JP3323499B2 - 正電荷粒子の油／水エマルジョン - Google Patents

正電荷粒子の油／水エマルジョン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の技術分野 本発明は、疎水性の活性成分、例えば、医薬又は化粧
品として活性の剤のデリバリー媒体として有用な油／水
タイプのエマルジョンに関する。本発明に係るエマルジ
ョンは、それらのコロイド粒子が正に帯電していること
を特徴とする。
本発明の背景及び従来技術 近年、油／水タイプのエマルジョン、特に、その滴が
サブミクロン・サイズを有するもの（以下、“サブミク
ロン・エマルジョン”という）が、疎水性医薬のデリバ
リーのための媒体としての重要性が増してきた。文献中
に報告されているサブミクロン・エマルジョンの配合品
は、普通には、天然源から得られる様々な組成物のリン
脂質の混合物であるレシチン、非イオン又はイオン界面
活性剤、及び油、例えば、植物油の組み合わせに基づて
いる。レシチンは、一般的には、主要成分として広いpH
レンジにわたり中性である両性イオンであるホスファチ
ジルコリン、及び負に帯電したリン脂質、例えば、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン並
びにホスファチド酸を含んで成る。それらの組成の結果
として、今日利用できるすべてのエマルジョン中のコロ
イド粒子は、負に帯電している。
エマルジョンの安定性を増加させるために、コロイド
粒子の電荷、又はいわゆる“ゼータ電位”が、例えば、
様々な非イオン又は同様に負に帯電した界面活性剤によ
り可能な限り負に作られなければならないということ
が、一般的に受け入れられてきた。しかしながら、負に
帯電した粒子は、カチオン、例えば、ナトリウム及びカ
ルシウム・イオンであって生理学的液体中に存在するも
のを吸収する傾向をもつ。このような吸収は、その粒子
の正味の表面電荷を減少させ、そして事実上その滴の破
壊及び小さな滴が合体してより大きなものを形成するこ
とを引き起こすことができる。このようなエマルジョン
の長時間の安定性のために、脱イオン水によりそれらを
調製することが常に必要であった。このようなエマルジ
ョンのさらなる問題は、生物学的な膜の表面が一般的に
は負に帯電しており、そしてこのような膜とそのエマル
ジョンの負に帯電したコロイド粒子との間の静電引力が
存在することに在る。これは、時々、様々な使用につい
ての重大な欠点である。
このように、エマルジョン、及び特に、医薬デリバリ
ーの媒体としての、サブミクロン・エマルジョンの非常
に高い電位に対して、上記の欠点が在る。
欧州特許出願第372331号は、乳化剤としてリン脂質を
含み、そしてそれらがそのゼータ電位が（＋）80−20ミ
リボルトのレンジ内にあるように生理学的に許容される
濃度の非毒性の２価又は３価金属カチオンを含んで成る
ことを特徴とする非経口投与のための油／水タイプのエ
マルジョンについて開示している。この特許出願中に開
示されているように、このエマルジョンは、電解質の添
加により脱安定化されず、そして全体的に栄養性の電解
質含有非経口飼養系の製造に有用である。しかしなが
ら、これらのエマルジョンは、疎水性医薬の医薬デリバ
リー系としては好適でない。なぜなら、それらがそれら
の内部の油相への医薬の取り込みに感受性であり、それ
が相分離を引き起こすからである。そのうえ、生理学的
液体、例えば、血液中へのエマルジョンの導入の間、２
価及び３価カチオンの濃度は、希釈の結果として直ちに
減少し、そして生理学的液体の非常に強い緩衝能力を有
し、そしてこれにより、その粒子は破壊されるようにな
る。このような破壊は、そのエマルジョンが栄養の目的
のために使用されるがそれが医薬デリバリー媒体として
の使用に好適でないようなエマルジョンを与える場合に
は、ほとんど取るに足らないものであることができる。
本発明の目的は、従来技術の先に述べた欠点の幾つか
を克服する医薬デリバリー媒体として有用な新規の油／
水タイプのエマルジョンを提供することである。
本発明のさらなる目的は、そのコロイド粒子が表面活
性物質の組み合わされた性質の結果として、すなわち、
カチオンを添加する必要性を伴わずに、正に帯電してい
るような新規の油／水タイプのエマルジョンを提供する
ことである。
本発明の一般的説明 本発明は、様々な医薬又は化粧品用途のための医薬と
して又は化粧品として活性な疎水性物質のデリバリー媒
体として有用な新規の油／水タイプのエマルジョンを提
供する。本エマルジョン中の医薬として又は化粧品とし
て活性な物質は、本明細書中、時々、用語“活性成分”
により言及される。活性成分が医薬として活性である場
合には、それを、時々、本明細書中で“医薬”という。
油／水（oil−in−water）タイプのエマルジョンは、
一般的に水溶液中に懸濁された小さなコロイド粒子を含
んで成る。それぞれのコロイド粒子は、そのエマルジョ
ンの油状担体を含んで成る油状コア及び乳化剤及び表面
活性物質を含んで成る外部層をもつ。以下の記載中、以
下の用語を時々使用する：“水相”はそのエマルジョン
の水溶液をいい；“油相”は、その粒子の油状コアをい
い；そして“界面フィルム（interfacial film）”と
は、その粒子のコアの周りの層をいう。
そのフィルム物質の性質に依存して、コロイド粒子の
外部表面が帯電することができる。この電荷は、本分野
において“ゼータ電位（zeta potential）”として知ら
れている。
本発明は、界面フィルムにより取り囲まれた油状コア
を持つコロイド粒子を含んで成る油／水タイプのエマル
ジョンであって、そのフィルムが表面活性剤、脂質又は
両方を含んで成り、そのエマルジョンが、その界面フィ
ルム内の表面活性剤又は脂質の少なくとも１部が正電荷
の極性基をもつこと、そしてさらにそのコロイド粒子が
正のゼータ電位をもつことを、特徴とするものを、提供
する。
正電荷極性基をもつ表面活性剤及び／又は脂質（以
下、”カチオン界面活性剤という）に加えて、内部フィ
ルムは、非イオン界面活性剤又は脂質を、そしてまた負
に帯電した極性基をもつ表面活性剤（以下、”アニオン
界面活性剤という）を含んで成る。正のゼータ電位をも
つためには、そのカチオン界面活性剤の全体の電荷がそ
のアニオン界面活性剤の全体の電荷を超えなければなら
ない。
カチオン脂質の例は、好ましくは、C10−C24−アルキ
ルアミン及びC12−C24−アルカノールアミン、C12−C18
−アルキルアミン及びC12−C18−アルカノールアミンで
ある。カチオン界面活性剤の例は、様々なカチオン性コ
レステロール・エステル及び誘導体、例えば、コレステ
リル・ベタイネート（cholesteryl betainate）等であ
る。
特に医薬用途について意図されたエマルジョン中のア
ニオン性脂質の例は、リン脂質である。本発明のエマル
