DE69325796T2

DE69325796T2 - Pharmazeutische oder kosmetische öl-in-wasser emulsion mit positivgeladenen teilchen

Info

Publication number: DE69325796T2
Application number: DE69325796T
Authority: DE
Inventors: Simon Benita; Efrat Elbaz
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1992-03-16
Filing date: 1993-03-15
Publication date: 2000-03-09
Anticipated expiration: 2013-03-16
Also published as: EP0630286A1; DK0630286T3; IL101241A; AU670443B2; WO1993018852A1; ATE182485T1; EP0630286A4; JPH07504848A; EP0630286B1; AU4368393A; DE69325796D1; IL101241A0; CA2132210A1; GR3031623T3; ES2134850T3; JP3323499B2; CA2132210C; US6007826A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ, verwendbar als Vehikel zur Zuführung von hydrophoben wirksamen Bestandteilen, wie beispielsweise pharmazeutische Arzneimittel oder kosmetisch wirksame Mittel. Die Emulsionen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß ihre kolloiden Teilchen positiv geladen sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG UND STAND DER TECHNIK

In den letzten Jahren haben Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ, insbesondere solche, in denen die Tröpfchen Submikrometergröße haben (nachstehend "Submikronemulsionen"), zunehmende Bedeutung als Vehikel zur Zuführung von hydrophoben Arzneimitteln gewonnen. Zubereitungen von Submikronemulsionen, über die bis heute in der Literatur berichtet wurde, basierten gewöhnlich auf einer Kombination von Lecithinen, die Gemische von Phospholipiden verschiedener Zusammensetzungen, erhalten aus natürlichen Ausgangsstoffen, sind, nichtionischen oder ionischen oberflächenaktiven Mitteln und Öl, wie beispielsweise Pflanzenöl. Lecithine umfassen im allgemeinen Phosphatidylcholin als Hauptkomponente, welches ein Zwitterion ist, das über einen weiten pH-Bereich neutral ist, und negativ geladene Phospholipide, wie beispielsweise Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin und Phosphatidsäure. Als Folge ihrer Zusammensetzung waren die kolloiden Teilchen in allen Emulsionen, die bis heute verfügbar waren, negativ geladen.
Um die Stabilität der Emulsionen zu erhöhen, war es allgemein akzeptiert, daß die Ladung der kolloiden Teilchen, oder das sogenannte "Zeta-Potential", so negativ wie möglich gemacht werden sollte, z. B. durch die Zugabe verschiedener nichtionischer oder ebenfalls negativ geladener oberflächenaktiver Mittel. Jedoch haben negativ geladene Teilchen eine Neigung zur Absorption von Kationen, wie beispielsweise Natrium- und Calciumionen, die in allen physiologischen Flüssigkeiten vorhanden sind. Eine derartige Absorption vermindert die Netto-Oberflächenladung der Teilchen und kann schließlich den Zusammenbruch der Tröpfchen und die Koaleszenz kleiner Tröpfchen, wobei größere gebildet werden, verursachen. Für die Langzeitstabilität derartiger Emulsionen ist es immer notwendig, sie mit deionisiertem Wasser herzustellen. Ein weiteres Problem derartiger Emulsionen liegt darin, daß die Oberfläche biologischer Membranen im allgemeinen negativ geladen ist und so eine elektrostatische Abstoßung zwischen derartigen Membranen und den negativ geladenen kolloiden Teilchen der Emulsion besteht. Dieses ist gelegentlich für verschiedene Anwendungen ein ernsthafter Nachteil.
So gibt es gegenüber dem sehr hohen Potential von Emulsionen und insbesondere Submikronemulsionen als Vehikeln zur Arzneimittelzuführung die vorstehend erwähnten Nachteile.
Die Europäische Patentanmeldung 372331 offenbart Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ für parenterale Verabreichung, die Phospholipide als Emulgatoren enthalten und dadurch gekennzeichnet sind, daß sie physiologisch verträgliche Konzentrationen nichttoxischer zweiwertiger oder dreiwertiger Metallkationen umfassen, so daß das Zeta-Potential in dem Bereich von (+)8-20 Millivolt liegt. Wie in dieser Patentanmeldung offenbart, werden die Emulsionen nicht durch, die Zugabe von Elektrolyten destabilisiert und sind für die Herstellung eines elektrolythaltigen parenteralen Zuführungssystems für die gesamten Nährstoffe verwendbar. Diese Nähremulsionen sind jedoch nicht als Arzneimittelzuführungssysteme von hydrophoben Arzneimitteln geeignet, da sie empfindlich gegenüber der Einlagerung von Arzneimitteln in ihre innere Ölphase sind, die eine Phasentrennung verursacht. Weiterhin nimmt bei Einführung der Emulsionen in eine physiologische Flüssigkeit, z. B. Blut, die Konzentration der zweiwertigen und, der dreiwertigen Kationen als Ergebnis der Verdünnung und des sehr starken Pufferpotentials physiologischer Flüssigkeiten sofort ab, und demgemäß brechen die Teilchen wahrscheinlich zusammen. Ein derartiges Zusammenbrechen mag wenig Folgen haben, wenn die Emulsion für Zwecke der Ernährung verwendet wird, aber es macht derartige Emulsionen ungeeignet für die Verwendung als Vehikel zur Arzneimittelzuführung.
In EP-A-0490053 (veröffentlicht am 17. Dezember 1990) eine Haar-Zusammensetzung in der Form einer gelartigen viskosen Mikroemulsion, umfassend nichtionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel und ein Öl.
EP-A-0521799 (veröffentlicht am 7. Januar 1993) offenbart ophthalmische Zusammensetzungen, die eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ, umfassend Öl, Phospholipide und ein amphoteres oberflächenaktives Mittel, verwenden.
WO-A-90/10429 offenbart eine Zusammensetzung als kationische Öl-in-Wasser-Emulsion, umfassend kationische oberflächenaktive Mittel.
US-A-4919923 offenbart kosmetische Emulsionen des Öl-in-Wasser-Typs und umfassend kationische oberflächenaktive Mittel.
Es werden ebenfalls in der Journal of Colloid and Interface Science Öl-in-Wasser- Emulsionen, umfassend kationische oberflächenaktive Mittel, wie beispielsweise LPC, CPB und CDAB, offenbart.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, als Vehikel zur Arzneimittelzuführung verwendbare neue Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ bereitzustellen, die zumindest einige der vorstehend erwähnten Nachteile des Standes der Technik überwinden. Es ist ebenfalls eine Aufgabe der Erfindung, neue Emulsionen vom Öl-in-Wasser-Typ bereitzustellen, in denen die kolloiden Teilchen als Ergebnis der kombinierten Eigenschaften der oberflächenaktiven Substanzen, d. h. ohne die Notwendigkeit. Kationen hinzuzugeben, positiv geladen sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ, die als Vehikel zur Zuführung von pharmazeutisch oder kosmetisch wirksamen hydrophoben Substanzen für verschiedenartige pharmazeutische oder kosmetische Anwendungen verwendbar ist. Die pharmazeutisch oder kosmetisch wirksamen Emulsionen werden hierin gelegentlich mit dem Begriff "wirksame Bestandteile" bezeichnet. Wenn der wirksame Bestandteil pharmazeutisch wirksam ist, wird er hierin gelegentlich als "Arzneimittel" bezeichnet.
Eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ umfaßt im allgemeinen winzige kolloide Teilchen, die in einer wäßrigen Lösung suspendiert sind. Jedes kolloide Teilchen hat einen öligen Kern, umfassend den öligen Träger der Emulsion, und eine äußere Schicht, umfassend die Emulgatoren und die oberflächenaktiven Substanzen. In der nachstehenden Beschreibung werden gelegentlich die folgenden Begriffe verwendet: "wäßrige Phase", um die wäßrige Lösung der Emulsion zu bezeichnen; "ölige Phase", um die öligen Kerne der Teilchen zu bezeichnen; und "Grenzflächenfilm", um die Schicht, die die Kerne der Teilchen umgibt, zu bezeichnen.
