JPH04226911A - 医薬の投与に適する安定乳濁液、その製造方法および医薬として使用されるべき乳濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は疎水性、塩基性の薬学的有効物質
を油性相中に溶解含有する水中油型乳濁液に関するもの
である。これは医薬投与、ことに経静脈投与に適するも
のであって、分散相の静電反発に基因する極めて良好な
安定性を示す。

【０００２】

【従来技術】西独特許出願公告１７９２４１０号公報に
より、投与されるべき薬学的有効物質が水中脂質型組成
物の疎水性相中に微細粉状態、あるいはことに溶液状態
で存在する医薬調剤が経静脈投与に極めて適しており、
同様の有効物質の径口的水性調剤に対して、しばしば改
善された容認性および軽減された副作用を示すことは公
知である。この調剤はまた多くの場合薬学的効果を向上
させることが知られている。担体として作用する水中油
脂型組成物を安定化させるため、燐脂質、ポリプロピレ
ン−ポリエチレングリコール、ポリグリセリン−モノオ
レアートのような天然物質あるいは合成物質が使用され
るが、その使用量は組成物のそれぞれの特性に応じて著
しく相違する。その例として卵燐脂質のような燐脂質と
、ポリオキシエチレンのような非イオン性乳化剤（その
一部はステアリン酸でエステル化され得る）との混合物
が挙げられ、この場合１−２重量％の燐脂質と約０．５
重量％の非イオン性乳化剤とが１０％の水中油型乳濁液
中に添加される。

【０００３】上述の西独公告公報１７９２４１０号によ
る、有機溶媒を全く使用しない乳濁液に対して、有機溶
媒を助剤として使用する、疎水性有効物質の油脂乳濁液
形態における径口投与調剤の製造方法が提案されている
。すなわち米国特許４，７８４，８４５号明細書には、
油脂乳濁液、ことに生理的ｐＨ値以下の、あるいはこれ
に近い、従って著しく弱塩基性の有効物質の油脂乳濁液
を、共溶媒としてベンジルアルコールを使用して製造す
る方法が、また西独特許出願公開３７０２０２９号公報
には、有効物質としてことに２−ドデシル−５−（メチ
ル−３′−メトキシフェネチルアミノ）−２−３′−メ
トキシ−フェニルバレロニトリル（アニパミル）を使用
して油脂乳濁液を製造するためイソプロパノールを併用
（この溶媒はゼラチンのような保護コロイドの導入によ
り大量の水と共に組成物から除去される）する複雑な方
法がそれぞれ提案されている。

【０００４】しかしながら上述方法により得られる濃縮
物は単に少量の水を含有しているというだけであって、
本発明における水中脂質型乳濁液とは云えないものであ
る。

【０００５】有機溶媒を含有するこのような乳濁液より
は、溶媒を含有しない水中油型乳濁液と乳化剤としての
燐脂質とから成る懸濁液の方が好ましい。ことに経静脈
的に投与される場合に然りである。後者は生理的に血液
中において脂肪を搬送し、皮膜に燐脂質を有する乳び球
（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ）に類似するからである。従
って上述乳濁液は生理学的観点から顧慮に値しない。

【０００６】またＡｎｎ．Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　　Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ、５０７の７６−７９頁におけるＳ．Ｓ．
ディビスらの論稿において、油溶性であるが水に不溶性
の薬学的有効物質のための水中油型乳濁液が提案されて
おり、ことに１−２重量％の燐脂質で安定化された植物
性油を１０−２０重量％含有し、乳び球に類似する乳濁
液であって、有機溶媒とＣｒｅｍｏｐｈｏｒのような界
面活性剤を主体とする組成物で被覆されたものが、経静
脈投与に適するものとして推奨されている。

【０００７】この乳濁液はまたリポソームにも類似して
おり、Ｓ．Ｓ．ディビスらによれば比較的簡単に製造さ
れることができ、しかも良好な貯蔵安定性を有するとの
ことである。このような油脂乳濁液は、水性媒体中にお
いて不安定であり、あるいは水性投薬形態で好ましくな
い副作用をもたらすような有効物質のための投薬形態と
して使用され得る利点がある。しかしながら、他方にお
いて多くの薬学的有効物質は、塩基性乳濁液の安定性を
阻害し、あるいは懸濁液の存続そのものを阻害する欠点
がある。この多くの有効物質の否定的作用がなぜもたら
されるのかについては究明されていない。