ジョン中で使用されることができるリン脂質の例は、レ
シチン;Epikuron 120TM（Lucas Meyer,Germany）であっ
て約70％ホスファチジルコリン及び12％ホスファチジル
エタノールアミン及び約15％の他のリン脂質の混合物で
あるもの;Ovothin 160TM又はOvothin 240TM（Lucas Mey
er,Germany）であって約60ホスファチジルコリン及び18
％ホスファチジルエタノールアミン及び12％の他のリン
脂質の混合物であるもの；精製リン脂質混合物、例え
ば、卵白から得られたもの;Lipoid E−80TM（Lipoid A
G,Ludwigshafen,Germany）であって約80％ホスファチジ
ルコリン、８％ホスファチジルエタノールアミン、3.6
％非極性リン脂質及び約２％スフィンゴミエリンを含ん
で成るリン脂質混合物であるもの、である。
特に、様々な化粧品用途、例えば、毛髪用シャンプー
及び他のボディー−ケアー調製物のために意図されたエ
マルジョン中に含まれることができるアニオン界面活性
剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム及び硫酸アルキルポ
リオキシエチレン及びスルホン酸アルキルポリオキシエ
チレンである。
本発明に係るエマルジョン中に含まれることができる
非イオン界面活性剤の例は、ポロキサマー（poloxamer
s）、例えば、Pluronic F−68LFTM、Pluronic L−62LF
TM及びPluronic L−62DTM（BASF Wyandotte Corp.,Pars
ippany,NJ,USA）、チロキサポール（tyloxapol）、ポリ
ソルベート、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、例えば、EMULPHORTM（GAF Cor
p.,Wayne,NJ,U.S.A.）である。
エマルジョンの油相は、植物油、鉱物油、中鎖トリグ
リセリド（MCT）油（すなわち、炭水化物鎖が約８−12
炭素原子をもつトリグリセリド油）、油状脂肪酸、ミリ
スチン酸イソプロピル、油状脂肪アルコール、ソルビト
ールと脂肪酸のエステル、油状スクロースエステル、及
び一般的に生理学的に耐性である油状物質のいずれかか
らなる群から選ばれた１以上のメンバーを含んで成るこ
とができる。
油相の主要成分は、一般的に植物油及び／又はMCTの
いずれかであろう。脂肪酸又は脂肪アルコールは、エマ
ルジョンにより担持されるであろう疎水性物質が油相中
で十分に溶けない場合、例えば、医薬ジアゼパン（Diaz
epam）の場合において、含まれることができる。
MCT油は植物油を超える多くの利点をもつ、とりわ
け、それは以下のものである：酸化に対してのより低い
受けにくさ（disceptability）；植物油の比重よりも高
く且つ水の比重に近い約0.94−0.95の比重をもち、それ
故安定したエマルジョンを得ることを容易にすること；
植物油よりも低い疎水性であり、そしてそれ故より高い
濃度の物質がその中に溶解することを可能にすること；
そのエマルジョン中の油相の濃度における増加を再び可
能にする低い粘度をもつが、一方未だ程よいレンジ内の
粘度をもつ。
他方においては、植物油は、その低い価格においてMC
T油を超える利点をもつ。したがって、油相の主要成分
としてのMCTの使用が一般的に好ましく、それは時々植
物油によりそれを置き換えるために実用的であることが
できる。
本発明に係るエマルジョンにおいて使用されることが
できるMCTの例は、TCMTM（Societe des Oleagineux,Fra
nce）,Miglyol 812TM（Dynamit Novel,Sweden）であ
る。本発明に係るエマルジョンにおいて使用されること
ができる植物油の例は、大豆油、綿実油、オリーブ油及
びゴマ油である。
本発明に係るエマルジョンにおいて使用されることが
できる脂肪酸の例は、オレイン酸、リノール酸、ラウリ
ン酸等である。使用されることができる脂肪アルコール
の例は、オレイル・アルコール、セチル・アルコール等
である。ソルビトールと脂肪酸のエステルの例は、ソル
ビタン・モノオレート及びソルビタン・モノ−パルミテ
ートである。油状シュクロース・エルテスの例は、シュ
クロース・モノ−，ジ−又はトリ−パルミテートであ
る。
公知のように、エマルジョンは、様々な添加物、浸透
圧調節剤、例えば、シュクロース又はグリセリン；抗−
酸化剤、例えば、α−トコフェロール及びアスコルビン
酸；又は保存剤、例えば、メチル−，エチル−，及びブ
チル−パラベンを含んで成ることもできる。
本発明に従うエマルジョンは、多くの医薬及び化粧品
用途のための様々な疎水性活性成分と配合されることが
できる。エマルジョンは、その活性成分の局所的、非経
口的、眼及び経口の投与のために配合されることができ
る。本発明に係るエマルジョンが非経口投与のために使
用される場合には、それは、滅菌されなければならず、
その滅菌は、好ましくは、オートクレーブにより達成さ
れる。但し、他の形態の滅菌、例えば、濾過を主に使用
することもできる。非経口投与のために意図されたエマ
ルジョンの構成成分は、注射グレードでなけらばなら
ず、そしてこのような投与のために医学的に認可されて
いなければならない。
エマルジョンが局所又は眼の用途のために、特に局所
的な化粧品用途のために配合される場合には、それは、
好適には、その配合品の粘度を増加させるために、それ
自体公知であるゲル形成ポリマーを補われる。
以下、エマルジョンの成分の濃度を、“％”、すなわ
ち全組成物の100重量単位中の成分の平均重量（“w/
w"）として与える。
注射可能なエマルジョンは、あまりに粘度が高くあっ
てはならない。規則通りに、エマルジョンの粘度は、油
状担体、表面活性剤又は脂質及び疎水性活性成分を含ん
で成る非水相の割合における増加に伴って増加する。本
発明に従えば、注射可能なエマルジョン中の非水相の割
合が約30％を超えてはならないことが好ましい。本発明
に従えば、注射可能なエマルジョン中の非水相の相対的
な割合は約25％を下回ることがさらに好ましい。
他方において、局所的投与のための化粧品は、好まし
くは粘性でなければならず、そしてこのために、非水相
の相対的な割合は好ましくは約30％を上回らなければな
らない。
本発明に従う注射可能なエマルジョン中の成分の好ま
しいレンジは：油状担体−約３−20％、特に好ましくは
６−10％；リン脂質−約0.5−３％、特に好ましくは0.7
5−２％；カチオン界面活性剤又は脂質0.05−２％、特
に好ましくは0.1−0.4％、である。エマルジョンが非イ
オン界面活性剤を含んで成る場合には、その好ましいレ
ンジは、約0.5−３％である。これらの好ましいレンジ
は、それぞれそれ自体を代表し且つ累積的ではないと理
解されるべきである。
本発明のエマルジョンの水相中の好ましいpHは、約5.