Abhängig von der Art der Substanzen des Films kann die äußere Oberfläche der kolloiden Teilchen geladen sein. Diese Ladung ist auf dem Fachgebiet als "Zeta-Potential" bekannt.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung bereit, wie sie nachstehend in Anspruch 1 beansprucht wird.
In dem Fall, wo die Emulsion anionische oberflächenaktive Mittel oder anionische Lipide umfaßt, sollte, um ein positives Zeta-Potential zu haben, die Gesamtladung des kationischen Lipids im absoluten Wert größer als die Gesamtladung der anionischen oberflächenaktiven Mittel oder Lipide sein.
Beispiele kationischer Lipide sind C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;-Alkylamine und C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub4;-Alkanolamine, wobei C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylamine und C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkanolamine bevorzugt werden. Spezielle Beispiele kationischer Lipide sind Stearylamin, Oleylamin und Cholesterylbetainat sowie verschiedene Cholesterolester und -derivate.
Beispiele anionischer Lipide insbesondere in Emulsionen, die für pharmazeutische Verwendung vorgesehen sind, sind Phospholipide. Beispiele von Phospholipiden, die in den Emulsionen der Erfindung verwendet werden können, sind Lecithine; Epikuron 120TM (Lucas Meyer, Deutschland), das ein Gemisch von etwa 70% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin und etwa 15% anderen Phospholipiden ist; Ovothin 160TM oder Ovothin 200TM (Lucas Meyer. Deutschland), das ein Gemisch von etwa 70% Phosphatidylcholin, 18% Phosphatidylethanolamin und 12% anderen Phospholipiden ist; ein gereinigtes Phospholipidgemisch, z. B. ein solches, das aus Eidotter erhalten wird; Lipoid E-80TM (Lipoid AG, Ludwigshafen, Deutschland), welches ein Phospholipidgemisch ist, umfassend etwa 80% Phosphatidylcholin, 8% Phosphatidylethanolamin, 3,6% nichtpolare Lipide und etwa 2% Sphingomyelin.
Beispiele anionischer oberflächenaktiver Mittel, die insbesondere in Emulsionen, die für verschiedene kosmetische Verwendungen vorgesehen sind, wie beispielsweise in Haarshampoo- und anderen Körperpflegezubereitungen, eingeschlossen werden können, sind Natriumlaurylsulfat und Alkylpolyoxyethylensulfat und -sulfonat.
Beispiele nichtionischer oberflächenaktiver Mittel, die in die Emulsion der Erfindung eingeschlossen werden können, sind Poloxamere, wie beispielsweise Pluronic F- 68LFTM, Pluronic L-62LFTM und Pluronic L62DTM (BASF Wyandotte Corp., Parsippany, NJ, USA). Tyloxapol, Polysorbat, wie beispielsweise Polysorbat 80, Polyoxyethylenfettsäureester, wie beispielsweise EMULPHORTM (GAF Corp., Wayne, NJ, USA).
Die ölige Phase der Emulsion kann ein oder mehrere Teile umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pflanzenöl, Mineralöl, mittelkettigem Triglycerid(MCT)-Öl (d. h. ein Triglyceridöl, in dem die Kohlenhydratkette etwa 8-12 Kohlenstoffatome aufweist), öliger Fettsäure. Isopropylmyristat, öligen Fettalkoholen. Estern von Sorbitol und Fettsäuren, öligen Sucroseestern und im allgemeinen jeder öligen Substanz, die physiologisch vertragen wird.
Die Hauptkomponente der öligen Phase ist im allgemeinen entweder Pflanzenöl und/oder MCT. Fettsäuren oder Fettalkohole können in Fällen eingeschlossen werden, wo die hydrophobe Substanz, die durch die Emulsion getragen werden soll, in der öligen Phase nicht hinreichend löslich ist, wie beispielsweise im Fall des Arzneimittels Diazepam.
MCT-Öl hat gegenüber Pflanzenöl viele Vorteile, unter denen die folgenden sind: geringere Neigung zu Oxidation; es weist eine spezifische Dichte von etwa 0,94-0,95 auf, die höher als die von Pflanzenöl ist und die näher an der von Wasser ist, so wird der Erhalt einer stabilen Emulsion erleichtert; es ist weniger hydrophob als Pflanzenöl und erlaubt daher, höhere Konzentrationen der darin gelösten Substanzen zu erreichen; es weist eine geringere Viskosität auf, die wiederum die Zunahme der Konzentration der Öligen Phase in der Emulsion erlaubt, während die Viskosität noch in einem vernünftigen Bereich liegt.
Andererseits hat Pflanzenöl den Vorteil gegenüber MCT-Öl in seinem geringeren Preis. So kann es gelegentlich, obwohl die Verwendung von MCT als der Hauptkomponente der öligen Phase im allgemeinen bevorzugt wird, praktisch sein, einen Teil davon durch Pflanzenöl zu ersetzen.
Beispiele von MCT-Öl, die in Emulsionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind TCMTM (Societe des Oleagineux, Frankreich), Miglyol 812TM (Dynamit Novel. Schweden). Beispiele von Pflanzenöl, die in Emulsionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Olivenöl und Sesamöl.
Beispiele von öligen Fettsäuren, die in Emulsionen der Erfindung verwendet werden können, sind Oleinsäure, Linolsäure, Laurinsäure und andere. Beispiele von Fettalkoholen, die verwendet werden können, sind Oleylalkohol, Cetylalkohol und andere. Beispiele von Estern von Sorbitol und Fettsäuren sind Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonopalmitat. Beispiele von öligen Sucroseestern sind Sucrosemono-, di- oder -tripalmitat.
Wie bekannt ist, kann die Emulsion auch verschiedene Zusatzstoffe umfassen, wie beispielsweise Regulatoren für den osmotischen Druck, z. B. Sucrose oder Glycerin; Antioxidantien. z. B. α-Tocopherol und Ascorbinsäure; oder Konservierungsmittel, z. B. Methyl-, Ethyl- und Butylparaben.
Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung können mit verschiedenartigen hydrophoben wirksamen Bestandteilen für eine große Anzahl von pharmazeutischen und kosmetischen Anwendungen zubereitet werden. Die Emulsionen können für topische, parenterale. Okulare und orale Verabreichung der wirksamen Bestandteile zubereitet werden. Wenn eine Emulsion der vorliegenden Erfindung für parenterale Verabreichung verwendet werden soll, muß sie steril sein, diese Sterilität wird vorzugsweise durch Autoklavieren erreicht, obwohl andere Arten der Sterilisation, wie beispielsweise Filtration, im Prinzip ebenfalls verwendet werden können. Die Bestandteile der Emulsionen, die für parenterale Verabreichung vorgesehen sind, müssen Injektionsreinheit haben und medizinisch für eine derartige Verabreichung genehmigt sein.
Wenn die Emulsion für topische oder Okulare Anwendung, insbesondere für topische kosmetische Anwendung, zubereitet ist, wird sie geeigneterweise mit gelerzeugenden Polymeren, die per se bekannt sind, ergänzt, um die Viskosität der Zubereitung zu erhöhen.
Im folgenden sind die Konzentrationen der Bestandteile der Emulsion als "%" angegeben, was das Gewicht des Bestandteils in hundert Gewichtseinheiten der gesamten Zusammensetzung ("Gewicht/Gewicht") bedeutet.
Eine injizierbare Emulsion sollte nicht zu viskos sein. In der Regel nimmt die Viskosität einer Emulsion mit einer Zunahme des Anteils der nichtwäßrigen Phase, die den öligen Träger, die oberflächenaktiven Mittel oder Lipide und den hydrophoben wirksamen Bestandteil umfaßt, zu. Es wird demgemäß gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, daß der Anteil der nichtwäßrigen Phase in injizierbaren Emulsionen etwa 30% nicht überschreiten sollte. Es wird gemäß der vorliegenden Erfindung noch mehr bevorzugt, daß der relative Anteil der nichtwäßrigen Phase in injizierbaren Emulsionen unter etwa 25% liegt.