【０００８】１９８２年ジョンストンにおけるＡｄｖ．
Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　　Ｐｒｏｃ、第２回国
際シンポジウムに関する会報２１３−２３９頁において
、Ｓ．Ｓ．ディビスは、乳化剤の安定化作用は機械的性
格のものであり、また電気的性格のものでもあって、界
面において厚い皮膜を形成する機械的安定化、分散相小
滴の静電反発による電気的安定化は、界面における電荷
に基因すると述べている。膓管外投与のためには、まず
乳化剤として動物もしくは植物由来のレシチンを含有す
る油脂乳濁液が使用されるが、これはホスファチジン酸
、ホスファチジルセリンのような弱酸性混在物のために
脂肪小球に陰電荷を供与し、これが乳濁液の安定性に決
定的である。この静電力は脂肪小球のゼータ電位とも称
され（シュツットガルト在、オットー、アルプレヒト、
ノイミュラー刊「レンプス、ヘミー、レキシコン」第８
版、６巻、４６９５頁）、微粒子の外部に作用する電位
であり、この電気力学的現像の原因をなすので、電気力
学的電位とも称される。負のゼータ電位が大きい程乳濁
液は安定である。

【０００９】ディビスは上記文献においてさらに陽イオ
ン添加により脂肪乳濁液のゼータ負電位（市販の脂肪乳
濁液では−４０から−５０ｍＶ）を低下させ、これによ
り乳濁液が不安定になると指摘している。ナトリウムイ
オン、カリウムイオンのような一価イオンの場合には、
１３０ミリモル／リットル以上の添加で乳濁液構造が阻
害され、二価もしくは三価陽イオンの場合には極めて少
ない使用割合で乳濁液構造が阻害される。多価陽イオン
の添加により脂肪小球の完全な放電荷をもたらすか、あ
るいは正のゼータ電位をもたらすに至る。

【００１０】本発明は塩基性有効物質が、このような有
効物質の担体として作用する脂肪乳濁液を不安定ならし
めるという認識に基づくものである。この不安定化作用
は、塩基性有効物質のｐｋａ値が増大するに従って著し
くなる。従ってジアゼパムのような弱塩基性有効物質あ
るいはプロポホルのような弱酸性有効物質の場合には、
脂肪乳濁液を主体とする安定な医薬調剤が得られ、これ
に関連して、このような有効物質を使用することにより
基体として作用する油脂乳濁液のゼータ負電位は、全く
変化しないか、あるいはわずかに変化するに過ぎない。 しかしながら、強塩基性有効物質、ことにｐｋａ値が８
あるいはこれより高い有効物質の場合には、ｐＨ値７に
おいて、水不溶性であるにかかわらず有効物質の正イオ
ン化が１０％の大豆油乳濁液においてもたらされ、油脂
小球界面における負電荷がほぼ中性化されるか、あるい
はさらに電荷の正負転換がもたらされ、これにより安定
化作用をもたらす静電反発が反転されることが確認され
た。例えば著しく疎水性であり、８．５８のｐｋａ値を
有する公知のカルシウム拮抗物質、（−）−（Ｓ）−２
−イソプロピル−５−（メチルフェネチルアミノ）−２
−フェニル−バレロニトリル（レベモパミル）の場合に
は、大豆油１０％を含有する乳濁液中においてすでに２
％のイオン化部分がもたらされ、乳濁液のゼータ電位（
有効物質なしで−４０ｍＶ）はｐＨ値で−１０ｍＶから
＋５ｍＶに変化せしめられ、これが上記の如き有効物質
を含有する薬学的調剤を不安定ならしめる原因となる。

【００１１】

【発明の要約】しかるに高いゼータ正電位をもたらすた
めに水性相中に緩衝剤を添加してｐＨ値を酸性範囲に調
整することにより、疎水性、強塩基性有効物質を、燐脂
質により安定化された水中油型乳濁液を主体とする安定
薬学的調剤に配合し得ることが本発明者らにより見出さ
れた。水性相のｐＨ値を酸性範囲、例えばｐＨ６あるい
はそれ以下に調整することにより、水に難溶性の有効物
質の電離を著しく増大させ、油溶性を保持しながら分散
相のゼータ電位を充分に正の領域に移行させ、その結果
、正に荷電された脂肪小球の反発力を充分に高め、これ
により乳濁液が安定化される。このことは、相対的に低
い有効物質濃度において上記効果がすでに達成されてい
ることにかんがみて予想され得なかったところである。 ｐＨ６の場合にゼータ正電位約＋３５ｍＶないし＋４０
ｍＶとするため、例えばレベモパミルの場合、組成物全
体に対し有効物質量は２％、すなわち１リットル当たり
６０ミリモルで充分であり、ｐＨ値を５に調整すれば、
ゼータ電位は＋５０ｍＶ以上に増大され得る。