0−8.5、特に非経口投与のために特に好ましくは6.0−
8.0である。
本発明は、医薬又は化粧品活性をもつ有効量の疎水性
活性成分、場合により、及び担体を、上記の油／水タイ
プのエマルジョンとしながら、含んで成る医薬又は化粧
品組成物をも提供する。
本発明の化粧品組成物は、様々な毛髪及びボディー−
ケアー調製物、例えば、シャンプー、ボディー・クリー
ム、日焼け止めローション等を含む。このような組成物
は、先に既に指摘したように、粘度を増加させるため
に、時々、ゲル形成ポリマーを補われることができる。
化粧品として活性な疎水性活性成分であって本発明の
エマルジョン中に取り込まれることができるものは、例
えば、抗酸化剤及び抗フリー・ラジカル剤、例えば、α
−トコフェロール；本質的な酸、例えば、Complex Omeg
a 6TM（Seporga,Nice,Franceにより製造されたもの）；
サンスクリーン剤、例えば、Parsol MCXTM又はParsol 1
789TM（Givaudan,Switzerland）である。
本発明の医薬組成物は、非経口、経口、眼及び局所の
組成物を含む。非経口及び眼の組成物においては、その
水相は、好適には生理食塩水又は他の等張性溶液であ
る。経口組成物においては、その水相は、好適にはそれ
らの料理性（platabillity）を増加させるために芳香剤
を補われることができる。眼又は局所の組成物は、ある
場合には、本発明の局所的化粧品組成物中のものと類似
のゲル形成ポリマーを補われることができる。
本発明のエマルジョン中に取り込まれることができる
医薬として活性な疎水性医薬は、緑内障の治療のための
医薬、抗炎症薬、抗生物質薬、抗癌剤、抗菌剤及び抗ウ
イルス剤を含む。
抗緑内障医薬の例は、β−ブロッカー、例えば、チモ
ールオール−塩基、ベータキソールオール、アテノール
オール、リボブノールオール、エピネフリン、ディピバ
リル、オクソノールオール、アセトアゾラミド−塩基及
びメタゾラミドである。
抗炎症薬の例は、ステロイド剤、例えば、コルチゾン
及びデキサメタゾン並びに非ステロイド系抗炎症薬（NS
AID）、例えば、ピロキシカム、インドメタシン、ナプ
ロキセン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びジク
ロフェナック酸（diclofenac acid）である。
抗生物質薬の例は、クロラムフェニコールである。抗
菌剤の例は、ニスタチン及びミコナゾールである。抗ウ
イルス剤の例は、フェニラミド誘導体である。
特に非経口用途のために意図されたエマルジョンにお
いては、エマルジョン中の粒子が約１μｍ未満の直径、
特に好ましくは0.5μｍ未満の直径をもつであろうこと
ことが一般的に好ましい。さらにより好ましのは、約0.
3μｍを下回る、そしてさらに約0.2μｍ未満の滴サイズ
をもつエマルジョンである。小さな滴が好ましい。なぜ
なら、サブミクロン・エマルジョンは、特に蒸気オート
クレーブの間により高程度の安定性をもつからである。
さらに、小さな滴は、濾過により滅菌を可能にする。し
かしながら、１μｍを上回るより大きな滴サイズをもつ
エマルジョンが、時々、様々な目的のために、例えば、
局所又は眼の用途及び特に局所的な化粧品用途のために
意図されたエマルジョンにおいて、非常に有用である。
本発明に係るエマルジョンは、多くの方法で調製され
ることができる。調製の１つの方法により、水溶液及び
油状溶液が最初に別々に調製される。非イオン界面活性
剤、浸透圧調節剤及び保存剤（存在する場合）がこの水
溶液中に含まれ、そして油、リン脂質、疎水性医薬、カ
チオン界面活性剤、及び存在する場合には、抗酸化剤が
この油状溶液中に含まれる。リン脂質を、他のアルコー
ル溶液であってこの水溶液と混合したものの中に溶解す
ることもできる。得られた水性アルコール混合物を次に
そのアルコールが蒸発し、そしてそのリン脂質がその水
溶液中に分散するようになるまで加熱する。
水溶液及び油状溶液を、次に、好ましくはそれぞれを
別々に加熱した後に互いに混合する。しかしながら、こ
のように得られた混合物は、未だ十分に小さな滴から構
成されておらず、そのサイズ（例えば、マグネチック・
スターラーによる混合後に得られたもの）は、約10μｍ
である。次にこの滴サイズを、乳化装置、例えば、約1.
1μｍの平均直径をもつ滴を作り出すUltra TurraxTM（J
enkle and Kunkel,Stauffen,Germany）の使用、又は高
剪断ミキサー、例えば、約0.6μｍの平均直径をもつ滴
を作り出すPolytronTM（kinematica,Lucerns,Switzerla
nd）の使用により減少させることができる。
小さな滴は、２段階加圧ホモゲナイザーを使用すると
きに得ることができる。ここでは、粗分散体が、スプリ
ング荷重バルブの間の環状空間を通して、そして次にそ
のバルブ・シートを通して高圧下で押し出され、その第
二段階は、エマルジョンが２つの非常に速い分散工程に
供せられるように、第一の後にタンデムに行われる。こ
のような装置の例は、GaulinTMホモゲナイザー（A.P.V.