Andererseits sollten Zusammensetzungen für topische Verabreichung vorzugsweise viskos sein, und zu diesem Zweck sollte der relative Anteil der nichtwäßrigen Phase vorzugsweise über etwa 30% liegen.
Die bevorzugten Bereiche der Bestandteile in einer injizierbaren Emulsion gemäß der Erfindung sind: öliger Träger - etwa 3-20%, wobei 6-10% besonders bevorzugt werden; Phospholipide - etwa 0,5-3%, wobei 0,75-2% besonders bevorzugt werden; kationische oberflächenaktive Mittel oder Lipide - 0,05-2%, wobei 0,1-0,4% besonders bevorzugt werden. Wenn die Emulsion ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel umfaßt, beträgt dessen bevorzugter Bereich etwa 0,5-3%. Diese bevorzugten Bereiche stehen selbstverständlich jeder für sich und sind nicht kumulativ.
Ein bevorzugter pH-Wert in der wäßrigen Phase der Emulsion der Erfindung beträgt etwa 5,0-8,5, wobei 6,0-8,0 speziell für die parenterale Verabreichung besonders bevorzugt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische oder eine kosmetische Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge eines hydrophoben wirksamen Bestandteils mit, je nachdem, pharmazeutischer oder kosmetischer Wirksamkeit und einen Träger umfaßt, die die vorstehende Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ ist.
Zu kosmetischen Zusammensetzungen der Erfindung gehören verschiedene Haar- und Körperpflegezubereitungen. z. B. Shampoos. Körpercremes. Sonnenlotionen und dergleichen. Derartige Zusammensetzungen können gelegentlich mit gelerzeugenden Polymeren ergänzt werden, um die Viskosität zu erhöhen, wie vorstehend bereits aufgezeigt wurde.
Kosmetisch wirksame hydrophobe wirksame Bestandteile, die in Emulsionen der Erfindung eingelagert werden können, sind, zum Beispiel, Antioxidantien und Mittel gegen freie Radikale, wie beispielsweise α-Tocopherol; essentielle Säuren, wie beispielsweise Complex Omega 6TM (hergestellt von Seporga, Nizza. Frankreich); Sonnenschutzmittel, wie beispielsweise Parsol MCXTM oder Parsol 1789TM (Givaudan, Schweiz).
Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung gehören parenterale, orale, Okulare und topische Zusammensetzungen. In parenteralen und Okularen Zusammensetzungen ist die wäßrige Phase geeigneterweise physiologische Kochsalzlösung oder eine andere isotonische Lösung. In oralen Zusammensetzungen kann die wäßrige Phase geeigneterweise mit Geschmacksstoffen ergänzt sein, um ihre Darbietbarkeit zu vergrößern. Okulare oder topische Zusammensetzungen können in manchen Fällen ergänzte Zusammensetzungen der Erfindung sein.
Zu pharmazeutisch wirksamen hydrophoben Arzneimitteln, die in Emulsionen der Erfindung eingelagert werden können, gehören Arzneimittel für die Behandlung von Glaukom, entzündungshemmende Arzneimittel, antibiotische Arzneimittel, antineoplastische Arzneimittel, antifungale Arzneimittel und antivirale Arzneimittel.
Beispiele von Anti-Glaukom-Arzneimitteln sind β-Blocker, wie beispielsweise Timolol-Base, Betaxolol, Atenolol, Livobunolol, Epinephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazolamid-Base und Methzolamid.
Beispiele von entzündungshemmenden Arzneimitteln sind steroide Arzneimittel, wie beispielsweise Cortison und Dexamethason, und nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID), wie beispielsweise Piroxicam, Indometacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Diclofenac-Säure.
Ein Beispiel eines antibiotischen Arzneimittels ist Chloramphenicol. Beispiele von antifungalen Arzneimitteln sind Nystatin und Miconazol. Ein Beispiel eines antiviralen Arzneimittels ist AcyclovirTM (Boroughs-Welcome, GB). Beispiele von antiallergischen Arzneimitteln sind Pheniramidderivate.
Es wird im allgemeinen bevorzugt, insbesondere in Emulsionen, die für den parenteralen Gebrauch vorgesehen sind, daß die Teilchen in der Emulsion einen Durchmesser unter etwa 1 um haben, wobei ein Durchmesser von weniger als 0,5 um besonders bevorzugt wird. Noch stärker bevorzugt sind Emulsionen, die eine Tröpfchengröße unter etwa 0,3 um und sogar unter etwa 0,2 um haben. Kleine Tröpfchen werden ebenfalls bevorzugt, da Submikronemulsionen ein höheres Maß an Stabilität haben, insbesondere während des Autoklavierens mit Wasserdampf. Weiterhin ermöglichen kleine Tröpfchen die Sterilisation durch Filtration. Jedoch können Emulsionen mit größerer Tröpfchengröße, über 1 um, gelegentlich für verschiedene Zwecke sehr nützlich sein, wie beispielsweise in Emulsionen, die für topische oder Okulare Anwendungen und insbesondere für topische kosmetische Anwendungen vorgesehen sind.
Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann auf einer Anzahl von Wegen hergestellt werden. Durch einen Weg der Zubereitung werden zuerst eine wäßrige Lösung und eine ölige Lösung gesondert hergestellt. Das nichtionische oberflächenaktive Mittel, der Regulator für den osmotischen Druck und das Konservierungsmittel (sofern vorhanden) werden in die wäßrige Lösung, und das Öl, das Phospholipid, das hydrophobe Arzneimittel, das kationische oberflächenaktive Mittel und, sofern vorhanden, auch das Antioxidationsmittel in die ölige Lösung eingeschlossen. Die Phospholipide können auch in einer anderen, alkoholischen Lösung gelöst werden, die mit der wäßrigen Lösung gemischt wird. Die entstehende wäßrig- alkoholische Mischung wird dann erwärmt, bis der Alkohol verdampft und die Phospholipide in der wäßrigen Lösung dispergiert werden.
Die wäßrige Lösung und die ölige Lösung werden dann miteinander gemischt, vorzugsweise, nachdem jede gesondert erwärmt wurde. Jedoch besteht die so erhaltene Mischung noch nicht aus hinreichend kleinen Tröpfchen, deren Größe (erhalten nach dem Mischen, z. B. mit einem Magnetrührer) beträgt etwa 10 um. Die Tröpfchengröße kann dann durch die Verwendung einer Emulgiervorrichtung, wie beispielsweise Ultra TurraxTM (Jenkle und Kunkel, Stauffen, Deutschland), die Tröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 1,1 um liefert, oder eines Mischers mit hoher Scherung, z. B. PolytronTM (Kinematica, Luzern, Schweiz), der Tröpfchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 0,6 um liefert, verringert werden.
Kleine Tröpfchen können erhalten werden, wenn ein zweistufiger Druckhomogenisierer verwendet wird, in dem die rohe Dispersion unter hohem Druck durch den ringförmigen Raum zwischen einem federbelasteten Ventil und dann durch die Ventilklappe gezwungen wird, wobei die zweite Stufe hinter der ersten angeordnet ist, so daß die Emulsion zwei sehr schnellen Dispergierungsvorgängen unterworfen wird. Ein Beispiel einer derartigen Apparatur ist der GaulinTM-Homogenisierer (A. P. V. Gaulin, Hilversum, Niederlande oder A. P. V. Rannie, Albertsland, Dänemark). Nach der Homogenisierung in einer derartigen Apparatur haben die Emulsionströpfchen einen mittleren Durchmesser von weniger als 0,3 um mit einem hohen Maß an Gleichmäßigkeit in der Tröpfchengröße. Noch kleinere Tröpfchen können erhalten werden, wenn das Emulgierungsverfahren die Verwendung eines Mischers mit hoher Scherung vom Polyfron-Typ und die nachfolgende Homogenisierung kombiniert. Die Tröpfchen, die in einer derartigen Kombination erhalten werden, haben einen mittleren Durchmesser von etwa 0,1-0,15 um.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

