。エマルジョンが非イオン界面活性剤を 含んで成る場合には、その好ましいレンジは、約０．５−３％である。これらの 好ましいレンジは、それぞれそれ自体を代表し且つ累積的ではないと理解される べきである。

本発明のエマルジョンの水相中の好ましいｐＨは、約５．０−８．５、特に非経 口投与のために特に好ましくは６．０−８．０である。

本発明は、医薬又は化粧品活性をもつ有効量の疎水性活性成分、場合により、及 び担体を、上記の油／水タイプのエマルジョンとしながら、含んで成る医薬又は 化粧品組成物をも提供する。

本発明の化粧品組成物は、様々な毛髪及びボディー−ケアー調製物、例えば、シ ャンプー、ボディー・クリーム、日焼は止めローション等を含む。このような組 成物は、先に既に指摘したように、粘度を増加させるために、時々、ゲル形成ポ リマーを補われることができる。

化粧品として活性な疎水性活性成分であって本発明のエマルジョン中に取り込ま れることができるものは、例えば、抗酸化剤及び抗フリー・ラジカル剤、例えば 、α−トコフェロール；本質的な酸、例えば、Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｏｍｅｇａ　６ 　ＴＭ（Ｓｅｐｏｒｇａ、　Ｎ１ｃｅ、　Ｆｒａｎｃｅにより製造されたもの） ；サンスクリーン剤、例えば、Ｐａｒｓｏｌ　ＭＣＸ”又はＰａｒｓｏ１１７８ ９　ＴＭ（Ｇｉｖａｕｄａｎ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）である。

本発明の医薬組成物は、非経口、経口、眼及び局所の組成物を含む。非経口及び 眼の組成物においては、その水相は、好適には生理食塩水又は他の等張性溶液で ある。経口組成物においては、その水相は、好適にはそれらの料理性（ｐｌａｔ ａｂｉｌｌｉｔｙ）を増加させるために芳香剤を補われることができる。眼又は 局所の組成物は、ある場合には、本発明の局所的化粧品組成物中のものと類似の ゲル形成ポリマーを補われることができる。

本発明のエマルジョン中に取り込まれることができる医薬として活性な疎水性医 薬は、緑内障の治療のための医薬、抗炎症薬、抗生物質薬、抗癌剤、抗菌剤及び 抗ウィルス剤を含む。

抗緑内障医薬の例は、β−ブロッカ−１例えば、チモールオール−塩基、ベータ キソールオール、アテノールオール、リボブノールオール、エピネフリン、ディ ビバリル、オクソノールオール、アセドアシラミド−塩基及びメタシラミドであ る。

抗炎症薬の例は、ステロイド剤、例えば、コルチゾン及びデキサメタシン並びに 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ■Ｄ）　、例えば、ピロキシカム、インドメタ シン、ナプロキセン、フェニルブタシン、イブプロフェン及びジクロフェナック 酸（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ　ａｃｉｄ）である。

抗生物質薬の例は、クロラムフェニコールである。抗菌剤の例は、二スタチン及 びミコナゾールである。抗ウィルス剤の例は、フエニラミド誘導体である。

特に非経口用途のために意図されたエマルジョンにおいては、エマルジョン中の 粒子が約１　ｔ１ｎ未満の直径、特に好ましくは０．５μｍ未満の直径をもつで あろうことことが一般的に好ましい。さらにより好ましのは、約０．３μｍを下 回る、そしてさらに約０．２μｍ未満の滴サイズをもつエマルジョンである。小 さな滴が好ましい。なぜなら、サブミクロン・エマルジョンは、特に蒸気オート クレーブの間により高程度の安定性をもつからである。さらに、小さな滴は、濾 過により滅菌を可能にする。しかしながら、１μｍを上回るより大きな滴サイズ をもつエマルジョンが、時々、様々な目的のために、例えば、局所又は眼の用途 及び特に局所的な化粧品用途のために意図されたエマルジョンにおいて、非常に 有用である。

本発明に係るエマルジョンは、多くの方法で調製されることができる。調製の１ つの方法により、水溶液及び油状溶液が最初に別々に調製される。非イオン界面 活性剤、浸透圧調節剤及び保存剤（存在する場合）がこの水溶液中に含まれ、そ して油、リン脂質、疎水性医薬、カチオン界面活性剤、及び存在する場合には、 抗酸化剤がこの油状溶液中に含まれる。リン脂質を、他のアルコール溶液であっ てこの水溶液と混合したものの中に溶解することもできる。得られた水性アルコ ール混合物を次にそのアルコールが蒸発し、そしてそのリン脂質がその水溶液中 に分散するようになるまで加熱する。

水溶液及び油状溶液を、次に、好ましくはそれぞれを別々に加熱した後に互いに 混合する。しかしながら、このように得られた混合物は、未だ十分に小さな滴か ら構成されておらず、そのサイズ（例えば、マグネチック・スターラーによる混 合後に得られたもの）は、約ｌＯμｍである。次にこの滴サイズを、乳化装置、 例えば、約１．１Ｂｍの平均直径をもつ滴を作り出すＬｌｌｔｒａ　Ｔｕｒｒａ ｘ”（Ｊｅｎｋｌｅ　ａｎｄＫｕｎｋｅｌ、　５ｔａｕｆｆｅｎ、　Ｇｅｒｍａ ｎｙ）の使用、又は高剪断ミキサー、例えば、約０．６μｍの平均直径をもつ滴 を作り出すＰｏｌｙｔｒｏｎＴＭ（ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ。

Ｌｕｃｅｒｎｓ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）の使用により減少させることがで きる。

小さな滴は、２段階加圧ホモゲナイザーを使用するときに得ることができる。こ こでは、粗分散体が、スプリング荷重バルブの間の環状空間を通して、そして次 にそのバルブ・シートを通して高圧下で押し出され、その第二段階は、エマルジ ョンが２つの非常に速い分散工程に供せられるように、第一の後にタンデムに行 われる。このような装置の例は、ＧａｕｌｉｎＴ″ホモゲナイザ−（Ａ、Ｐ、Ｖ 、Ｇａｕｌｉｎ。