【００１２】当然のことながら安定的効果をもたらすた
めには、投与調剤中の乳濁液の静電挙動が重要である。 しかしながら、５−３０重量％もの油脂を含有する乳濁
液につき、例えばレーザドップラー速度計と接続された
微小電気泳動により移動速度を計測してゼータ電位を測
定することは不可能である。このような乳濁液の透明度
は極めて低いからである。他方において上述の場合、製
造された調剤におけるゼータ正電位が水性相中に存在す
る異種電解質に基因するのではなく、この電解質が油性
相中に存在する有効物質の電離（試料の希釈により促進
される）により形成されるという問題がある。測定のた
めに必要な希釈により、例えば＋４０ｍＶから＋６０ｍ
Ｖのゼータ電位を有する乳濁液が１：４０００から１：
１００００に希釈された場合、実験の結果、電位が零と
なりさらには負に転化することがある。しかしながら、
市販のレーザ電気泳動サブミクロン粒子粒度分析装置に
より０．０８重量％の油脂濃度でゼータ電位が良好に計
測され、この数値は、希釈曲線の経緯から明確に見られ
るように、非希釈乳濁液のそれと極めて良好な対応関係
を示す。添付図面において、油分０．０８から０．００
２重量％希釈液のゼータ電位の変化経緯を参照され度い
。０．０８重量％濃度の乳濁液の測定により最低限＋１
５ｍＶのゼータ正電位が得られ、これにより実質的には
この乳濁液の安定性範囲にもたらされるが、長期安定性
および１２０℃におけるオートクレーブ処理耐性を保証
するためには、油脂分０．０８重量％の投薬可能調剤に
ついて、少なくとも＋３０ｍＶ、ことに＋４０ｍＶのゼ
ータ電位をもたらすようにするのが好ましい。

【００１３】この０．０８重量％の脂肪を含有する乳濁
液は例えば、当初２０重量％の油脂乳濁液を２５０倍容
量に希釈し、１０重量％濃度のものを１２５倍容量に希
釈し、５重量％濃度のものを６２．５倍容量に希釈する
ことにより得られる。

【００１４】以下に示されるゼータ正電位は、すべて０
．０８重量％の脂肪を含有する乳濁液について得られた
数値である。

【００１５】従って本発明の対象は、乳化剤としての燐
脂質０．５−２重量％および油脂分５−３０重量％を含
有し、脂質中に１個もしくは複数個の塩基性基を有する
、疎水性薬学的有効物質が微細粉状態かつ／もしくは溶
解状態で含有されており、医薬投与、ことに経静脈投与
に適する安定した水中油型乳濁液であって、上記有効物
質が油溶性であり、少なくとも７．５のｐｋａ値を示し
、水性相が生理的に容認される緩衝剤含有分により酸性
領域のｐＨ値に調整され、分散相が希釈により投与可能
の乳濁液になされた状態で０．０８重量％の油脂分を有
し、少なくとも＋１５ｍＶのゼータ正電位を示すことを
特徴とする乳濁液である。

【００１６】

【発明の構成】投与可能になされた乳濁液のゼータ正電
位のレベルは、その乳濁液の安定性に対応する。何とな
れば界面に最低限度の正電荷がもたらされることにより
、始めて、クリーミングないしオイルフォーミングを阻
止する程度の反発力がもたらされるからである。＋１５
ｍＶの最低閾値を上廻るために水性相のｐＨ値をどの程
度に正確に調整しなければならないかは、単に薬学的有
効物質の塩基度（これはｐｋａ値によって示される）の
みでなく、調剤中における有効物質濃度の特定の範囲に
依存する。すなわち分散相の対抗正電荷をもたらすため
にはなるべく高濃度が、従ってまたなるべく低酸度が必
要である。さらに使用されるレシチンについて、そのゼ
ータ負電位はｐＨ値７．４における有効物質を含まない
脂肪乳濁液で測定して−４０ないし−５０ｍＶから０の
間において、その純度に応じて変化する（純ホスファチ
ジルコリンの場合）。