In den folgenden Beschreibungen wird gelegentlich auf die angefügten Zeichnungen Bezug genommen, bei denen:
Abb. 1 die mittlere Tröpfchengröße von Emulsionen mit unterschiedlichen Konzentrationen von Stearylamin bei unterschiedlichen Temperaturen im Anschlug an 48 h Schütteln mit 100 U/min zeigt;
Abb. 2 und 3 die mittlere Tröpfchengröße von Emulsionen, hergestellt mit entweder 0,3 bzw. 0,2% Stearylamin, nach 48 Stunden Schütteln (100 U/min) bei verschiedenen Temperaturen zeigen;
Abb. 4a, 4b und 4c die mittlere Tröpfchengröße von Emulsionen mit verschiedenen Stearylamin-Konzentrationen nach 1 bis 4 Wochen Lagerung bei verschiedenen Temperaturen zeigen:
Abb. 5 die Rückgewinnung einer wäßrigen Thiocyanatlösung mit einer Konzentration von 1 mM mittels einer Membran zeigt;
Abb. 6 eine Kalibrierungskurve von Natriumthiocyanat mit einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 1 mM zeigt;
Abb. 7 eine Kalibrierungskurve von Ca&spplus;² mit Konzentrationen im Bereich von 0 bis 6 ppm zeigt;
Abb. 8 die Thiocyanatabsorption bei verschiedenen Anfangskonzentrationen als Funktion der Stearylamin-Konzentration in der Emulsion zeigt;
Abb. 9 die mittlere Tröpfchengröße als Funktion der Poloxamer-Konzentration zeigt; und
Abb. 10a und 10b die Auswirkung des pH-Wertes auf das Tröpfchengrößenverteilungsprofil einer Emulsion, hergestellt mit Poloxamer (a) oder ohne Poloxamer (b), zeigen.