Ｈｉｌｖｅｒｓｕｍ、　Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ　ｏｒ　Ａ、ＰＪ、　 Ｒａｎｎｊｅ、　Ａｌｂｅｒｔｓｌａｎｄ。

Ｄｅｎｌｏａｒｋ）である。このような装置中で均質化した後、エマルジョン滴 は、０．３μｍ未満の平均直径をもち、滴サイズにおける高程度の均一性がある 。より小さな滴でさえ、そのエマルジョン工程がポリトロン−タイプの高剪断ミ キサーの使用とその後の均質化を組み合わせるときには、得ることができる。こ のような組み合わせにおいて得られる滴は、約０．１−０．１５μｍの平均直径 をもつ。

図面の説明 以下の記載において、添付図面を時々参照する。ここで、図１は、１１００ｒｐ において４８時間振とうした後の各種温度におけるステアリルアミンの様々な濃 度によるエマルジョンの平均滴サイズを示し； 図２及び３は、様々な温度において４８時間振とう（１００ｒｐｍ）　した後の 、それぞれ０．３又は０．２％のいずれかのステアリルアミンにより調製したエ マルジョンの平均滴サイズを示し；図４は、１週間及び４週間の様々な温度にお ける保存後の様々なステアリルアミンによるエマルジョンの平均滴サイズを示し １図５は、ｌｌＩＩＭの濃度における水性チオシアネート溶液の膜回収を示し； 図６は、０．Ｏｌから１−までのレンジの濃度におけるチオシアン酸ナトリウム の換算曲線を示し； 図７は、０から８ｐｐｍまでのレンジの濃度におけるＣａ　＋　１の換算曲線を 示し； 図８は、エマルジョン中のステアリルアミン濃度の関数としての様々な開始濃度 におけるチオシアネート吸収を示し；図９は、ポロキシマー濃度の関数としての 平均滴サイズを示し；そして、 図１０は、ポロキシマーにより（ａ）又はポロキシマーによらずに（ｂ）調製さ れたエマルジョンの滴サイズ分布プロフィールに対するｐＨの効果を示す。

特定の態様の説明 本発明を、以下の実施例中に記載されるいくつかの非限定的な特定の態様により 、以下において説明する。

実施例１ 以下の成分から成るエマルジョンを調製した（％Ｗ／Ｗ）　：ＭＣＴ油　８．０ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０”’　ｉ、。

α−トコフェロール　０．２ Ｐｌｕｒｏｎｆｃ　Ｆ−６８１Ｍ２．０ステアリルアミン　０−０．４ グリセリン　２．２５ 蒸留水　１００％ 上記エマルジョンの調製を以下のように行った：水溶液、油状溶液及びアルコー ル溶液を別々に調製した。水溶液は、水、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８”及びグ リセリンから成り、ｐＨ６，８に調整し；油状溶液は、ＭＣＴ油、ステアリルア ミン及びα−トコフェロールから成り：アルコール溶液は、Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ− ８０ＴＭ（１グラム／１０ｍ１）から成る。３つの溶液のそれぞれを、濾過した （ＴＥ　ａｎｄ　ＢＡフィルター・タイプ、５ｃｈｕｌｌ　＆　５ｃｈｌｅｉｃ ｈｅｒ、　Ｄａｓｓｅｌ、　Ｇｅｒ＋ｎａｎｙ）　、油状溶液を７０℃に加熱し た。アルコール溶液を水溶液と混合し、そして合わせたアルコール−水溶液をす べてのアルコールが蒸発するまで８０℃に加熱した。２つの溶液を混合し、そし てマグネチック・スターラーにより攪拌し、そして得られた混合物をさらに８５ ℃の温度まで加熱した。この温度において得られた粗いエマルジョンをさらに３ 分間高剪断ミキサーＰＯＩｙｔｒＯｎ”により混合し、そして次に２０℃未満に 急速冷却した。冷却後、エマルジョンを１００００ｐｓ＋において５分間１段階 ホモゲナイザー（Ｒａｎｎｉｅ、　Ａｌｂｅｒｓｌａｎｄ、　Ｄｅｎｍａｒｋ） により均質化し、そして次に再び冷却した。そのｐＨを６．８−７．０に調整し た後、エマルジョンを膜フイルタ−（ＴＥ、　５ｃｈｕｌｌ　＆　５ｃｈｌｅｉ ｃｂｅｒ、　０．４５．ｃｚｍの細孔サイズをもつもの）を通して濾過し、そし てプラスチック・ボトルに移し、これを窒素雰囲気下でシールした。

このエマルジョンを１２１℃において１５分間蒸気オートクレーブにより滅菌し た。

平均粒子サイズ及びゼータ電位を以下のようにそれぞれのエマルジョンについて 測定した。

（ａ）粒子サイズの評価−平均滴サイズ及びサイズ分布を、コンピューター化レ ーザー光散乱装置（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ　Ｓｕｐｅｒｎａｎｏｓｉ ｚｅｒＭＤ４　ＴＭ、　Ｌｕｔｏｎ、　Ｕ、に、）の手段により測定した。それ ぞれのエマルジョン・サンプルを濾過した等強性溶液（水中２．５％ｗ／ｖグリ セロール）により適当な濃度まで希釈した。測定を２５℃において行った。それ ぞれのエマルジョン系を２回分析し、そしてそれぞれの希釈サンプルについて１ ０回のサイズ測定を行った。

（ｂ）ゼータ電位−ゼータ電位をＭａｌｖｅｒｎ　Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ　ＴＭ（ Ｍａｌｖｅｒｎ。

Ｕ、　Ｋ、　）により測定した。

結果を以下の表Ｉ中に示す： 見て分かるように、ステアリルアミン濃度の増加は、平均粒子サイズにおける実 質的な変化を引き起こさなかったけれども、それは、ステアリルアミン無しにお ける負のゼータ電位から０．４％ステアリルアミンにおける＋２１．８まで変化 したゼータ電位に対するかなりの影響力をもっていた。さらに、見て分かるよう に、０．３％を超えるステアリルアミン濃度においてゼータ電位における実質的 な増加は全くなかった。