Gaulin,Hilversum,The Netherlands or A.P.V.Rannie,A
lbertsland,Denmark）である。このような装置中で均質
化した後、エマルジョン滴は、0.3μｍ未満の平均直径
をもち、滴サイズにおける高程度の均一性がある。より
小さな滴でさえ、そのエマルジョン工程がポリトロン−
タイプの高剪断ミキサーの使用とその後の均質化を組み
合わせるときには、得ることができる。このような組み
合わせにおいて得られる滴は、約0.1−0.15μｍの平均
直径をもつ。
図面の説明 以下の記載において、添付図面を時々参照する。ここ
で、 図１は、100rpmにおいて48時間振とうした後の各種温
度におけるステアリルアミンの様々な濃度によるエマル
ジョンの平均滴サイズを示し； 図２及び３は、様々な温度において48時間振とう（10
0rpm）した後の、それぞれ0.3又は0.2％のいずれかのス
テアリルアミンにより調製したエマルジョンの平均滴サ
イズを示し； 図４は、１週間及び４週間の様々な温度における保存
後の様々なステアリルアミンによるエマルジョンの平均
滴サイズを示し； 図５は、1mMの濃度における水性チオシアネート溶液
の膜回収を示し； 図６は、0.01から1mMまでのレンジの濃度におけるチ
オシアン酸ナトリウムの換算曲線を示し； 図７は、０から6ppmまでのレンジの濃度におけるCa+2
の換算曲線を示し； 図８は、エマルジョン中のステアリルアミン濃度の関
数としての様々な開始濃度におけるチオシアネート吸収
を示し； 図９は、ポロキシマー濃度の関数としての平均滴サイ
ズを示し； そして、 図10は、ポロキシマーにより（ａ）又はポロキシマー
によらずに（ｂ）調製されたエマルジョンの滴サイズ分
布プロフィールに対するpHの効果を示す。
特定の態様の説明 本発明を、以下の実施例中に記載されるいくつかの非
限定的な特定の態様により、以下において説明する。
実施例１ 以下の成分から成るエマルジョンを調製した（％w/
w）： MCT油 8.0 Lipoid E−80TM 1.0 α−トコフェロール 0.2 Pluronic F−68TM 2.0 ステアリルアミン ０−0.4 グリセリン 2.25 蒸留水 100％ 上記エマルジョンの調製を以下のように行った： 水溶液、油状溶液及びアルコール溶液を別々に調製し
た。水溶液は、水、Pluronic F−68TM及びグリセリンか
ら成り、pH6.8に調整し；油状溶液は、MCT油、ステアリ
ルアミン及びα−トコフェロールから成り；アルコール
溶液は、Lipoid E−80TM（１グラム/10ml）から成る。
３つの溶液のそれぞれを、濾過した（TE and BAフィル
ター・タイプ、Schull ＆ Schleicher,Dassel,German
y）。油状溶液を70℃に加熱した。アルコール溶液を水
溶液と混合し、そして合わせたアルコール−水溶液をす
べてのアルコールが蒸発するまで80℃に加熱した。２つ
の溶液を混合し、そしてマグネチック・スターラーによ
り攪拌し、そして得られた混合物をさらに85℃の温度ま
で加熱した。この温度において得られた粗いエマルジョ
ンをさらに３分間高剪断ミキサーPolytronTMにより混合
し、そして次に20℃未満に急速冷却した。冷却後、エマ
ルジョンを10000psiにおいて５分間１段階ホモゲナイザ
ー（Rannie,Albersland,Denmark）により均質化し、そ
して次に再び冷却した。そのpHを6.8−7.0に調整した
後、エマルジョンを膜フィルター（TE,Schull ＆ Schle
icher、0.45μｍの細孔サイズをもつもの）を通して濾
過し、そしてプラスチック・ボトルに移し、これを窒素
雰囲気下でシールした。
このエマルジョンを121℃において15分間蒸気オート
クレーブにより滅菌した。
平均粒子サイズ及びゼータ電位を以下のようにそれぞ
れのエマルジョンについて測定した。
（ａ）粒子サイズの評価−平均滴サイズ及びサイズ分布
を、コンピューター化レーザー光散乱装置（Coulter Co
unter Supernanosizer MD4TM,Luton,U.K.）の手段によ
り測定した。それぞれのエマルジョン・サンプルを濾過
した等張性溶液（水中2.5％w/vグリセロール）により適
当な濃度まで希釈した。測定を25℃において行った。そ
れぞれのエマルジョン系を２回分析し、そしてそれぞれ
の希釈サンプルについて10回のサイズ測定を行った。
（ｂ）ゼータ電位−ゼータ電位をMalvern ZetasizerTM
（Malvern,U.K.）により測定した。
結果を以下の表Ｉ中に示す： 見て分かるように、ステアリルアミン濃度の増加は、
平均粒子サイズにおける実質的な変化を引き起こさなか
ったけれども、それは、ステアリルアミン無しにおける
負のゼータ電位から0.4％ステアリルアミンにおける＋2
1.8まで変化したゼータ電位に対するかなりの影響力を
もっていた。さらに、見て分かるように、0.3％を超え
るステアリルアミン濃度においてゼータ電位における実
質的な増加は全くなかった。
上記のエマルジョンとの比較のために、類似のエマル
ジョンを調製した。ここで、ステアリルアミンを、実質
的に電荷を全くもっていないリン脂質を含んで成るOvot
hin 200TMにより；負電荷のリン脂質を含むLipoid E−8
0TM;又はリン脂質がLipoid E−80TMよりも幾分小さく帯
電したLipoid E−75TMのいずれかにより置換した。これ
らのエマルジョン中で得られたゼータ電位と、ステアリ
ルアミンを含んで成るエマルジョンにより得られたもの
との比較を、以下の表II中に示す： 上記の結果は、ステアリルアミンが負から正へのゼー
タ電位の逆転を引き起こしている。さらに、ステアリル
アミン濃度における増加は、ゼータ電位における増加を
引き起こしている。但し、0.3％を超える増加はほとん
ど効果をもっていなかった。
実施例２ 以下の成分から成るエマルジョンを調製した（％w/
w）： MCT油 6.0 フィゾスチグミン（physostigmine） 0.1 オレイン酸 2.0 Lipoid E−80TM 1.0 α−トコフェロール 0.02 Pluronic F−68TM 2.0 ステアリルアミン 0.2 メチル・パラベン 0.2 ブチル・パラベン 0.075 グリセリン 2.250 蒸留水 100％まで エマルジョンを実施例１のものと類似のやり方で調製
した： ここで、水溶液は、水、Pluronic F−68TM及びグリセリ
ンから成り、残りの成分は、油状溶液中に含まれてい
た。濾過後、エマルジョンを２段階の膜濾過により滅菌
した。0.45μｍまでの第一濾過、その後の0.22μｍを通
しての濾過（両方フィルターは、TE、Schull ＆ Schlei
cherであった。）。
このエマルジョンの平均滴サイズを実施例１中に記載
したものと類似のやり方で測定し、そして131nmである
ことが分かった。
ゼータ電位を移動限界電気泳動技術（moving boundar
y electrophoresis technique）を使用して測定した。
電気泳動セルの形状及び旧式の電気泳動能力をゼータ電
位に変換するやり方は。Benita et al.（1986,Int.J.Ph
arm.,30,47−55）により記載されている。
このゼータ電位は、＋5.7mVであることが分かった。
実施例３ 実施例２中に記載したものと類似のエマルジョンを調
製した。ここで、フィゾスチグミンを0.1％HU−211（R.
Mechoulam教授、The Hebrew University of Jerusalem,
Israel,（Refs.7,8,9）から得たもの）により置き換え
た。調製後、エマルジョンのpHを約6.8−7.0に調整し
た。このエマルジョンを121℃において15分間蒸気オー
トクレーブにより滅菌した。
このエマルジョンは、131±87nmの平均滴サイズ及び
＋5.45mVのゼータ電位をもつことが分かった。
実施例４ 実施例２中のものと類似の追加のエマルジョンを調製
した。しかしながら、ここで、フィゾスチグミンを１％
ピロカルピンにより置き換えた。エマルジョンのpHを5.