BESCHREIBUNG SPEZIELLER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Erfindung wird im folgenden durch einige nicht begrenzende spezielle Ausführungsformen veranschaulicht, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind.

BEISPIEL 1

Es wurde eine Emulsion, bestehend aus den folgenden Bestandteilen, hergestellt (% Gewicht/Gewicht):
MCT-Öl 8,0
Lipoid E-80TM 1,0
α-Tocopherol 0,2
Pluronic F-68TM 2,0
Stearylamin 0-0,4
Glycerin 2,25
destilliertes Wasser bis 100%
Die Herstellung der vorstehenden Emulsionen wurde wie folgt ausgeführt:
Wäßrige, ölige und alkoholische Lösung wurden gesondert hergestellt. Die wäßrige Lösung bestand aus Wasser. Pluronic F-68 und Glycerin, eingestellt auf den pH-Wert 6,8; die Ölige Lösung bestand aus MCT-Öl, Stearylamin und α-Tocopherol; die alkoholische Lösung bestand aus Lipoid E-80 (1 g/10 ml). Jede der drei Lösungen wurde filtriert (TE- und BA- Filtertypen, Schull & Schleicher, Dassel, Deutschland). Die ölige Lösung wurde auf 70ºC erwärmt. Die alkoholische Lösung wurde mit der wäßrigen Lösung gemischt, und die kombinierte Alkohol-Wasser-Lösung wurde auf 80ºC erwärmt, bis der gesamte Alkohol verdampft war. Die zwei Lösungen wurden gemischt und mit einem Magnetrührer gerührt, und die entstehende Mischung wurde weiterhin auf eine Temperatur von 85ºC erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die grobkörnige Emulsion, die erhalten wurde, weiterhin 3 Minuten lang mit einem PolytronTM-Mischer hoher Scherung gemischt und dann schnell auf unter 20ºC abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurde die Emulsion mit einem einstufigen Homogenisierer (Rannie, Albertsland, Dänemark) für 5 Minuten bei 10000 psi homogenisiert und dann wiederum abgekühlt. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 6,8-7,0 wurde die Emulsion durch ein Membranfilter (TE, Schull & Schleicher, mit einer Porengröße von 0,45 um) filtriert und in Plastikflaschen überführt, die unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen wurden.
Die Emulsionen wurden durch einen Dampfautoklaven 15 Minuten bei 121ºC sterilisiert.
Die mittlere Teilchengröße und das Zeta-Potential wurden für jede Emulsion wie folgt gemessen:
(a) Bewertung der Teilchengröße - Die mittlere Tröpfchengröße und die Größenverteilung wurden mittels einer computerisierten, Laserlicht streuenden Apparatur (Coulter Counter Supernanosizer MD4TM Luton, GB) bestimmt. Jede Emulsionsprobe wurde mit einer filtrierten isotonischen Lösung (2,5% Gewicht/Volumen Glycerol in Wasser) auf die angemessene Konzentration verdünnt. Die Messung wurde bei 25ºC ausgeführt. Jedes Emulsionssystem wurde zweimal analysiert, und für jede verdünnte Probe wurden dann Größenbestimmungen gemacht.
(b) Zeta-Potential - Das Zeta-Potential wurde mit einem Malvern ZetasizerTM (Malvern, GB) gemessen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben: TABELLE I
Wie ersichtlich ist, hatte zunehmende Stearylamin-Konzentration, während sie keine wesentliche Änderung in der mittleren Teilchengröße verursachte, eine starke Wirkung auf das Zeta-Potential, das sich von einem negativen Zeta-Potential ohne Stearylamin auf +21,8 mit 0,4% Stearylamin veränderte. Wie weiterhin ersichtlich ist, gab es bei einer Stearylamin-Konzentration über 0,3% keine wesentliche Zunahme des Zeta-Potentials.
Zum Vergleich mit den vorstehenden Emulsionen wurden ähnliche Emulsionen hergestellt, bei denen Stearylamin durch entweder Ovothin 200TM, das Phospholipide umfaßt, die im wesentlichen keine Ladung aufweisen; durch Lipoid E-80TM, das negativ geladene Phospholipide enthält; oder Lipoid E-75TM, bei dem die Phospholipide etwas weniger geladen sind als in Lipoid E-80TM, ersetzt wurde. Der Vergleich des in diesen drei Emulsionen erhaltenen Zeta-Potentials mit dem, erhalten mit den Stearylamin umfassenden Emulsionen, ist in der folgenden Tabelle II angegeben:

Tabelle II

Emulsion (*) Zeta-Potential (mV)

OV-200 -5,62
E-75 -9,16
E-80 -14,64
s.a-0.1% +8,51
s.a-0,2% +14,91
s.a-0,3% +20,91
s.a-0,4% +21,80
(*) OV-200 = Ovothin 200TM; E-75 und E-80 = Lipoid E-75TM und E-80TM; s.a = Stearylamin
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen klar, daß das Stearylamin einen Umschlag des Zeta-Potentials vom negativen ins positive verursacht. Weiterhin verursacht eine Zunahme der Stearylamin-Konzentration eine Zunahme des Zeta-Potentials, wenn auch eine Zunahme über 0,3% wenig Wirkung hatte.

BEISPIEL 2

Eine Emulsion, bestehend aus den folgenden Bestandteilen, wurde hergestellt (Konzentration in % Gewicht/Gewicht):
MCT-Öl 6,0
Physostigmin 0,1
Oleinsäure 2,0
Lipoid E-80TM 1,0
α-Tocopherol 0,02
Pluronic F-68TM 2,0
Stearylamin 0,2
Methylparaben 0,2
Butylparaben 0,075
Glycerin 2,250
destilliertes Wasser bis 100%
Die Emulsion wurde in einer ähnlichen Weise wie der des Beispiels 1 hergestellt, wobei die wäßrige Lösung aus destilliertem Wasser, Pluronic F-68TM und Glycerin bestand, während die restlichen Bestandteile in die Ölige Lösung eingeschlossen wurden. Im Anschluß an die Filtration wurden die Emulsionen durch eine zweistufige Membranfiltration sterilisiert, zuerst Filtration auf 0,45 um, nachfolgend Filtration durch 0,22 um (beide Filter waren TE, Schull & Schleicher).
Die mittlere Tröpfchengröße dieser Emulsion wurde in einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen gemessen, und es wurde gefunden, daß sie 131 nm betrug.
Das Zeta-Potential wurde unter Verwendung des Elektrophoreseverfahrens mit wandernder Grenzflächenelektrode gemessen. Die Gestalt der Elektrophoresezelle und die Art der Umwandlung der bestimmten elektrophoretischen Fähigkeit in das Zeta-Potential wurde von Benita et al. (1986, Int. J. Pharm., 30. 47-55) beschrieben.
Es wurde gefunden, daß das Zeta-Potential +5.7 mV betrug.

BEISPIEL 3

Eine ähnliche Emulsion wie die in Beispiel 2 beschriebene wurde hergestellt, wobei das Physostigmin durch 0,1% HU-211 (erhalten von Professor R. Mechoulam, The Hebrew University of Jerusalem, Israel (Lit. 7, 8, 9)) ersetzt wurde. Im Anschlug an die Herstellung wurde der pH-Wert der Emulsion auf etwa 6,8-7.0 eingestellt. Die Emulsion wurde mit dem Dampfautoklaven 15 min bei 121ºC sterilisiert.
Es wurde gefunden, daß diese Emulsion eine mittlere Tröpfchengröße von 131±87 nm und ein Zeta-Potential von +5.45 mV hatte.