上記のエマルジョンとの比較のために、類似のエマルジョンを調製した。ここで 、ステアリルアミンを、実質的に電荷を全くもっていないリン脂質を含んで成る ０ｖｏｔｈｉｎ　２００　”により；負電荷のリン脂質を含むＬｉｐｏｉｄ　Ｅ −８０”；又はリン脂質がＬｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０ＴＭよりも幾分小さく帯電し たＬｉｐｏｉｄ　Ｅ−７５ＴＭのいずれかにより置換した。これらのエマルシコ ン中で得られたゼータ電位と、ステアリルアミンを含んで成るエマルジョンによ り得られたものとの比較を、以下の表１１中に示す： 表１１ （”　）　０Ｖ−２００＝　０ｖｏｔｈｉｎ　２００”；　Ｅ−７５及びＥ−８ ０＝　Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−７５Ｔ１′及びＥ−８０ＴＭ；　ｓ、ａ、　＝　ステ アリルアミン。

上記の結果は、ステアリルアミンが負から正へのゼータ電位の逆転を引き起こし ている。さらに、ステアリルアミン濃度における増加は、ゼータ電位における増 加を引き起こしている。但し、０．３！％を超える増加はほとんど効果をもって いなかった。

実施例２ 以下の成分から成るエマルジョンを調製した（％Ｗ／Ｗ）　：ＭＣＴ油　６．０ フイゾスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）　０．１オレイン酸　２．０ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０”　１．０ α−トコフェロール　０．０２ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８ＴＭ２．０ステアリルアミン　０．２ メチル・パラベン　０．２ ブチル・パラベン　０．０７５ グリセリン　２．２５０ 蒸留水　ｉｏｏ％まで エマルジョンを実施例１のものと類似のやり方で調製した：ここで、水溶液は、 水、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８７Ｍ及びグリセリンから成り、残りの成分は、 油状溶液中に含まれていた。濾過後、エマルジョンを２段階の膜濾過により滅菌 した。０．４５μｍまでの第一濾過、その後の０．２２μｍを通しての濾過（両 方フィルターは、ＴＥＳＳＣｈｕｌｌ　＆５ｃｈｌｅｉｃｈｅｒであった。）。

このエマルジョンの平均滴サイズを実施例１中に記載したものと類似のやり方で 測定し、そして１３１ｒ＋＋ｎであることが分かった。

ゼータ電位を移動限界電気泳動技術（ｍｏｖｔｎｇ　ｂｏｕｎｄａｒｙ　ｅｌｅ ｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用して測定した。電気泳 動セルの形状及び旧式の電気泳動能力をゼータ電位に変換するやり方は。Ｂｅｎ １ｔａ　ｅｔａｌ、（１９８６，Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、、　３０．４７ −５５）により記載されている。

このゼータ電位は、＋５．７ｍＶであることが分かった。

実施例３ 実施例２中に記載したものと類似のエマルジョンを調製した。ここで、フィゾス チグミンを０．１Ｎ　ＨＵ−２１１（Ｒ，ｌＪｅｃｈｏｕｌａｍ教授、ＴｈｅＨ ｅｂｒｅｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ、　ｌ５ｒａｅ １．　（Ｒｅｆｓ、　７．８．９）から得たもの）により置き換えた。調製後、 エマルジョンのｐＨを約６．８−７．０に調整した。このエマルジョンを１２１ 　℃において１５分間蒸気オートクレーブにより滅菌した。

このエマルジョンは、１３１±８７ｎｍの平均滴サイズ及び＋５．４５ｍＶのゼ ータ電位をもつことが分かった。

実施例４ 実施例２中のものと類似の追加のエマルジョンを調製した。しかしながら、ここ で、フィゾスチグミンを１ｘ　ピロカルビンにより置き換えた。エマルジョンの ｐＨを５．０に調整し、そしてエマルジョンを実施例２中に記載したような２段 階濾過により滅菌した。

平均滴ザイズは、１０３±２７ｒ＋ｍであり、そしてそのゼータ電位は＋　８． ６３ｍＶのゼータ電位であることが分かった。

実施例５ 実施例１中に記載したものと類似のやり方において、より高い油濃度（２０％） をもつエマルジョンを調製した。このエマルジョンは、以下の成分から成る（％ ｗ／ｗにおける濃度）：ＭＣＴ油　２０ ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）　１．０Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０ＴＭｌ 、０ ステアリルアミン　０．２ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８”　２．０グリセリン　２．２５ α−トコフェロール　０．０２ 蒸留水　１００％まで このエマルジョンの平均粒子サイズを実施例１中に記載したものと同一のやり方 でテストし、そして１６４±４３ｎｍであることが分かった。

実施例６ 実施例５のものと類似のエマルジョンを調製した。ここで、ミコナゾールを０． ５％ジアゼパン（ａｉａｚｅｐａｍ）により置き換えた。このエマルジョンにお いては、平均滴サイズは、１５１±６５ｎｍであることが分実施例１中に記載し たものと類似のやり方において、以下の成分をもつエマルジョンを調製した： ＭＣＴ油　８．０％ α−トコフェロール　０．５ ステアリルアミン　０．３ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８”　２．０グリセリン　２．２５ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０”　１．０ 蒸留水　１００％まで 平均粒子サイズを実施例１中に記載したものと同一のやり方で測定し、そして１ ８２±１００ｎｍであることが分かった。

実施例８ 実施例１のエマルジョンの安定性及び異なるステアリルアミン濃度（０，１及び ０．３％）をもつ類似のエマルジョンをテストした。この安定性テストは、加速 されたテストから成り、ここでは、エマルジョンが様々な温度において４８時間 にわたり１１００ｒｐにおいて振とうされた。結果を図１中に示す。