【００１７】なお、有効物質の油溶性を維持した状態の
水性相におけるイオン濃度は、上述したすべての要因の
総合作用により決定される。この場合、調剤安定性のた
めの下限は＋１５ｍＶである。

【００１８】しかしながら、調剤のオートクレーブ処理
耐性を考慮すれば、少なくとも＋３０ｍＶ、ことに＋４
０ｍＶのゼータ正電位をもたらすのが好ましい。

【００１９】有効物質は、油溶性であることのほかに、
できるだけ明確な疎水性を有することが重要である。高
い疎水性が高いゼータ正電位をもたらし、同時に油性相
中に多量の有効物質の残留することを保証する。オクタ
ノール／水系中で測定される分配率Ｌｏｇ　　Ｐにおい
て、多くの有効物質の検出結果からもたらされた疎水性
値２．５ないし３より大きい疎水性を示すことが重要で
ある。ＬｏｇＰの平均計算値は４であることが好ましい
。

【００２０】選択される有効物質について、事前検査に
より十分に高いゼータ正電位をもたらすべきｐＨ値に調
整されるべきである。実際的に、少なくとも８のｐｋａ
値を有する有効物質を選択すれば、乳濁液の安定性をも
たらすに足る十分に高いゼータ正電位は、４−５．５の
ｐＨ値において得られる。

【００２１】ｐｋａ値８−１０の高疎水性有効物質の、
植物性油８−２５重量％、乳化剤としての燐脂質１−２
重量％を含有する乳濁液中における含有分は、ｐＨ値範
囲４−５．５として０．５−３重量％であるのが好まし
い。

【００２２】望ましいゼータ電位の達成のためのこれ以
上のｐＨ値の低減は無意味であり、しかも油溶性の低下
をもたらすおそれがある。これは調剤の容認性を低下さ
せることがある。＋６０ｍＶ以上のゼータ正電位が達成
されれば、それ以上の酸度の増大は原則的に必要ない。

【００２３】所望のｐＨ値調整のためには、従来から経
静脈調剤に使用されていた、有効物質に対して不活性の
あらゆる緩衝剤が使用され得る。このような緩衝剤とし
ては、例えばアセタート／醋酸緩衝剤、ホスファート緩
衝剤およびシトラート緩衝剤などが挙げられる。また油
脂組成分としては、経静脈投与調剤用乳濁液を製造する
ための脂肪、ことに油が使用される。ことに植物油、例
えば大豆油、落花生油、オリーブ油、とうもろこし油、
あぶらな油、ここやし油、ごま油、ひまわり油、やし油
などが好ましい。その使用量割合は、一般的に５−３０
重量％、好ましくは８−２５重量％、ことに１０−２０
重量％であって、有効物質含有量の増大と共に、油脂分
含有量を増大されるのが好ましい。

【００２４】燐脂質としては、慣用の卵燐脂質も大豆油
も使用され得る。これらは約８０％のホスファチジルコ
リンと、酸性異物質を含有し、これにより有効物質を含
まない懸濁液にｐＨ７．４において−４０から−５０ｍ
Ｖのゼータ負電位をもたらす。さらに９０％あるいはそ
れ以上の１種類あるいは複数種類のホスファチジルコリ
ンを含有する高純度製品を使用することもできる。負電
荷をもたらさない純ホスファチジルコリンを添加するこ
ともできる。これにより分散相の正電荷を少なくとも増
大させる。選択される燐脂質の性質は、すでに述べたよ
うにｐＨ値の選定におけると同様にして配慮される。本
発明により調整されるべき酸性ｐＨ値の場合において、
乳化剤中の酸性組成分の量が多くても、その影響は、中
性ｐＨ値における場合よりも小さく、従って有効物質を
含有しない乳濁液にｐＨ７．４において−４０から−５
０ｍＶのゼータ負電位をもたらす慣用の燐脂質を使用し
ても、ｐＨ値６以下において十分に高いゼータ正電位、
例えば＋３０ｍＶを超える電位が達成され得る。燐脂質
使用量は、１から２重量％とするのが好ましい。必要に
応じて燐脂質と共に、慣用の補助乳化剤、ことに非イオ
ン性のものを使用してもよい。