BEISPIEL 4

Eine weitere Emulsion ähnlich der von Beispiel 2 wurde hergestellt, in der jedoch das Physostigmin durch 1% Pilocarpin ersetzt wurde. Der pH-Wert der Emulsion wurde auf 5,0 eingestellt, und die Emulsion wurde durch eine zweistufige Filtration, wie sie in Beispiel 2 beschrieben ist, sterilisiert.
Es wurde gefunden, daß die mittlere Tröpfchengröße 103127 nm betrug, und es wurde gefunden, daß das Zeta-Potential +8,63 mV betrug.

BEISPIEL 5

In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurde eine Emulsion hergestellt, die eine höhere Ölkonzentration (20%) aufwies. Die Emulsion bestand aus den folgenden Bestandteilen (Konzentration in % Gewicht/Gewicht):
MCT-Öl 20%
Miconazol 1,0
Lipoid E-80TM 1,0
Stearylamin 0,2
Pluronic F-68TM 2,0
Glycerin 2,25
α-Tocopherol 0,02
destilliertes Wasser bis 100%
Die mittlere Teilchengröße dieser Emulsion wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen getestet, und es wurde gefunden, daß sie 164143 nm betrug.

BEISPIEL 6

Eine ähnliche Emulsion wie die von Beispiel 5 wurde hergestellt, in der Miconazol durch 0,5% Diazepam ersetzt wurde. Es wurde gefunden, daß die mittlere Tröpfchengröße in dieser Emulsion 151165 nm betrug.

BEISPIEL 7

In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurde eine Emulsion mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
MCT 8,0%
α-Tocopherol 0,5
Stearylamin 0,3
Pluronic F-68TM 2,0
Glycerin 2,25
Lipoid E-80TM 1,0
destilliertes Wasser bis 100%
Die mittlere Tröpfchengröße wurde in der gleichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen gemessen, und es wurde gefunden, daß sie 1821100 nm betrug.

BEISPIEL 8

Die Stabilität einer Emulsion des Beispiels 1 und ähnlicher Emulsionen, die eine unterschiedliche Stearylamin-Konzentration (0,1 und 0,3%) hatten, wurde getestet. Der Stabilitätstest bestand aus einem Schnelltest, bei dem die Emulsionen bei unterschiedlichen Temperaturen über 48 Stunden mit 100 U/min geschüttelt wurden. Die Ergebnisse sind in Abb. 1 gezeigt.
Es ist ersichtlich, daß die mittlere Tröpfchengröße bei Stearylamin-Konzentrationen von 0,1 und 0,2% durch das Schütteln mäßig beeinflußt wurde. Eine leichte Zunahme der Tröpfchengröße wurde bemerkt, wie sie durch die hohen Werte einer Standardabweichung widergespiegelt wird, die auf eine breitere Verteilung der Tröpfchenpopulation schließen läßt. Jedoch gab es bei 0,3% Stearylamin weder in der mittleren Tröpfchengröße noch in der Verteilung in Emulsionen, geschüttelt bei 4 und 25ºC, eine Veränderung, während bei 37ºC eine Zunahme beobachtet wurde.

BEISPIEL 9

Ein ähnliches Experiment wie das des Beispiels 8 wurde mit der Diazepam enthaltenden Emulsion des Beispiels 5 und mit einer ähnlichen Emulsion, hergestellt mit 0,3% Stearylamin, durchgeführt, und die Ergebnisse sind in den Abb. 2 bzw. 3 angegeben.
Die Ergebnisse demonstrieren, daß es im Anschluß an das Schütteln bei jeder der Temperaturen im wesentlichen keine Veränderung in der mittleren Tröpfchengröße gab.

BEISPIEL 10

Die Emulsion des Beispiels 1 und ähnliche Emulsionen mit unterschiedlichen Konzentrationen von Stearylamin (0,1 und 0,3%) wurden für 1 oder 4 Wochen bei unterschiedlichen Temperaturen (4ºC, 25ºC und 37ºC) aufbewahrt, und die mittlere Tröpfchengröße nach diesen Aufbewahrungszeiträumen wurde getestet. Die Ergebnisse sind in Abb. 4 angegeben und wie ersichtlich ist, gibt es bei keiner der drei Emulsionen auch nach Lagerung bei 37ºC eine wesentliche Veränderung in der mittleren Tröpfchengröße.

BEISPIEL 11

Es wurden fünf verschiedene Emulsionen, die einen oder mehrere der folgenden kosmetisch wirksamen Bestandteile - Complex Omega 6TM, α-Tocopherol und Ascorbinsäure - enthielten, hergestellt.
Die Art der Herstellung der Emulsionen war ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen, wobei der Unterschied darin bestand, daß die Homogenisierung mit einem zweistufigen Homogenisierer (Gaulin, APV, Hilversum, Holland) 4 min lang bei 8000 psi ausgeführt wurde, und darin, daß die Phospholipide vor der Homogenisierung direkt in der Ölphase gelöst wurden. Im Anschluß an die Homogenisierung wurde der pH-Wert der Emulsion mit 0,5 N HCl auf 6,0 eingestellt, und die Emulsion wurde filtriert und unter Stickstoffatmosphäre in Plastikflaschen überführt. Eine typische Emulsion, die hergestellt wurde, liegt im Bereich zwischen 400 und 500 ml.
Die Bestandteile jeder Emulsion und ihr pH-Wert (gemessen unter Verwendung eines pH-Meters - Radiometer pH M63TM, Kopenhagen. Dänemark) werden in der folgenden Tabelle III angegeben: TABELLE III
Es wurden verschiedene Parameter der Emulsionen in einer ähnlichen Weise wie der in den vorherigen Beispielen beschriebenen gemessen. Die Ergebnisse der verschiedenen Analysen sind in der folgenden Tabelle IV angegeben: TABELLE IV
* mit zwei Populationen