平均滴サイズが０．１及び０．２ｘのステアリルアミン濃度における振とうによ り中程度に影響されたことが見られる。滴集団の広い分布を示唆する標準偏差の 高い値により反映されるような、滴サイズにおける僅かな増加が注目された。し かしながら、０．３ｘのステアリルアミンにおいては、４及び２５℃において振 とうされたエマルジョン中の平均滴サイズ又は分布のいずれにいおいても変化は なかったが、３７℃において増加が観察された。

実施例９ 実施例８のものと類似の実験を、実施例５のジアゼパン含有エマルジョンにより 、そして０．３％ステアリルアミンにより調製された類似のエマルジョンにより 行ない、そしてその結果をそれぞれ図２及び３中に示す。

結果は、いずれかの温度における振とう後に平均滴サイズにおける変化が本質的 に全くなかったことを証明している。

実施例１Ｏ 実施例１のエマルジョン及びステアリルアミンの異なる濃度（０，１及び０．３ ％）をもつ類似のエマルジョンを、ｌ又は４週間、各種の温度（４℃、２５℃及 び３７℃）において保存し、そしてこれらの保存期間後の平均的サイズをテスト した。結果を、図４中に示し、そして見て分かるように、３つのエマルジョンの いずれかの中で３７℃において保存した後でさえ、平均滴サイズにおける実質的 な変化は全くない。

実施例１１ 以下の化粧品活性成分−Ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｏｍｅｇａ　６”、α−トコフェロー ル及びアスコルビン酸の中の１以上を含む５つの異なるエマルジョンを調製した 。

このエマルジョンの調製のやり方は、実施例１中に記載したものと類似のもので あり、その差異は、その均質化が２段階ホモゲナイザー（Ｇａｕｌｉｎ、　ＡＰ Ｖ、　Ｈｉｌｖｅｒｓｕｎ、　）ｌｏｌｌａｎｄ）による８、　０００ｐｓｉに おける４分間のものであり、そしてリン脂質が均質化に先立ってその油相中に直 接的に溶解されたということである。均質化後、エマルジョンのｐ）ｌヲ０．５ Ｎ　１（ＣＩにより６．０に調整し、そしてそのエマルジョンヲ濾過し、そして 窒素雰囲気下でプラスチック・ボトルに移した。調製した典型的なエマルジョン は、４００〜５００ｉ＋１の間の範囲にある。

それぞれのエマルシヨンの成分及び（ｐＨメーター−ＲａｄｉＯＩＩｌｅｔｅｒ 　ｐＨＭ６３”、　Ｃｏｐｅｎｂａｇｅｎ、　Ｄｅｎｍａｒｋを使用して測定さ れた）そのｐＨを、以下の表ＩＩＩ中に示す： 表ＩＩ＋ エマルジョンの様々なパラメーターを、先の実施例中に記載したものと類似のや り方で測定した。様々な分析の結果を、以下の表Ｉｖ中に示す。

表１ｖ １２つの集団によるもの。

実施例１２ コロイド粒子が実際に正電荷をもつことを確認するために、２つの電解質−チオ シアン酸ナトリウム及び塩化カルシウムの選択鉄器吸収についてテストした。

０．１、Ｏ１２又は０．３％ステアリルアミンのいずれかによる実施例１のエマ ルジョンを、本実験において使用し、そしてステアリルアミンによらないで調製 され、そして他のテストにより負に帯電したコロイド粒子（−１４，６４＋ｎＶ のゼータ電位）をもっことが分かった同一の配合品と比較した。

チオシアネート溶液及び塩化カルシウム溶液であってそれぞれ２ｍＭと１ｍＭの 濃度にあるものを、調製した。これらの溶液の中のそれぞれの１５ｍ１を、１５ ｍ１のエマルジョンと混合し、それぞれ１及び０．５ｍＭの最終のチオシアネー ト又は塩化カルシウムの濃度をもたらした。

チオシアネート希釈エマルジョンを室温において１時間放置し、そして次にＡｍ １ｃｏｎ攪拌濾過セルを通して濾過した。塩化カルシウム希釈エマルジョンをそ の濾過セル中に直ちに浸漬し、そしてサンプルを１時間のわたり１０分間の間、 所定の時間間隔において限外濾過し限外濾過を以下のように行った： ＹＭ−１０、６２＋ｏｍ　Ａ＋＋１ｃｏｎ限外濾過膜（Ａｍｉｃｏｎ、　Ｄａｎ ｖｅｒ、　ＭＡ、　ＵＳＡ）を、脱イオン水中に浸漬し、水溶性汚染物を除去す るために少なくとも１時間の間、数回水を交換した。この膜を、室温において操 作される攪拌濾過セル（Ｍｏｄｅｌ　８２００．　Ａｍｊｃｏｎ、　Ｄａｎｖｅ ｒｓ、　ＭＡ、　ＵＳＡ）内に入れた。３０ｍ１の希釈エマルジョンを攪拌容器 内に入れ、そして２Ｏ−４０ｐｓｉの窒素を、濾過を開始するために適用した。

約１ｍｌの濾液のサンプルを、１５−２０％の液体が限外濾過されるまで回収し た。それぞれのサンプルを次に以下に記載した比色計を使用してチオシアネート について、又は原子吸光技術により塩化カルシウムについて、検定した。

チオンアネート及びカルシウムの選択的に有効な吸収を測定するための限外濾過 の技術の使用に先立って、この技術は、既に他のものにより行われたという確認 を必要とした（例えば、Ｔｅａｇａｒｄｅｎ、　Ｄ、。

Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｂ、Ｄ、　ａｎｄ　Ｐｅｔｒｅ、　Ｗ、Ｊ、　Ｄｅｔｅｒ ｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈａｓｅ　ｄｊｓｔ百ｂ ｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ　＋　ｉｎ　ｔ　１ｉｐｔ ｄ　ｅｍｕｌｓｉｏｎｂｙ　ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、　Ｐｈａｒｍ、 　Ｒｅｓ、　肚４８２−４８７１９８８）　ｏ膜吸収及び拒絶は、チオシアネー ト又はカルシウムの水性濃度を正確に測定するために考慮にいれられなけらばな らない。限外濾過膜は、それらの例外的な非特異的結合について特別に選択され ていた。チオシアネート及びカルシウムの膜結合及び拒絶の効果は、それぞれ１ ．２６及び０．５＋＋＋Ｍの濃度におけるチオシアン酸ナトリウム及び塩化カル シウムの水溶液を限外濾過することにより研究された。その水溶液からのチオシ アネートの回収曲線を図５中に示す。全容量の約５−７ｘが濾過された後にその 膜は、その曲線が水平であることおいて明らかなように、はぼ飽和されるようで ある。回収のパーセンテージは、理論的には９６％であり、これは、拒絶がほと んどないことを示している。これらの拒絶データに基づき、チオシアネート溶液 及びエマルジョン配合品についての限外濾過データは、全容量の少なくとも５％ がその膜を飽和するために濾過される限り、僅かな補正のみを必要とした。カル シウムについての回収結果は、カルシウムがその膜により全く吸収されなかった ことを示した。

チオシアネート検定 チオシアネート検定のために使用される方法は、ｑｕａｎｔａｔ＋ｖｅＣｈｅｍ ｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、１．Ｍ、　Ｋｏｌｔｈｏｆｆ、　Ｍａｃｍｊｌｌ ａｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｔｏｒｏｎｔｏ。

Ｃａｎａｄａ、　１９６９．４４ｈ　ｅｄｌｔｉｏｎ中に記載されているような 塩化第二鉄測定のために使用されるよく確立された比色反応技術を修正したもの であった。Ｏ，０ＩＩＪの濃度における５ＩＩ１１の硝酸第二鉄をＩＩＩ＋１の 既知のチオシアネート・サンプルに添加した。容量を１％硝酸溶液により１０ｍ １に調整し、そして形成したオレンジ色の強度を４８０ｎｍにおいて直ちに監視 し、そして換算曲線に対して計算した。換算曲線を、０．０１からｌ＋ｎＭまで のレンジのチオシアン酸ナトリウムの既知の濃度を使用して構築した。線型関係 を得て、これを、図６中に表す、ｒ２値は１である。濾液中のカルシウム濃度を 、Ｃａ（ＮＯｓ　）　ｔの標準溶液により換算した後換算曲線に対する原子吸光 を使用して測定した。

線型関係（図７）を、適当な希釈のために１ｘランタニウム・オキサイド溶液を 使用して達成された０から６ｐｐｍまでのＣａ＋＋濃度のレンジにわたり観察し た。濾液サンプルを検定に先立って１ｘランタニウム・オキサイド溶液により１ ：５希釈した。

負に帯電したエマルジョン（ＯＸステアリルアミン）は、チオシアネートを吸収 しなかったが、−膜吸収における増加はステアリルアミン濃度の増加により顕著 になった（図８）ことに注目することができ、このことは、チオシアネートの負 の電荷と相互作用する乳化した滴にステアリルアミンが正の電荷を与えたことを 示唆するものである。これらの結果は、ＣａＣｌ＋の吸収研究により明らかに確 認され、そしてこれは、ステアリルアミンを含む正電荷エマルジョンがＣａ　＋ 　＋のいずれをも吸収しないが、−力負に帯電したエマルジョン（ＯＮステアリ ルアミン）が最初のＣａ＋＋濃度の１８％を吸収したことを示した。

これらの結果は、一般的に生理学的環境中で遭遇するカチオン電解質の存在に対 して感受性でない正電荷エマルジョンの大きな利点を強調している。Ｃａ−の添 加の間に分離する負に帯電したエマルシコンに反して、正電荷エマルジョンの安 定性は、これらのイオンの存在により変更されない。

実施例１３ 実施例１中に記載するような類似のやり方において、以下のエマルジョンを調製 した（成分の濃度％Ｗ／Ｗ）　：ＭＣＴ　１０．０ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０”″　１，０ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８”　２．０コレスレリル・ベタイネ−１−１，００ （ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ　ｂｅｔａｉｎａｔｅ）メチル・パラベン　Ｏ，］、 ０ （Ｉｎｅｔｈｙｌ　ｐａｒａｂｅｎ） ブチル・パラベン　０．０５ グリセリン　２．２５ α−トコフェロール　０．０２ 蒸留水　１００．０まで 移動限界技術により測定されたゼータ電位は、＋１５ｍＶであることが分かり、 そして実施例１中に記載したものと同じやり方で測定したその平均滴サイズは、 １．５０止であることがわかった。

上記のエマルジョンは、１．４％又は１．６６％の同一の成分により１％コレス テリル・ベタイネートを置き換えることにより変更した。これは、それぞれ、＋ ２０及び＋２６ｍＶのゼータ電位をもらした。

正のゼータ電位がコレステリル・ベタイネートにより与えられることを示すため に、上記に類似のエマルジョンを調製した。ここでは、コレステリル・ベタイネ ートがコレステイル・スルフェート（負電荷エステル）により置換されていた。

この場合においては、ゼータ電位は、−２０ｍＭであることが分かった。

上記のコレステリル・ベタイネート・エマルジョンの安定性を、先の実施例中に 記載のたちのと類似のやり方でテストし、そしてその結果を、以下の表Ｖ中に示 す： 上記の結果は、本発明のエマルジョンの非常に良好な安定性をはっきりと示して いる。

カチオンの添加に対するコレステイル・ベタイネートの抵抗性をテストし、そし て上記のコレステリル・スルフェート・エマルジョンのものと比較した。以下の 結果を得た：１、　塩化カルシウム（３ｍＭ−５日間；　５．Ｍ−２時間）又は クエン酸ナトリウム（５０ｍＭ−２時間）の添加後に、粒子サイズに関する変化 はコレステリル・ベタイネート・エマルジョンによっては全く観察されなかった 。

２．　クエン酸ナトリウム（５０ｍＭ−２時間）又は塩化カルシウム（５ｍｌＪ −２時間）の添加の間の、粒子サイズにおけるかなりの増加により証明されるよ うに、コレステリル・スルフェート・エマルジョンの顕著な分解は、記録された 。