【００２５】本発明による安定乳濁液の製造に適する塩
基性、疎水性有効物質としては、塩基性のほかに明確な
疎水性を示し、油溶性であればどれでもよい。しかしな
がら、５−（フェネチルアミノ）−２−フェニルバレロ
ニトリルに属する化合物、ことにレベモパミルを使用す
る場合に特に良好な結果が得られる。これら有効物質は
、担体としての油脂乳濁液を基体とする極めて安定な、
秀れた容認性を有する調剤を本発明により形成できる。 この調剤は投与により好ましくない副作用をもたらすこ
とがなく、この有効物質の水性調剤に対し秀れた薬効を
示す。２−ドデシル−５−（メチル−３′−メトキシフ
ェネチルアミノ）−２−３′−メトキシフェニルバレロ
ニトリル（アニパミル）の場合にも良好な結果をもたら
す。塩基性基を含有する神経に作用するフェノチアジン
も良好な結果をもたらすが、ことにｐｋａ値９．４の１
０−（３−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン
（すなわちプロマジン）、ｐｋａ値９．１の１０−（２
−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジン（すなわ
ちプロメタジン）およびｐｋａ値８．０５の４−｛３−
〔２−（トリフルオルメチル）−フェノチアジン−１０
−イル〕−プロピル｝−１−ピペラジノエタノール（す
なわちフルフェナジン）が好ましい。なお局所麻酔剤、
例えばテトラカインも、本発明による調剤形態にするこ
とができる。

【００２６】本発明による乳濁液を製造するには、油、
有効物質および乳化剤を、緩衝剤によりすでに所望のｐ
Ｈ値、あるいは事前試験により確認されたｐＨ値に調整
されている水性相中において混合する。この混合物の予
備乳濁後、５００ｎｍ以下の平均粒度となるまで多数回
の高圧均質化処理を継続する。これにより有効物質は油
にほぼ溶解され、次いでこの混合物を、すでに予備分散
処理されている、燐脂質と緩衝剤含有水性相との混合物
に添加する。

【００２７】しかしながら、また有効物質をまず燐脂質
と混合し、この両物質混合物を水性相に添加し、次いで
油と混合することもできる。この場合、高圧均質化のた
め、慣用の高圧均質化剤、あるいはさらに微小流動化剤
も使用される。

【００２８】多くの場合、ことに本発明乳濁液を経静脈
的に使用するときには、滲透圧を生理的に好ましい値に
調整する。この調整は、生理的、非イオン性物質、こと
にグリセリンの添加により行われる。

【００２９】以下の実施例におけるゼータ電位の測定は
、市販の測定装置（マルベルン社のＺｅｔａｓｉｚｅｒ
３）により行われた。この装置では、微小電気泳動がヘ
リウム／ネオンレーザを基礎とする光子相関分光と結合
されている。分析評価は接続されたコンピュータにより
行った。

【００３０】添付図面は、有効物質としてレベモパピル
を使用し、２０％濃度の油脂乳から出発して、これを１
：２５０から１：１０，０００の割合の希釈に相当する
種々の希釈液０．８から０．００２ｇ／ｌないし０．０
８から０．００２重量％について測定されたゼータ電位
の変化を示している。出発乳濁液としては、ｐＨ５に調
整された種々の油脂含有量および／あるいは有効物質含
有量のものを使用した。

【００３１】各曲線の基礎をなす数値は以下の通りであ
る。

【００３２】

【表１】 １リットル当たり油脂分０．８から０．２ｇの範囲で得
られるなだらかな曲線部分は、油脂分含有割合０．８ｇ
／ｌないし０．０８重量％においてもたらされる、希釈
されていない乳濁液における静電挙動のためのゼータ電
位の重要性を示唆している。

【００３３】本発明乳濁液は、薬学的有効物質の液状調
剤用として種々の目的に使用され得る。しかしながら、
これはことに口腔、鼻腔、肺あるいは腟用調剤として適
当である。これはその組成の点から経静脈投用のみでな
く、種々の投与形態において良好な容認性を示す点にお
いてことに有利である。