BEISPIEL 12

Um zu bestätigen, daß die kolloiden Teilchen tatsächlich positiv geladen sind, wurde eine selektive Absorption von zwei Elektrolyten - Natriumthiocyanat und Calciumchlorid - getestet.
Die Emulsionen des Beispiels 1 mit entweder 0,1, 0,2 oder 0,3% Stearylamin wurden in diesem Experiment verwendet und mit einer identischen Zubereitung verglichen, die ohne Stearylamin hergestellt wurde und von der durch andere Tests gefunden wurde, daß sie negativ geladene kolloide Teilchen (Zeta-Potential von -14,64 mV) aufwies.
Lösungen von Thiocyanat und von Calciumchlorid mit Konzentrationen von 2 bzw. 1 mM wurden hergestellt. 15 ml von jeder dieser Lösungen wurden mit 15 ml der Emulsion gemischt, was zu einer verdünnten Emulsion mit einer endgültigen Thiocyanat- oder Calciumchlorid-Konzentration von 1 bzw. 0,5 mM führte. Die mit Thiocyanat verdünnte Emulsion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann durch eine gerührte Amicon-Filtrationszelle filtriert. Die mit Calciumchlorid verdünnte Emulsion wurde unmittelbar in die Filtrationszelle versenkt, und Proben wurden in gegebenen Zeitabschnitten für 10 Minuten über 1 Stunde ultrafiltriert.
Die Ultrafiltration wurde wie folgt ausgeführt:
YM-10, 62-mm-Amicon-Ultrafiltrationsmembranen (Amicon, Danvers, MA, USA) wurden für mindestens 1 Stunde in deionisiertem Wasser, mit verschiedenen Wechseln des Wassers, eingeweicht, um die wasserlöslichen Verunreinigungen zu entfernen. Die Membranen wurden in eine gerührte Filtrationszelle gegeben (Modell 8200. Amicon, Danvers, MA, USA), die bei Raumtemperatur betrieben wurde. 30 ml der verdünnten Emulsionslösung wurden in das gerührte Gefäß gegeben und 20-40 psi Stickstoff wurden angewendet, um die Filtration zu beginnen. Proben von ungefähr 1 ml des Filtrats wurden gesammelt, bis 15-20% der Flüssigkeit ultrafiltriert waren. Jede Probe wurde dann auf entweder Thiocyanat, wobei ein nachstehend beschriebenes kolorimetrisches Verfahren verwendet wurde, oder durch Atomabsorptionsverfahren auf Calciumchlorid untersucht.
Vor der Verwendung des Ultrafiltrationsverfahrens zur Bestimmung des selektiven Absorptionspotentials für Thiocyanat und Calcium erforderte das Verfahren Validierung, wie bereits von anderen durchgeführt (siehe zum Beispiel Teagarden, D. Anderson, B. D. und Petre, W. J. Determination of the pH-dependent phase distribution of prostaglandin E&sub1; in a lipid emulsion by ultrafiltration (Bestimmung der pH-abhängigen Phasenverteilung von Prostaglandin E&sub1; in einer Lipid-Emulsion durch Ultrafiltration). Pharm. Res. 5: 482-487, 1988). Absorption und Rückhaltung durch die Membran müssen berücksichtigt werden, um die wäßrigen Konzentrationen von Thiocyanat oder Calcium genau zu messen. Die Ultrafiltrationsmembranen wurden wegen ihrer außergewöhnlich geringen nichtspezifischen Bindung speziell ausgewählt. Die Auswirkungen der Bindung und Rückhaltung von Thiocyanat und Calcium durch die Membran wurden durch Ultrafiltrieren und wäßrige Lösungen von Natriumthiocyanat und Calciumchlorid mit Konzentrationen von 1,26 bzw. 0,5 mM untersucht. Die Kurve der Wiedergewinnung von Thiocyanat aus der wäßrigen Lösung ist in Abb. 5 gezeigt. Die Membran scheint nahezu gesättigt zu sein, nachdem ungefähr 5-7% des gesamten Volumens filtriert worden sind, wie in dem Einebnen der Kurve ersichtlich ist. Der Prozentsatz der Rückgewinnung betrug 96% der theoretischen, was anzeigt, daß die Rückhaltung vernachlässigbar war. Bezogen auf diese Werte der Rückhaltung erforderten die Werte der Ultrafiltration für Thiocyanatlösung und Emulsionszubereitungen nur eine leichte Korrektur, mit der Maßgabe, daß mindestens 5% des gesamten Volumens filtriert wurden, um die Membran zu sättigen. Die Ergebnisse der Wiedergewinnung für Calcium zeigten, daß überhaupt kein Calcium von der Membran absorbiert wurde.

THIOCYANAT-UNTERSUCHUNG

Das für die Thiocyanat-Untersuchung verwendete Verfahren war eine Modifizierung eines gut eingeführten Verfahrens mit kolorimetrischer Reaktion, verwendet für die Bestimmung von Eisen(III)-Chlorid, wie es in Quantitative Chemical Analysis, I. M. Kolthoff, Macmillan Company, Toronto, Canada, 1969, 4. Auflage, beschrieben ist. 5 ml der Eisen(III)-nitratlösung mit einer Konzentration von 0,01 M wurden zu einem ml der unbekannten Thiocyanatproben hinzugesetzt. Das Volumen wurde mit 1%iger Salpetersäurelösung auf 10 ml eingestellt und die Intensität der gebildeten orangen Farbe wurde sofort bei 480 nm kontrolliert und gegenüber einer Kalibrierungskurve berechnet. Eine Kalibrierungskurve wurde unter Verwendung bekannter Konzentrationen von Natriumthiocyanat im Bereich von 0,01 bis 1 mM konstruiert. Es wurde eine lineare Beziehung erhalten, dargestellt in Abb. 6 mit einem r²-Wert von 1. Die Calciumkonzentration in den Filtraten wurde unter Verwendung der Atomabsorption gegen eine Kalibrierungskurve gemessen, nachdem mit einer Standardlösung von Ca(NO&sub3;)&sub2; kalibriert wurde. Eine lineare Beziehung (Abb. 7) wurde über den Bereich der Ca²&spplus;-Konzentrationen von 0 bis 6 ppm, erhalten unter Verwendung einer 1%igen Lanthanoxidlösung für angemessene Verdünnung, beobachtet. Proben des Filtrats wurden vor der Untersuchung mit 1%iger Lanthanoxidlösung 1 : 5 verdünnt.
Es kann festgestellt werden, daß die negativ geladene Emulsion (0% Stearylamin) kein Thiocyanat absorbierte, während bei zunehmender Stearylamin-Konzentration eine Zunahme der Absorption (Abb. 8) festgestellt wurde, was darauf schließen läßt, daß Stearylamin eine positive Ladung auf die emulgierten Tröpfchen übertragen hat, die mit der negativen Ladung des Thiocyanats in Wechselwirkung trat. Diese Ergebnisse wurden klar bestätigt durch die Absorptionsuntersuchungen von CaCl&sub2;, die zeigten, daß die Stearylamin enthaltende positiv geladene Emulsion kein Ca&spplus;&spplus; absorbierte, während die negativ geladene Emulsion (0% Stearylamin) 18% der anfänglichen Ga&spplus;&spplus;-Konzentration absorbierte.
Diese Ergebnisse betonen den großen Vorteil der positiv geladenen Emulsionen, die nicht empfindlich gegenüber der Anwesenheit von kationischen Elektrolyten, die im allgemeinen in der physiologischen Umgebung angetroffen werden, sind. Im Gegensatz zu den negativ geladenen Emulsionen, die sich bei Zugabe von Ca&spplus;&spplus; trennen, wird die Stabilität der positiv geladenen Emulsion durch die Anwesenheit dieser Ionen nicht verändert.