0に調整し、そしてエマルジョンを実施例２中に記載し
たような２段階濾過により滅菌した。
平均滴ザイズは、103±27nmであり、そしてそのゼー
タ電位は＋8.63mVのゼータ電位であることが分かった。
実施例５ 実施例１中に記載したものと類似のやり方において、
より高い油濃度（20％）をもつエマルジョンを調製し
た。このエマルジョンは、以下の成分から成る（％w/w
における濃度）： MCT油 20 ミコナゾール（miconazole） 1.0 Lipoid E−80TM 1.0 ステアリルアミン 0.2 Pluronic F−68TM 2.0 グリセリン 2.25 α−トコフェロール 0.02 蒸留水 100％まで このエマルジョンの平均粒子サイズを実施例１中に記
載したものと同一のやり方でテストし、そして164±43n
mであることが分かった。
実施例６ 実施例５のものと類似のエマルジョンを調製した。こ
こで、ミコナゾールを0.5％ジアゼパン（diazepam）に
より置き換えた。このエマルジョンにおいては、平均滴
サイズは、151±65nmであることが分かった。
実施例７ 実施例１中に記載したものと類似のやり方において、
以下の成分をもつエマルジョンを調製した： MCT油 8.0％ α−トコフェロール 0.5 ステアリルアミン 0.3 Pluronic F−68TM 2.0 グリセリン 2.25 Lipoid E−80TM 1.0 蒸留水 100％まで 平均粒子サイズを実施例１中に記載したものと同一の
やり方で測定し、そして182±100nmであることが分かっ
た。
実施例８ 実施例１のエマルジョンの安定性及び異なるステアリ
ルアミン濃度（0.1及び0.3％）をもつ類似のエマルジョ
ンをテストした。この安定性テストは、加速されたテス
トから成り、ここでは、エマルジョンが様々な温度にお
いて48時間にわたり100rpmにおいて振とうされた。結果
を図１中に示す。
平均滴サイズが0.1及び0.2％のステアリルアミン濃度
における振とうにより中程度に影響されたことが見られ
る。滴集団の広い分布を示唆する標準偏差の高い値によ
り反映されるような、滴サイズにおける僅かな増加が注
目された。しかしながら、0.3％のステアリルアミンに
おいては、４及び25℃において振とうされたエマルジョ
ン中の平均滴サイズ又は分布のいずれにいおいても変化
はなかったが、37℃において増加が観察された。
実施例９ 実施例８のものと類似の実験を、実施例５のジアゼパ
ン含有エマルジョンにより、そして0.3％ステアリルア
ミンにより調製された類似のエマルジョンにより行な
い、そしてその結果をそれぞれ図２及び３中に示す。
結果は、いずれかの温度における振とう後に平均滴サ
イズにおける変化が本質的に全くなかったことを証明し
ている。
実施例10 実施例１のエマルジョン及びステアリルアミンの異な
る濃度（0.1及び0.3％）をもつ類似のエマルジョンを、
１又は４週間、各種の温度（４℃、25℃及び37℃）にお
いて保存し、そしてこれらの保存期間後の平均的サイズ
をテストした。結果を、図４中に示し、そして見て分か
るように、３つのエマルジョンのいずれかの中で37℃に
おいて保存した後でさえ、平均滴サイズにおける実質的
な変化は全くない。
実施例11 以下の化粧品活性成分−Complex Omega 6TM、α−ト
コフェロール及びアスコルビン酸の中の１以上を含む５
つの異なるエマルジョンを調製した。
このエマルジョンの調製のやり方は、実施例１中に記
載したものと類似のものであり、その差異は、その均質
化が２段階ホモゲナイザー（Gaulin,APV,Hilversun,Hol
land）による8,000psiにおける４分間のものであり、そ
してリン脂質が均質化に先立ってその油相中に直接的に
溶解されたということである。均質化後、エマルジョン
のpHを0.5N HClにより6.0に調整し、そしてそのエマル
ジョンヲ濾過し、そして窒素雰囲気下でプラスチック・
ボトルに移した。調製した典型的なエマルジョンは、40
0〜500mlの間の範囲にある。
それぞれのエマルジョンの成分及び（pHメーター−Ra
diometer pH M63TM,Copenhagen,Denmarkを使用して測定
された）そのpHを、以下の表III中に示す： エマルジョンの様々なパラメーターを、先の実施例中
に記載したものと類似のやり方で測定した。様々な分析
の結果を、以下の表IV中に示す。
実施例12 コロイド粒子が実際に正電荷をもつことを確認するた
めに、２つの電解質−チオシアン酸ナトリウム及び塩化
カルシウムの選択鉄器吸収についてテストした。
0.1、0.2又は0.3％ステアリルアミンのいずれかによ
る実施例１のエマルジョンを、本実験において使用し、
そしてステアリルアミンによらないで調製され、そして
他のテストにより負に帯電したコロイド粒子（−14.64m
Vのゼータ電位）をもつことが分かった同一の配合品と
比較した。
チオシアネート溶液及び塩化カルシウム溶液であって
それぞれ2mMと1mMの濃度にあるものを、調製した。これ
らの溶液の中のそれぞれの15mlを、15mlのエマルジョン
と混合し、それぞれ１及び0.5mMの最終のチオシアネー
ト又は塩化カルシウムの濃度をもたらした。チオシアネ
ート希釈エマルジョンを室温において１時間放置し、そ
して次にAmicon攪拌濾過セルを通して濾過した。塩化カ
ルシウム希釈エマルジョンをその濾過セル中に直ちに浸
漬し、そしてサンプルを１時間のわたり10分間の間、所
定の時間間隔において限外濾過した。
限外濾過を以下のように行った： YM−10、62mm Amicon限外濾過膜（Amicon,Danver,MA,
USA）を、脱イオン水中に浸漬し、水溶性汚染物を除去
するために少なくとも１時間の間、数回水を交換した。
この膜を、室温において操作される攪拌濾過セル（Mode
l 8200,Amicon,Danvers,MA,USA）内に入れた。30mlの希
釈エマルジョンを攪拌容器内に入れ、そして20−40psi
の窒素を、濾過を開始するために適用した。約1mlの濾
液のサンプルを、15−20％の液体が限外濾過されるまで
回収した。それぞれのサンプルを次に以下に記載した比
色計を使用してチオシアネートについて、又は原子吸光
技術により塩化カルシウムについて、検定した。
チオシアネート及びカルシウムの選択的に有効な吸収
を測定するための限外濾過の技術の使用に先立って、こ
の技術は、既に他のものにより行われたという確認を必
要とした（例えば、Teagarden,D.,Anderson,B.D.and Pa
tre,W.J.Determination of pH−dependentphase distri
bution of prostaglandin E1 in a lipid emulsion by
ultrafiltration.Pharm.Res.5:482−487 1988）。膜吸
収及び拒絶は、チオシアネート又はカルシウムの水性濃
度を正確に測定するために考慮にいれられなければなら
ない。限外濾過膜は、それらの例外的な非特異的結合に
ついて特別に選択されていた。チオシアネート及びカル
シウムの膜結合及び拒絶の効果は、それぞれ1.26及び0.