【００３４】実施例１ ９０％以上がホスファチジルコリンから成り、有効物質
を含有しない水中油脂型乳濁液としてｐＨ７．４におい
て−２０ｍＶのゼータ電位をもたらす、膓管外投与に適
する１２ｇのＯｖｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標）を
、ｐＨ値５に調整されているアセタート／醋酸緩衝液剤
（５ミリモル／リットル）７２５ミリリットルと５０−
６０℃で混和し、浸透圧調整のため８６％グリセリン２
３ｇを添加し混合した。これにより得られた混合液を予
備均質化処理した。他方において２０ｇのレベモパミル
を５０−６０℃において２００ｇの大豆油に溶解させ、
この油性相を上記水性相に少しずつ添加して一応の懸濁
状態とし、２００バールの圧力下において１回均質化処
理した。醋酸添加によりｐＨ値を５に再調整した後、２
００バールにおいて３回高圧均質化処理に付した。

【００３５】得られた乳濁液を窒素雰囲気下において室
温まで放冷し、５μｍフィルタで濾過した。１２１℃で
１５分間滅菌処理し、以下の諸数値を示す乳濁液を得た
。すなわち、油脂分含量０．０８重量％に相当する２５
０倍希釈液におけゼータ電位＋５６ｍＶ、平均粒度２５
５ｎｍ、有効物質含量２ｇ／１００ｍｌ、すなわち６０
ミリモル／ｌ、同様に処理してｐＨ４およびｐＨ６の乳
濁液を得た。

【００３６】前者は＋５４ｍＶのゼータ電位、２１０ｎ
ｍの粒度、２％の有効物質含量を示した。

【００３７】後者は＋３７ｍＶのゼータ電位、３００ｎ
ｍの粒度、２％の有効物質含量を示した。

【００３８】実施例２ 遊離塩基形態のアニパミル２０ｇを２００ｇの大豆油に
溶解させ、他方において実施例１に述べた１２ｇのＯｖ
ｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標）を、ｐＨ５に調整さ
れたＮａ−アセタート／醋酸緩衝剤溶液７２５ミリリッ
トルと混合し分散させ、これに油／有効物質混合物を添
加し、高圧均質化処理に付した。

【００３９】回転オートクレーブ中、１２１℃において
１５分間滅菌処理して、以下の諸数値を示す乳濁液を得
た。

【００４０】ゼータ電位＋５４ｍＶ、平均粒度３００ｎ
ｍ、有効物質含量２ｇ／１００ｎｌ、すなわち６０ミリ
モル／ｌ。２０％の油脂分中２％の有効物質アニパミル
を含有する乳濁液であって、ｐＨ値４および６を有する
ものは以下の諸数値を示した。

【００４１】前者において、平均粒度２７０ｎｍ、ゼー
タ電位＋５６ｍＶ、有効物質含量２ｇ／１００ｍｌ。

【００４２】後者において、平均粒度３３０ｎｍ、ゼー
タ電位＋４１ｍＶ、有効物質含量２ｇ／１００ｍｌ。

【００４３】実施例３ １２ｇのＯｖｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標）を、５
０−６０℃において、ｐＨ５に調整されたＮａ−アセタ
ート／醋酸緩衝剤水溶液（５ミリモル／ｌ）に添加し、
この懸濁液に２０ｇのグリセリン、次いで２０ｇのレベ
モパミルを添加、撹拌し、醋酸添加によりそのｐＨ値を
５に調整した。予備均質化処理後、１００ｇの大豆油を
少しずつ添加してから、２００バールの圧力下において
３回均質化処理した。１２１℃におけるオートクレーブ
処理により以下の数値を示す乳濁液を得た。ゼータ電位
＋５３ｍＶ、平均粒度２３０ｎｍ、有効物質含量２ｇ／
１００ｍｌ、すなわち６０ミリモル／ｌ、油脂含量１０
重量％。

【００４４】実施例４ ｐＨ７．４において−２０ｍＶの電位をもたらし、９０
％のホスファチジルコリンを含有する卵レシチン（Ｏｖ
ｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標））１２ｇとグリセリ
ン２０ｇとを、実施例１におけると同様にして、ｐＨ５
に調整されたＮａ−アセタート／醋酸緩衝剤水溶液８７
５ミリリットル中に分散させ、５０−６０℃において、
２０ｇのレベモパミル塩基と５０ｇの大豆油から成る混
合物を少しずつ添加した。この混合物をまず２００バー
ルの圧力下に予備均質化し、ｐＨ値の微調整後、平均粒
度２２０ｎｍ以下となるまで１４０バールの圧力下に均
質化処理した。実施例１と同様の後処理および滅菌処理
を経て＋５３ｍＶのゼータ電位を示す乳濁液を得た。そ
の平均粒度は２２０ｎｍ、有効物質含量は２ｇ／１００
ｍｌ、すなわち６０ミリモル／ｌ、油脂含量５重量％で
あった。