同様の実験を、商業的に入手可能なエマルジョンＩｎｔｒａｌ　ｊｐｉｄＴＭ（ Ｋａｂｉ−Ｖｉｔｒｕｍ、　Ｓｗｅｄｅｎにより製造されたもの）によっても繰 り返し、そしてこのエマアルジョンが３１１ＩＭ又は５ｍＭ塩化カルシウムの添 加により破壊されることが示された。

上記の結果は、周囲媒質中に存在するカチオンに対する本発明のエマルジョンの 抵抗性をはっきりと示している。これに対して、その粒子の正電荷にもかかわら ず、負に帯電したクエン酸塩アニオンの選択的な吸収は全くなかった。

実施例１４ Ｐａｒｓｏｌ　ＭＣＸＴ″（Ｇｉｖａｕｄａｎ、　Ｓｗｔｔｘａｒｌａｎｄ）を 含む２７の様々なエマルシコンを調製した。それぞれのエマルジョンの成分を以 下の表Ｖｌ中に示す。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を、５ｏｃｉｅｔｅ　Ｉｎｄｕｓｊｒｉｅｌｌｅ 　ｄｅｓｏｌｅａｇｉｎｅｕｘ　Ｓｔ、　Ｌａｕｒｅｎｔ（Ｂｌａｎｇｙ、　Ｆ ｒａｎｃｅ）から得た。Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０ＴＭ。

Ｅ−７５Ｔ１′及びＰＣ（ホスファチジルコリン）をＬｔｐｏｉｄ（Ｌｕｄｗｉ ｇｓｈａｆｅｎ。

ＦＲＧ）から購入した。ステアリルアミン、アルファートコフェロール及びグリ セリンをＳｉｇｍａ（Ｓｔ、　Ｌｏｕｔｓ、　ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。Ｍ ｉｇｌｙｏ１１１２をＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ（Ｓｗｅｄｅｎ）から購入し た。パラフィン、シリコーン油及びイソプロピル・パルミテートは、ＣＴＦＡ（ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＤｉｒｅｃｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｃｏｓｍ ｅｔｉｃ　Ｔｏｉｌｅｔｒｙ　ａｎｄ　Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ　Ａｓ５ｏｃｉａ ｔｉｏｎ）仕様に従っていた。

エマルジョンを実施例１１中に記載したものと本質的に同じやり方で調製した。

エマルジョンの様々な性質を、調製後直ちに又は短時間加速テスト（例えば、１ １００ｒｐにおける４８時間にわたる振とう、過剰の加熱、１２１℃におけるオ ートクレーブによる滅菌）に従ってテストした。

この性質は、（実施例１中に記載したやり方における）粒子サイズ評価及びゼー タ電位並びに（視覚観察による）クリーミング（ｃｒｅａｍｉｎｇ）の程度を含 む。

以下のパラメーターの効果を調査した；１、　ボロキサマー濃度の効果 ２、ｐＨの効果 ３、　作用原理Ｐａｒｓｏｌ　ＭＣＸの濃度４、　相対ＰＥ（ホスファチジルエ タノールアミン）含量の効果５、　油の性質の効果 ６、　グリセリン含量の効果 ボロキサマー濃度の効果 エマルジョンの物理化学的性質に対するボロキサマー濃度の効果を以下の表Ｖｌ ｌ中に示す。

表Ｖ１１から注目されようが、ボロキサマー濃度における変化は、ゼータ電位に 中程度に影響を与え、一方、粒子サイズ分布に顕著に影響を与え−ボロキサマー 濃度の増加は、一般的に粒子サイズにおける減少を引き起こす。

以下の表Ｘ中の結果からさらに分かるように、ボロキサマーの存在はエマルジョ ンの物理化学的性質に影響を与えた。ボロキサマーは、有意にエマルジョンの滴 サイズ・プロフィールを減少させ、そしてそのゼータ電位はボロキサマーを含ま ないエマルジョンに匹敵した。エマルジョンの平均滴サイズに対するボロキサマ ー濃度の効果を図９中に示す。ボロキサマー濃度の増加がエマルジョンの滴サイ ズを減少させることがはっきりと見られる。この漸進的減少の挙動は、たぶん、 エマルジョン滴の油−水界面における乳化剤の良好な密充填混合フィルムの形成 を反映している。

ｐＨの効果 以下の表Ｖｌｌｌ及びｔＸ中にそれぞれ示すような、エマルジョンＡＳ２（ボロ キサ−あり）及びエマルジョンＡＳ３（ポロキサ−なし）のゼータ電位に対する ｐｎ変化の効果： 表Ｖｌ１１ ＋１（６週間保存後 Ｉ２’　５ＴＤ−標準偏差 表ｌＸ １１１６週間保存後 ＩＮ　５ＴＤ−標準偏差 ｐＨが主にアルカリ性レンジにおいて時間により変化することが分かる。

最初の又は現実のｐＨにもかかわらず、室温における６週間保存後に、ゼータ電 位値の顕著な変化は全くなかった（図示せず）。

ステアリルアミンのｐＫａは、１０．６０であり、そしてこれにより、３から９ までのｐＨにおける変化はこの分子の垂離を変更しないであろうことが予想され た。

調製１日後に測定されたエマルジョンＡＳ２（ポロキサマーあり）及びエマルジ ョンＡＳ３（ポロキサマーなし）の粒子サイズ分布に対するｐＨにおける変化の 効果を、それぞれ、図１０ａ及び１０ｂ中に示す。これらの図中に見られるよう に、ｐＨにおける変化は、小さな滴の集団の平均滴サイズに対する効果を本質に 全く又はほとんどもっていなかった。テストされたエマルジョンのほとんどにお いて見られるように、２００〜１１０００ｎの間で変化する平均滴サイズをもつ 、滴の２つの別個の集団が観察された。滴の均一集団が、それぞれエマルジョン ＡＳ２及びＡＳ３について、ｐＨ５〜６の間及びｐＨ６〜７の間で観察された。