5mMの濃度におけるチオシアン酸ナトリウム及び塩化カ
ルシウムの水溶液を限外濾過することにより研究され
た。その水溶液からのチオシアネートの回収曲線を図５
中に示す。全容量の約５−７％が濾過された後にその膜
は、その曲線が水平であることおいて明らかなように、
ほぼ飽和されるようである。回収のパーセンテージは、
理論的には96％であり、これは、拒絶がほとんどないこ
とを示している。これらの拒絶データに基づき、チオシ
アネート溶液及びエマルジョン配合品についての限外濾
過データは、全容量の少なくとも５％がその膜を飽和す
るために濾過される限り、僅かな補正のみを必要とし
た。カルシウムについての回収結果は、カルシウムがそ
の膜により全く吸収されなかったことを示した。
チオシアネート検定 チオシアネート検定のために使用される方法は、Quan
tative Chemical Analysis,I.M.Kolthoff,Macmillan Co
mpany,Toronto,Canada,1969,4th edition中に記載され
ているような塩化第二鉄測定のために使用されるよく確
立された比色反応技術を修正したものであった。0.01M
の濃度における5mlの硝酸第二鉄を1mlの既知のチオシア
ネート・サンプルに添加した。容量を１％硝酸溶液によ
り10mlに調整し、そして形成したオレンジ色の強度を48
0nmにおいて直ちに監視し、そして換算曲線に対して計
算した。換算曲線を、0.01から1mMまでのレンジのチオ
シアン酸ナトリウムの既知の濃度を使用して構築した。
線型関係を得て、これを、図６中に表す、r2値は１であ
る。濾液中のカルシウム濃度を、Ca（NO3）２の標準溶
液により換算した後換算曲線に対する原子吸光を使用し
て測定した。線型関係（図７）を、適当な希釈のために
１％ランタニウム・オキサイド溶液を使用して達成され
た０から6ppmまでのCa++濃度のレンジにわたり観察し
た。濾液サンプルを検定に先立って１％ランタニウム・
オキサイド溶液により1:5希釈した。
負に帯電したエマルジョン（０％ステアリルアミン）
は、チオシアネートを吸収しなかったが、一方吸収にお
ける増加はステアリルアミン濃度の増加により顕著にな
った（図８）ことに注目することができ、このことは、
チオシアネートの負の電荷と相互作用する乳化した滴に
ステアリルアミンが正の電荷を与えたことを示唆するも
のである。これらの結果は、CaCl2の吸収研究により明
らかに確認され、そしてこれは、ステアリルアミンを含
む正電荷エマルジョンがCa++のいずれをも吸収しない
が、一方負に帯電したエマルジョン（０％ステアリルア
ミン）が最初のCa++濃度の18％を吸収したことを示し
た。
これらの結果は、一般的に生理学的環境中で遭遇する
カチオン電解質の存在に対して感受性でない正電荷エマ
ルジョンの大きな利点を強調している。Ca++の添加の間
に分離する負に帯電したエマルジョンに反して、正電荷
エマルジョンの安定性は、これらのイオンの存在により
変更されない。
実施例13 実施例１中に記載するような類似のやり方において、
以下のエマルジョンを調製した（成分の濃度％w/w）： MCT 10.0 Lipoid E−80TM 1.0 Pluronic F−68TM 2.0 コレスレリル・ベタイネート （cholesteryl betainate） 1.00 メチル・パラベン （methyl paraben） 0.10 ブチル・パラベン 0.05 グリセリン 2.25 α−トコフェロール 0.02 蒸留水 100.0まで 移動限界技術により測定されたゼータ電位は、＋15mV
であることが分かり、そして実施例１中に記載したもの
と同じやり方で測定したその平均滴サイズは、150nmで
あることがわかった。
上記のエマルジョンは、1.4％又は1.66％の同一の成
分により１％コレステリル・ベタイネートを置き換える
ことにより変更した。これは、それぞれ、＋20及び＋26
mVのゼータ電位をもらした。
正のゼータ電位がコレステリル・ベタイネートにより
与えられることを示すために、上記に類似のエマルジョ
ンを調製した。ここでは、コレステリル・ベタイネート
がコレステイル・スルフェート（負電荷エステル）によ
り置換されていた。この場合においては、ゼータ電位
は、−20mVであることが分かった。
上記のコレステリル・ベタイネート・エマルジョンの
安定性を、先の実施例中に記載のたものと類似のやり方
でテストし、そしてその結果を、以下の表Ｖ中に示す： 上記の結果は、本発明のエマルジョンの非常に良好な
安定性をはっきりと示している。
カチオンの添加に対するコレスレリル・ベタイネート
の抵抗性をテストし、そして上記のコレステリル・スル
フェート・エマルジョンのものと比較した。以下の結果
を得た： 1. 塩化カルシウム（3mM−５日間;5mM−２時間）又は
クエン酸ナトリウム（50mM−２時間）の添加後に、粒子
サイズに関する変化はコレステリル・ベタイネート・エ
マルジョンによっては全く観察されなかった。
2. クエン酸ナトリウム（50mM−２時間）又は塩化カル
シウム（5mM−２時間）の添加の間の、粒子サイズにお
けるかなりの増加により証明されるように、コレステリ
ル・スルフェート・エマルジョンの顕著な分解は、記録
された。
同様の実験を、商業的に入手可能なエマルジョンIntr
alipidTM（Kabi−Vitrum,Swedenにより製造されたも
の）によっても繰り返し、そしてこのエマアルジョンが
3mM又は5mM塩化カルシウムの添加により破壊されること
が示された。
上記の結果は、周囲媒質中に存在するカチオンに対す
る本発明のエマルジョンの抵抗性をはっきりと示してい
る。これに対して、その粒子の正電荷にもかかわらず、
負に帯電したクエン酸塩アニオンの選択的な吸収は全く
なかった。
実施例14 Parsol MCXTM（Givaudan,Switzerland）を含む27の様
々なエマルジョンを調製した。それぞれのエマルジョン
の成分を以下の表VI中に示す。
中鎖トリグリセリド（MCT）を、Societe Industriell
e des Oleagineux St.Laurent（Blangy,France）から得
た。Lipoid E−80TM、Ｅ−75TM及びPC（ホスファチジル
コリン）をlipoid（Ludwigshafen,FRG）から購入した。
ステアリルアミン、アルファ−トコフェロール及びグリ
セリンをSigma（St.Louis,MO,USA）から購入した。Migl
yol112をDynamit Nobel（Sweden）から購入した。パラ
フィン、シリコーン油及びイソプロピル・パルミテート
は、CTFA（Cosmetic Ingredient Directory of Cosmeti
c Toiletry and Fragrances Association）仕様に従っ
ていた。
エマルジョンを実施例11中に記載したものと本質的に
同じやり方で調製した。
エマルジョンの様々な性質を、調製後直ちに又は短時
間加速テスト（例えば、100rpmにおける48時間にわたる
振とう、過剰の加熱、121℃におけるオートクレーブに
よる滅菌）に従ってテストした。この性質は、（実施例
１中に記載したやり方における）粒子サイズ評価及びゼ
ータ電位並びに（視覚観察による）クリーミング（crea
ming）の程度を含む。
以下のパラメーターの効果を調査した： 1. ポロキサマー濃度の効果 2. pHの効果 3. 作用原理Parsol MCXの濃度 4. 相対PE（ホスファチジルエタノールアミン）含量の
効果 5. 油の性質の効果 6. グリセリン含量の効果 ポロキサマー濃度の効果 エマルジョンの物理化学的性質に対するポロキサマー
濃度の効果を以下の表VII中に示す。
表VIIから注目されようが、ポロキサマー濃度におけ
る変化は、ゼータ電位に中程度に影響を与え、一方、粒
子サイズ分布に顕著に影響を与え−ポロキサマー濃度の
増加は、一般的に粒子サイズにおける減少を引き起こ
す。
以下の表Ｘ中の結果からさらに分かるように、ポロキ
サマーの存在はエマルジョンの物理化学的性質に影響を
与えた。ポロキサマーは、有意にエマルジョンの滴サイ
ズ・プロフィールを減少させ、そしてそのゼータ電位は