【００４５】実施例５ １ｇのレベモパミルと５ｇの大豆油を混和し、この混合
物を１．２８の高純度レシチン、２ｇのグリセリンおよ
びｐＨ５に調整された８８ミリリットルの緩衝剤溶液か
ら成る懸濁液中に添加し、１４０から２００バールの高
圧下に均質化処理し、１２１℃における回転オートクレ
ーブで１５分間滅菌処理して、以下の数値を示す乳濁液
を得た。

【００４６】ゼータ電位＋５２ｍＶ、平均粒度２３０ｎ
ｍ、有効物質含量１ｇ／１００ｍｌ、すなわち３０ミリ
モル／ｌ、油脂含量５重量％。

【００４７】実施例６ −２０ｍＶのゼータ電位を示す１２ｇの卵レシチン、グ
リセリンで滲透圧調整した、ｐＨ５の醋酸／アセタート
緩衝剤溶液（５ミリモル／ｌ）７３０ミリリットルに添
加し、予備懸濁化し、これに２０ｇのプロメタジン塩基
を添加し、さらに２００ｇの大豆油を添加した後、これ
を２００バールの圧力下に均質化処理した。１２１℃に
おいて回転オートクレーブにより１５分間滅菌処理して
得られた乳濁液は以下の諸数値を示した。

【００４８】ゼータ電位＋４６ｍＶ、平均粒度２５０ｎ
ｍ、有効物質含量２０ｇ／ｌ、油脂含量２０重量％。

【００４９】同様にしてｐＨ４およびｐＨ６のプロメタ
ジン含有乳濁液を得た。

【００５０】前者は＋５２ｍＶのゼータ電位、２５０ｎ
ｍの平均粒度、有効物質含量２０ｇ／ｌを示し、後者は
＋４１ｍＶのゼータ電位、２８０ｎｍの平均粒度、有効
物質含量２０ｇ／ｌを示した。

【００５１】実施例７ 実施例６と同様にして、２ｇのプロマジン塩基、７３ミ
リリットルのｐＨ５に調整した緩衝剤／グリセリン溶液
、２０ｇの大豆油を使用して予備懸濁液を得、これを１
４０ないし２００バールの高圧下において４回均質化処
理した。オートクレーブ滅菌処理して、以下の諸数値を
示す乳濁液を得た。

【００５２】ゼータ電位＋４４ｍＶ、平均粒度２３０ｎ
ｍ、有効物質含量２％、油脂含量２０重量％。同様にし
てｐＨ４およびｐＨ６乳濁液を得たが、これらは＋５２
ｍＶ（ｐＨ４）および＋３９ｍＶ（ｐＨ６）のゼータ電
位を示した。

【００５３】実施例８ １０ｇのレベモパミルを１００ｇの大豆油に溶解させ、
これをｐＨ５に調整され、グリセリンで滲透圧調整され
たアセタート緩衝剤溶液８２５ミリリットル中において
１２ｇのＯｖｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標）と共に
６０℃で高速撹拌器により懸濁させ、２００バールの圧
力下において４回均質化処理した。次いで１２１℃にお
ける回転オートクレーブにより１３分間滅菌処理して、
以下の諸数値を示す乳濁液を得た。

【００５４】ゼータ電位＋５７ｍＶ、平均粒度３００ｎ
ｍ、有効物質含量１０ｇ／ｌ、すなわち３０ミリモル／
ｌ、油脂含量１０重量％。

【００５５】実施例９ ２０ｇのレベモパミルを２００ｇの大豆油に溶解させ、
これをグリセリンで滲透圧調整され、ｐＨ値を５に調整
したアセタート緩衝剤溶液７２５ミリリットル中におい
て、ホスファチジルコリン８０％を含有し、ｐＨ７．４
で−４０から５０ｍＶのゼータ電位をもたらす卵レシチ
ン（Ｏｖｏｔｈｉｎ　　２００（登録商標））１２ｇと
共に高速撹拌器で懸濁化し、１６０−１８０バールの高
圧下に４回均質化処理した。