Ｐａｒｓｏｌ　ＭＣＸ濃度の効果 ポロキサマーにより及びそれによらず調製されたエマルジョンの物理化学的性質 に対するＰａｒｓｏｌ　ＭＣＸの効果を、以下の表Ｘ中に示す。

２セツトのエマルジョンを、ポロキサマーにより及びそれによらず調製した。同 一シリーズの実験において、様々なエマルジョンの性質に対するＰａｒｓｏｌ　 ＭＣＩの効果が本質的に全くなく、それは、この作用原理が油／水界面を妨害し ないことを示している。

相対ＰＥ含量の効果 使用した３つのリン脂質調製物中のＰＥ含量は：Ｐ−７５−１５−１８％、　Ｅ −８０−８−１１％；　ｐｃ　−０％のように変化している。ＰＥが負に帯電し ていることを見ると、リン脂質調製物中のＰＥ含量の増加により、ゼータ電位が 減少するであろうことが予想されたが、以下の表ＸＩ中に示す結果は、これと反 対の傾向を示している。すなわち、最も低いゼータ電位は、ＰＥを含まないＰＣ リン脂質配合品により観察された。

表ＸＩ ＰＬ　−リン脂質 Ｐａ１−ボロキサマー Ｚｐ　−ゼータ電位 油の性質の効果 以下の表Ｘｌｌ中に見られるように、ゼータ電位は、油の性質により変更されな かった。しかしながら、ＭＣＴからいずれかの他の油タイプへの油の変更は、エ マルジョンの安定性を劇的に減少させた。

グリセリン含量の効果 エマルジョンＡＳ２　、ＡＳ２４及びＡＳ２５は、それらのグリセリン含量（そ れぞれ、２．２２５．５．７．５％）において異なる。これらのエマルジョンの 間の平均滴サイズにおけるゼータ電位における有意な変化は全くなかった。この ３つのエマルジョンのすべてが、オートクレーブ滅菌に対し及び１１００ｒｐに おける４８時間にわたる過剰振とうに対して抵抗性であった。

実施例１５ エマルジョンＡＳ２及びＡＳ２４を、１−２％のヒドロエチルセルロースＮａｔ ｒｏｓｏｌ　Ｇ、　Ｍ　ｔ＋＋＋、及びＨＨＸ　ＴＭ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、　Ｔ ｈｅ　Ｈａｇｕｅ、　ＴｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）によりゲル化した。この ゲル形成を、適当なコンンステンシーに達するまで約３０分間そのエマルジョン と共に分散ゲル形成ポリマーを穏やかに攪拌することにより調製した。予想どお り、Ｎａｔｒｏｓｏｌ　Ｇにより調製したゲルは、Ｎａｔｒｏｓｏｌ　Ｍ及び１ （ＨＸにより調製したゲルよりも小さな粘度であった。

水性グリセリン溶液（２，２５％）による適当な希釈後の粒子サイズ測定は、変 化を全く現さなかった。ゲルは、事実上均質であり、そして化粧品として許容さ れるものであった。

実施例１６ 様々な配合品を、４匹のウサギの眼に投与し、そしてその眼の中の調製物の残存 時間をその調製物中に存在する蛍光プローブの使用により測定した。テストした 調製物は、本発明に従う２つのエマルジョン、すなわち、正電荷エマルジョン、 ２つの負電荷エマルジョン及び２つの水性調製物である。列記された調製物は、 以下のものであった； （ｉ）　ＩＮ　Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ又は（１，１％の蛍光測定プローブ（４ −ヘプタ−デシル−７−ヒドロキシ−クマリン）のいずれかを含む２つの正電荷 エマルジョン（実施例１４からのＡＳ２）。

（ｉｉ）　１％Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ又は０．１％の上記の蛍光測定ブローブ ノイずれかを含む負電荷エマルジョン。エマルジョンの他の成分は、以下のよう であったＣ％ｗ／ｗ）　： ＭＣＴ油　４．０ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ−８０Ｔ１１Ｏ，１７５α−トコフェロール　０．０２ Ｍｌｒａｎｏｌ　ＭＨＴＴＭ溶液 （Ｖｅｎｔｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｌｔｄ、。

Ｒｅａｄｉｎｇ、　Ｕ、に、）　１．５グリセリン　２．２５ 蒸留水　１００％まで （ｉｉｉ）水溶液は、さらに局所麻酔薬又は保存剤を含むフルオレセリン目薬及 び無菌水中の１％Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ溶液のいずれかであった。

４匹のウサギに、眼のそれぞれの中に上記調製物の中の１つの２滴を与え、そし てその眼を次に５０分間の時間にわたり、スリット・ランプ（Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎ ｇａｌ配合品のための赤色自由光、フルオレセイン滴のための偏光及び蛍光測定 プローブのためのレギュラー光）により検査した。ウサギのそれぞれ（＃１−＃ ４として任意に番号付けした）に投与された配合品は、以下のものであった：　 （Ｒｆｌ−右眼；ＬＥ−左眼）ウサギ＃１　７ＲＥ−蛍光測定プローブを含む（ ＋）エマルジョン−ＬＥ−蛍光測定プローブを含む（−）エマルジョンウサギ＃ ２　−ＲＥ−水中のＲｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ−Ｌｆ！−（＋）エマルジョン中の Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌウサギ＃３　−ＲＥ−水中のＲｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ− ＬＥ−（−）エマルジョン中のＲｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌウサギ＃４　−ＲＥ−フ ルオレセイン滴−ＬＨ−（÷）エマルジョン中のＲｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌ以下の 初歩的結果を得た： ウサギ＃１：　Ｒ［！−フルオレセイン・プローブが３０分後にはっきりと、そ して３８分後にもある程度見えた。

ＬＥ−調製物を、眼に一滴ずつたらした。なぜなら、それが１０分間以内に消失 し、そしてその眼が４分間閉じてしまったからである。この閉じたことからの効 果のいずれをも除外するために、調製物を再び眼にたらした。２回目の間、フル オレセイン・プローブは、２１分後にほとんど全て消失し、２７分後に完全に消 失した。