ポロキサマーを含まないエマルジョンに匹敵した。エマ
ルジョンの平均滴サイズに対するポロキサマー濃度の効
果を図９中に示す。ポロキサマー濃度の増加がエマルジ
ョンの滴サイズを減少させることがはっきりと見られ
る。この漸進的減少の挙動は、たぶん、エマルジョン滴
の油−水界面における乳化剤の良好な密充填混合フィル
ムの形成を反映している。
pHの効果 以下の表VIII及びIX中にそれぞれ示すような、エマル
ジョンAS2（ポロキサーあり）及びエマルジョンAS3（ポ
ロキサーなし）のゼータ電位に対するpH変化の効果： pHが主にアルカリ性レンジにおいて時間により変化す
ることが分かる。
最初の又は現実のpHにもかかわらず、室温における６
週間保存後に、ゼータ電位値の顕著な変化は全くなかっ
た（図示せず）。
ステアリルアミンのpKaは、10.60であり、そしてこれ
により、３から９までのpHにおける変化はこの分子の乖
離を変更しないであろうことが予想された。
調製１日後に測定されたエマルジョンAS2（ポロキサ
マーあり）及びエマルジョンAS3（ポロキサマーなし）
の粒子サイズ分布に対するpHにおける変化の効果を、そ
れぞれ、図10a及び10b中に示す。これらの図中に見られ
るように、pHにおける変化は、小さな滴の集団の平均滴
サイズに対する効果を本質に全く又はほとんどもってい
なかった。テストされたエマルジョンのほとんどにおい
て見られるように、200〜1000nmの間で変化する平均滴
サイズをもつ、滴の２つの別個の集団が観察された。滴
の均一集団が、それぞれエマルジョンAS2及びAS3につい
て、pH5〜６の間及びpH6〜７の間で観察された。
Parsol MCX濃度の効果 ポロキサマーにより及びそれによらず調製されたエマ
ルジョンの物理化学的性質に対するParsol MCXの効果
を、以下の表Ｘ中に示す。２セットのエマルジョンを、
ポロキサマーにより及びそれによらず調製した。同一シ
リーズの実験において、様々なエマルジョンの性質に対
するParsol MCXの効果が本質的に全くなく、それは、こ
の作用原理が油／水界面を妨害しないことを示してい
る。
相対PE含量の効果 使用した３つのリン脂質調製物中のPE含量は:P−75−
15−18％;E−80−８−11％;PC−０％のように変化して
いる。PEが負に帯電していることを見ると、リン脂質調
製物中のPE含量の増加により、ゼータ電位が減少するで
あろうことが予想されたが、以下の表XI中に示す結果
は、これと反対の傾向を示している。すなわち、最も低
いゼータ電位は、PEを含まないPCリン脂質配合品により
観察された。
油の性質の効果 以下の表XII中に見られるように、ゼータ電位は、油
の性質により変更されなかった。しかしながら、MCTか
らいずれかの他の油タイプへの油の変更は、エマルジョ
ンの安定性を劇的に減少させた。
グリセリン含量の効果 エマルジョンAS2、AS24及びAS25は、それらのグリセ
リン含量（それぞれ、2.225、５、7.5％）において異な
る。これらのエマルジョンの間の平均滴サイズにおける
ゼータ電位における有意な変化は全くなかった。この３
つのエマルジョンのすべてが、オートクレーブ滅菌に対
し及び100rpmにおける48時間にわたる過剰振とうに対し
て抵抗性であった。
実施例15 エマルジョンAS2及びAS24を、１−２％のヒドロエチ
ルセルロースNatrosol G、MTM、及びHHXTM（Hercules,T
he Hague,The Netherlands）によりゲル化した。このゲ
ル形成を、適当なコンシステンシーに達するまで約30分
間そのエマルジョンと共に分散ゲル形成ポリマーを穏や
かに攪拌することにより調製した。予想どおり、Natros
ol Gにより調製したゲルは、Natrosol M及びHHXにより
調製したゲルよりも小さな粘度であった。
水性グリセリン溶液（2.25％）による適当な希釈後の
粒子サイズ測定は、変化を全く現さなかった。ゲルは、
事実上均質であり、そして化粧品として許容されるもの
であった。
実施例16 様々な配合品を、４匹のウサギの眼に投与し、そして
その眼の中の調製物の残存時間をその調製物中に存在す
る蛍光プローブの使用により測定した。テストした調製
物は、本発明に従う２つのエマルジョン、すなわち、正
電荷エマルジョン、２つの負電荷エマルジョン及び２つ
の水性調製物である。列記された調製物は、以下のもの
であった： （ｉ）１％Rose Bengal又は0.1％の蛍光測定プローブ
（４−ヘプタ−デシル−７−ヒドロキシ−クマリン）の
いずれかを含む２つの正電荷エマルジョン（実施例14か
らのAS2）。
（ii）１％Rose Bengal又は0.1％の上記の蛍光測定プロ
ーブのいずれかを含む負電荷エマルジョン。エマルジョ
ンの他の成分は、以下のようであった（％w/w）： MCT油 4.0 Lipoid E−80TM 0.175 α−トコフェロール 0.02 Miranol MHTTM溶液 （Venture Chemical Products Ltd.,Reading,U.K.） 1.5 グリセリン 2.25 蒸留水 100％まで （iii）水溶液は、さらに局所麻酔薬又は保存剤を含む
フルオレセリン目薬及び無菌水中の１％Rose Bengal溶
液のいずれかであった。
４匹のウサギに、眼のそれぞれの中に上記調製物の中
の１つの２滴を与え、そしてその眼を次に50分間の時間
にわたり、スリット・ランプ（Rose Bengal配合品のた
めの赤色自由光、フルオレセイン滴のための偏光及び蛍
光測定プローブのためのレギュラー光）により検査し
た。ウサギのそれぞれ（＃１−＃４として任意に番号付
けした）に投与された配合品は、以下のものであった：
（RE−右眼;LE−左眼） ウサギ＃１ −RE−蛍光測定プローブを含む（＋）エマルジョン −LE−蛍光測定プローブを含む（−）エマルジョン ウサギ＃２ −RE−水中のRose Bengal −LE−（＋）エマルジョン中のRose Bengal ウサギ＃３ −RE−水中のRose Bengal −LE−（−）エマルジョン中のRose Bengal ウサギ＃４ −RE−フルオレセイン滴 −LE−（＋）エマルジョン中のRose Bengal 以下の初歩的結果を得た： ウサギ＃1:RE−フルオレセイン・プローブが30分後には
っきりと、そして38分後にもある程度見えた。
LE−調製物を、眼に一滴ずつたらした。なぜ
なら、それが10分間以内に消失し、そしてその眼が４分
間閉じてしまったからである。この閉じたことからの効
果のいずれをも除外するために、調製物を再び眼にたら
した。２回目の間、フルオレセイン・プローブは、21分
後にほとんど全て消失し、27分後に完全に消失した。
ウサギ＃2:RE−Rose Bengalは、30分後、顕性であっ
た。
LE−25分後にはRose Bengalはほとんど顕性
でなく、そして30分後の全く顕性でなかった。過剰な熱
中した拭い（wiping）を除外するために、２滴以上の調
製物をさし、そして18分後に、ほんのわずかのフルオレ
セインが顕性であり、そして22分後全く顕性でなかっ
た。
ウサギ＃3:RE−フルオレセインのシグナルは、28分後消
え始め、そして37分後、それは、ねじり脱脂綿上でのみ
顕性であり、そして眼の上出は見られなかった。
LE−フルオレセインは、39分後眼の中で顕性
であった。一般的に、染料は、LE中でより顕性であった
が、両方の眼が時間によるフルオレセインの消失を示し
た。結膜に適用されたねじり脱脂綿を、そこでの涙のフ
ィルム、及びその中に存在するいずれかの染料を吸収す
るために使用した。Rose Bengalの場合においては、ね
じり脱脂綿は、スリット・ランプよりもより感受性であ
ることが証明された。
ウサギ＃4:RE−フルオレセインは、33分目において顕性
であった。40分目においては、瞬き後、眼の上は見られ
なかったがいくらかがまつげから明らかに現れた。
LE−眼は、完全に膿様排出であった。Rose B
engalは、26分後まで見られた。
上記の結果は、一般的に、正電荷エマルジョンが負電
荷エマルジョンよりも眼の上でより長く残存することを
示している。Rose Bengalに関しては、これはおそらく