【００５６】これにより得られた懸濁液を５μｍフィル
タで濾過し、回転オートクレーブにより１２１℃で５分
間滅菌して得られた乳濁液は以下の数値を示した。

【００５７】ゼータ電位＋４４ｍＶ、平均粒度３００ｎ
ｍ、有効物質含量２０ｇ／ｌ、油脂含量２０重量％。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による乳濁原液（油脂含量、有効物質、
レベノパミル含量がそれぞれ２０％／２％、１０％／２
％、１０％／１％、５％／２％、５％／１％、２０％／
０．５％の６種類）をそれぞれ横座標濃度に希釈して投
与調剤とした場合の縦座標ゼータ電位（ｍＶ）との関連
を示すグラフである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　乳化剤としての燐脂質０．５−２重量
   ％および油脂分５−３０重量％を含有し、脂質中に１個
   もしくは複数個の塩基性基を有する、疎水性薬学的有効
   物質が微細粉状態かつ／もしくは溶解状態で含有されて
   おり、医薬投与、ことに経静脈投与に適する安定した水
   中油型乳濁液であって、上記有効物質が油溶性であり、
   少なくとも７．５のｐｋａ値を示し、水性相が生理的に
   容認される緩衝剤含有分により酸性領域のｐＨ値に調整
   され、分散相が希釈により投与可能の乳濁液になされた
   状態で０．０８重量％の油脂分を有し、少なくとも＋１
   ５ｍＶのゼータ正電位を示すことを特徴とする乳濁液。
2. 【請求項２】　　請求項（１）による安定乳濁液であっ
   て、分散相が希釈により投与可能の乳濁液になされた状
   態で０．０８重量％の油脂分を含有し、少なくとも＋３
   ０ｍＶのゼータ正電位を示すことを特徴とする乳濁液。
3. 【請求項３】　　請求項（１）あるいは（２）による安
   定乳濁液であって、有効物質が少なくとも８のｐｋａ値
   を示すことを特徴とする乳濁液。
4. 【請求項４】　　請求項（２）あるいは（３）による安
   定乳濁液であって、植物性油８−２５重量％、燐脂質１
   −２重量％、８−１０のｐｋａ値を有する強疎水性有効
   物質０．５−３重量％を含有し、水性相のｐＨ値が緩衝
   剤含有分により４−５．５に調整されていることを特徴
   とする乳濁液。
5. 【請求項５】　　請求項（１）から（４）のいずれかに
   よる安定乳濁液であって、有効物質が一群の５−（フェ
   ネチルアミノ）−２−フェニル−バレロニトリルから選
   択されることを特徴とする乳濁液。
6. 【請求項６】　　請求項（５）による安定乳濁液であっ
   て、有効物質が（−）−（Ｓ）−２−イソプロピル−５
   −（メチルフェネチルアミノ）−２−フェニル−バレロ
   ニトリルであることを特徴とする乳濁液。
7. 【請求項７】　　請求項（５）による安定乳濁液であっ
   て、有効物質が２−ドデシル−５−（メチル−３′−メ
   トキシフェネチルアミノ）−２−３′−メトキシフェニ
   ル−バレロニトリルであることを特徴とする乳濁液。
8. 【請求項８】　　請求項（１）から（４）のいずれかに
   よる安定乳濁液であって、有効物質が塩基性基を有する
   、神経に作用する一群のフェノチアジンから選択される
   ことを特徴とする乳濁液。
9. 【請求項９】　　請求項（１）から（８）のいずれかに
   よる安定乳濁液の製造方法であって、生理的容認性緩衝
   系の添加により酸性領域のｐＨ値に調整され、これによ
   り事前試験に従って最終混合物を希釈した油脂含有分０
   ．０８重量％において少なくとも＋１５ｍＶのゼータ電
   位をもたらし、かつ必要に応じて生理的、非イオン性物
   質の添加により滲透圧が生理的数値になされた、燐脂質
   含有水性媒体に油脂組成分を混合し、塩基性基を含有し
   、疎水性、油溶性の有効物質が油組成分に、あるいは系
   中の燐脂質に添加され、次いで生成混合液を５００ｎｍ
   より小さい平均粒度となるまで１回もしくは複数回の高
   圧下均質化処理に付されることを特徴とする製造方法。
10. 【請求項１０】　　医薬、ことに経静脈調剤として使用
    される、請求項（１）から（８）のいずれかによる乳濁
    液。