ウサギ＃２：　ＲＥ−Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌは、３０分後、顕性であった。

ＬＥ−２５分後にはＲｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌはほとんど顕性でなく、そして３０ 分後の全く顕性でなかった。過剰な熱中した拭い（胃ｉｐｉｎｇ）を除外するた めに、２滴以上の調製物をさし、そして１８分後に、はんのわずかのフルオレセ インが顕性であり、そして２２分後全く顕性でなかった。

ウサギ＃３：　ＲＥ−フルオレセインのシグナルは、２８分後消え始め、そして ３７分後、それは、ねじり脱脂綿上でのみ顕性であり、そして眼の上山は見られ なかった。

ＬＥ−フルオレセインは、３９分後眼の中で顕性であった。

一般的に、染料は、ＬＥ中でより顕性であったが、両方の眼が時間によるフルオ レセインの消失を示した。結膜に適用されたねじり脱脂綿を、そこでの涙のフィ ルム、及びその中に存在するいずれかの染料を吸収するために使用した。Ｒｏｓ ｅ　Ｂｅｎｇａｌの場合においては、ねじり脱脂綿は、スリット・ランプよりも より感受性であることが証明された。

ウサギ＃４：　ＲＥ−フルオレセインは、３３分目において顕性であった。

４０分目においては、瞬き後、眼の上は見られなかったがいくらかがまつげから 明らかに現れた。

ＬＨ−眼は、完全に膿様排出であった。Ｒｏｓｅ　Ｂｅｎｇａｌは、２６分後ま で見られた。

上記の結果は、一般的に、正電荷エマルジョンが負電荷エマルジョンよりも眼の 上でより長く残存することを示している。ＲｏｓｅＢｅｎｇａｌに関しては、こ れはおそらく水相に溶解しているが、それは、水配合品中よりも負電荷エマルジ ョン中で眼の中でより長く残存し、一方、後者の場合においては、それは、正電 荷エマルジョンの場合におけるよりも長く残存する。

１．０　４　２５　３７ ＴＥＭＰＥＦＩＡＴＵＲＥ　、　’Ｃ ＰＥＲＣＥＮＴ　ＦＩＬＴＥＲＥＤ Ｔ）ＩＩＯｃＹＡＮＡＴＥ　Ｃ０ＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ　ｍＭＳＴＥＡＲＹＬ ＡＭＩＮＥ　Ｃ０ＮＣＥＮＴＲＡＴＩＯＮ　、％ＰＯＬＯＸＡＭＥ日　Ｃ０ＮＣ ，、％ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年９月１６日

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．界面フィルムにより囲まれた油状コアをもつコロイド粒子を含んで成る油／ 水型エマルジョンであって、そのフィルムが表面活性剤、脂質又はその両方を含 んで成り、そのエマルジョンが、その界面フィルム内の表面活性剤又は脂質の少 なくとも一部が正電荷基をもつカチオン性の界面活性剤又は脂質であること、そ してさらに、そのコロイド粒子が正のゼータ電位をもつことを特徴とするような エマルジョン。
2. ２．カチオン脂質がＣ１０−Ｃ２４−ドアルキルアミン、Ｃ１０−Ｃ２４−アル カノールアミン、カチオン性のコレステロール・エステル又は誘導体から成る群 から選ばれたメンバーである、請求項１に記載のエマルジョン。
3. ３．カチオン性脂質がステアリルアミン又はオレイルアミンである、請求項２に 記載のエマルジョン。
4. ４．カチオン性界面活性剤がコレステロール・エステル又は誘導体である、請求 項１に記載のエマルジョン。
5. ５．カチオン性界面活性剤がコレステリル・ベタイネートである、請求項４に記 載のエマルジョン。
6. ６．カチオン性の界面活性剤又は脂質の濃度が０．０５−２％である、請求項１ に記載のエマルジョン。
7. ７．カチオン性の界面活性剤又は脂質の濃度が０．１−０．４％（ｗ／ｗ）であ る、請求項４に記載のエマルジョン。
8. ８．界面フィルムが負電荷極性基をもつアニオン性の界面活性剤又は脂質をも含 んで成り、そのカチオン性界面活性剤の全電荷がそのアニオン性界面活性剤の全 電荷よりも絶対値においてより大きい、請求項１に記載のエマルジョン。
9. ９．アニオン性脂質がリン脂質である、請求項８に記載のエマルジョン。
10. １０．リン脂質濃度が約０．５−％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載のエマル ジョン。
11. １１．リン脂質濃度が約０．７５−２％（ｗ／ｗ）である、請求項１０に記載の エマルジョン。
12. １２．界面フィルムが非−イオン界面活性剤をも含んで成る、請求項１に記載の エマルジョン。
13. １３．非−イオン界面活性剤がポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、チロキ サポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ポリソルベート及びポリオキシエチレン脂肪 酸エステルから成る群のメンバーである、請求項１２に記載のエマルジョン。
14. １４．非−イオン界面活性剤の濃度が約０．５−３．０％（ｗ／ｗ）である、請 求項１２に記載のエマルジョン。
15. １５．油状の油が、植物油、鉱物油、中鎖トリグリセリド油、油状脂肪酸、イソ プロピル・ミリステート、油状脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエス テル並びにシュクロース・エステルから成る群から選ばれたメンバーである油状 物質である、請求項１に記載のエマルジョン。
16. １６．油状物質の濃度が約３−２０％（ｗ／ｗ）である、請求項１５に記載のエ マルジョン。
17. １７．油状物質の濃度が約６−１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載のエ マルジョン。
18. １８．有効量の疎水性医薬及び請求項１に記載のエマルジョンである担体を含ん で成る医薬組成物。
19. １９．有効量の化粧品としての活性をもつ疎水性の活性成分及び請求項１に記載 のエマルジョンである担体を含んで成る化粧品組成物。
20. ２０．ゲル形成ポリマーを含んで成る、請求項１９に記載の組成物。