水相に溶解しているが、それは、水配合品中よりも負電
荷エマルジョン中で眼の中でより長く残存し、一方、後
者の場合においては、それは、正電荷エマルジョンの場
合におけるよりも長く残存する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エルバズ，エフラット アメリカ合衆国，カリフォルニア 94122，サンフランシスコ，フォーティ ーンス アベニュ 1474，アパートメン ト ビー (56)参考文献 特開 平２−78432（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−186333（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−266811（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−56404（ＪＰ，Ａ) 米国特許5019376（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/00 A61K 9/107 B01J 13/00

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効量の医薬用又は化粧用の疎水性活性成
    分及び担体を含んで成る医薬用又は化粧用組成物であっ
    て、その担体が、界面フィルムにより囲まれた油状コア
    をもつコロイド粒子を含んで成る油／水型エマルジョン
    であり、そして活性成分が油状コア中に包含されるもの
    であり、界面フィルムが、C10−C24−アルキルアミン又
    はC10−C24−アルカノールアミン、コレステロール・エ
    ステル、コレステリル・ベタイネートから成る群から選
    ばれた少なくとも１つのカチオン性脂質を含んで成り、
    更に界面フィルムが、非イオン性界面活性剤、及びアニ
    オン性界面活性剤又はアニオン性脂質をも含んで成り、
    カチオン性脂質の全電荷が、アニオン性界面活性剤又は
    アニオン性脂質の全電荷よりも絶対値においてより大き
    く、そして更に、コロイド粒子が正のゼータ電位をもつ
    ことを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】カチオン性脂質がステアリルアミン又はオ
    レイルアミンである、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】カチオン性脂質の濃度が約0.05−２％（w/
    w）である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】カチオン性脂質の濃度が約0.1−0.4％（w/
    w）である、請求項１、２又は３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】アニオン性脂質がリン脂質である、請求項
    １、２、３又は４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】リン脂質の濃度が約0.5−３％（w/w）であ
    る、請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】リン脂質の濃度が約0.75−２％（w/w）で
    ある、請求項５に記載の組成物。
  8. 【請求項８】非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー
    （poloxamers）、チロキサポール（tyloxapol）、ポリ
    ソルベート及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルから
    成る群から選ばれる、上記請求項のいずれかに記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】非イオン性界面活性剤の濃度が約0.5−3.0
    ％（w/w）である、上記請求項のいずれかに記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】油状物質の濃度が約３−20％（w/w）で
    ある、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】油状物質の濃度が約６−10％（w/w）で
    ある、上記請求項のいずれかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】化粧用組成物であり且つゲル形成ポリマ
    ーを含んで成る、上記請求項のいずれかに記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】非経口用の組成物である、上記請求項の
    いずれかに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】当該活性成分の投与のための医薬用又は
    化粧用組成物の製造のための、界面フィルムにより囲ま
    れた油状コアをもつコロイド粒子を含んで成り、その油
    状コア中に医薬用又は化粧用の疎水性活性成分が包含さ
    れた油／水型エマルジョンの使用であって、その界面フ
    ィルムが、C10−C24−アルキルアミン又はC10−C24−ア
    ルカノールアミン、コレステロール・エステル、コレス
    テリル・ベタイネートから成る群から選ばれた少なくと
    も１つのカチオン性脂質を含んで成り、更に界面フィル
    ムが、非イオン性界面活性剤、及びアニオン性界面活性
    剤又はアニオン性脂質をも含んで成り、カチオン性脂質
    の全電荷が、アニオン性界面活性剤又はアニオン性脂質
    の全電荷よりも絶対値においてより大きく、そしてその
    コロイド粒子が正のゼータ電位をもつことを特徴とする
    前記エマルジョンの使用。
  15. 【請求項１５】カチオン性脂質がステアリルアミン又は
    オレイルアミンである、請求項14に記載の使用。
  16. 【請求項１６】カチオン性脂質の濃度が約0.05−２％
    （w/w）である、請求項14又は15に記載の使用。
  17. 【請求項１７】カチオン性脂質の濃度が約0.1−0.4％
    （w/w）である、請求項14又は15に記載の使用。
  18. 【請求項１８】アニオン性脂質がリン脂質である、請求
    項14〜17のいずれかに記載の使用。
  19. 【請求項１９】リン脂質の濃度が約0.5−３％（w/w）で
    ある、請求項18に記載の使用。
  20. 【請求項２０】リン脂質の濃度が約0.75−２％（w/w）
    である、請求項18に記載の使用。
  21. 【請求項２１】非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー
    （poloxamers）、チロキサポール（tyloxapol）、ポリ
    ソルベート及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルから
    成る群から選ばれる、請求項14〜20のいずれかに記載の
    使用。
  22. 【請求項２２】非イオン性界面活性剤の濃度が約0.5−
    3.0％（w/w）である、請求項14〜21のいずれかに記載の
    使用。
  23. 【請求項２３】油状物質の濃度が約３−20％（w/w）で
    ある、請求項14〜22のいずれかに記載の使用。
  24. 【請求項２４】油状物質の濃度が約６−10％（w/w）で
    ある、請求項14〜22のいずれかに記載の使用。
  25. 【請求項２５】投与が非経口的である、請求項14〜24の
    いずれかに記載の使用。
  26. 【請求項２６】投与が局所的である、請求項14〜24のい
    ずれかに記載の使用。
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