BEISPIEL 13

In einer ähnlichen Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurde die folgende Emulsion hergestellt (Konzentration der Bestandteile % Gewicht/Gewicht):
MCT 10,0
Lipoid E-80TM 1,0
Pluronic F-68TM 2,0
Cholesterylbetainat 1,00
Methylparaben 0,10
Butylparaben 0,05
Glycerin 2,25
α-Tocopherol 0,02
destilliertes Wasser bis 100
Es wurde gefunden, daß das Zeta-Potential, das nach dem Verfahren mit wandernder Grenzfläche gemessen wurde, +15 mV betrug, und es wurde gefunden, daß die mittlere Tröpfchengröße, die in der gleichen Weise wie in der in Beispiel 1 beschriebenen gemessen wurde, 150 nm betrug.
Die vorstehende Emulsion wurde durch Ersetzen der 1% Cholesterylbetainat durch 1,4% oder 1,66% des gleichen Bestandteils modifiziert. Dieses lieferte ein Zeta-Potential von +20 bzw. +26 mV.
Um zu zeigen, daß das positive Zeta-Potential durch Cholesterylbetainat übertragen wird, wurden der vorstehenden ähnliche Emulsionen hergestellt, in denen das Cholesterylbetainat durch Cholesterylsulfat (negativ geladener Ester) ersetzt wurde. In diesem Fall wurde gefunden, daß das Zeta-Potential negative -20 mV betrug.
Die Stabilität der vorstehenden Cholesterylbetainat-Emulsion wurde in einer ähnlichen Weise wie der in den vorigen Beispielen beschriebenen getestet, und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V angegeben: TABELLE V
Die vorstehenden Ergebnisse demonstrieren klar die sehr gute Stabilität von Emulsionen der Erfindung.
Die Beständigkeit der Cholesterylbetainat-Emulsion gegenüber der Zugabe von Kationen wurde getestet und mit der der vorstehenden Cholesterylsulfat-Emulsion verglichen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
1. Es wurde keine Veränderung in bezug auf die Teilchengröße bei Cholesterylbetainat-Emulsionen nach der Zugabe von Calciumchlorid (3 mM - 5 Tage; 5 mM - 2 h) oder Natriumcitrat (50 mM - 2 h) beobachtet.
2. Es wurde eine deutliche Verschlechterung der Cholesterylsulfat-Emulsion festgestellt, wie durch eine beträchtliche Zunahme der Teilchengröße bei Zugabe von Natriumcitrat (50 mM - 2 h) oder Calciumchlorid (5 mM - 2 h) bewiesen wurde.
Das gleiche Experiment wurde auch mit der im Handel erhältlichen Emulsion IntralipidTM (hergestellt von Kabi-Vitrum, Schweden) wiederholt, und es wurde gezeigt, daß diese Emulsion durch die Zugabe von 3 mM oder 5 mM Calciumchlorid zerstört wurde.
Die vorstehenden Ergebnisse demonstrieren klar die Beständigkeit der Emulsion der Erfindung gegenüber Kationen, die in dem umgebenden Medium vorhanden sind. Demgegenüber gab es, trotz der positiven Ladung der Teilchen, keine selektive Absorption der negativ geladenen Citratanionen.

BEISPIEL 14

Es wurden 27 verschiedene Emulsionen, die Parsol MCXTM (Givaudan. Schweiz) enthielten, hergestellt. Die Bestandteile jeder Emulsion sind in der folgenden Tabelle VI angegeben: TABELLE VI
Mittelkettige Triglyceride (MCT) wurden von der Societe Industrielle des Oleagineux St. Laurent (Blangy, Frankreich) erhalten. Lipoid E-80TM, E-75TM und PC (Phosphatidylcholin) wurden von Lipoid (Ludwigshafen. FRG) erworben. Stearylamin, alpha-Tocopherol und Glycerin wurden von Sigma (St. Louis, MO, USA) erworben. Miglyol 112 wurde von Dynamit Novel (Schweden) erworben. Paraffin. Siliconöl und Isopropylpalmitat waren in Übereinstimmung mit Festlegungen der CTFA (Cosmetic Ingredient Directory of Cosmetic Toiletry and Fragrances Association).
Die Emulsion wurde im wesentlichen in der gleichen Weise wie der in Beispiel 11 beschriebenen hergestellt.
Verschiedene Eigenschaften der Emulsionen wurden unmittelbar nach der Herstellung oder im Anschluß an einen kurzfristigen Schnelltest getestet (z. B. Schütteln über 48 Stunden mit 100 U/min, übermäßiges Erwärmen, Sterilisation durch den Autoklaven für 15 min bei 121ºC, Zentrifugieren mit 200 U/min). Zu den Eigenschaften gehörte die Bewertung der Teilchengröße und das Zeta-Potential (in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise) und das Maß des Rufrahmens (durch visuelle Beobachtung).
Die Auswirkung der folgenden Parameter wurde untersucht:
1. Auswirkung der Poloxamer-Konzentration.
2. Auswirkung des pH-Wertes.
3. Auswirkung der Konzentration des gegenwärtigen Hauptbestandteils Parsol MCX.
4. Auswirkung des relativen Gehalts an PE (Phosphatidylethanolamin).
5. Auswirkung der Art des Öls.
6. Auswirkung des Glyceringehalts.

AUSWIRKUNG DER POLOXAMER-KONZENTRATION

Die Auswirkung der Poloxamer-Konzentration auf die physikochemischen Eigenschaften der Emulsion ist nachstehend in Tabelle VII angegeben.
Wie aus Tabelle VII feststellbar ist, beeinflußte die Veränderung der Poloxamer- Konzentration das Zeta-Potential mäßig, während die Teilchengrößenverteilung merklich beeinflußt wurde - wobei zunehmende Poloxamer-Konzentration im allgemeinen eine Abnahme der Teilchengröße verursacht.
Wie aus den Ergebnissen in der nachstehenden Tabelle X weiterhin ersichtlich ist, beeinflußte die Anwesenheit von Poloxamer die physikochemischen Eigenschaften der Emulsionen. Poloxamer verringerte das Tröpfchengrößenprofil der Emulsion und das Zeta- Potential, verglichen mit Emulsionen ohne Poloxamer, wesentlich. Die Auswirkung der Poloxamer-Konzentration auf die mittlere Tröpfchengröße der Emulsionen ist in Abb. 9 gezeigt. Es ist klar ersichtlich, daß eine zunehmende Poloxamer-Konzentration die Tröpfchengröße der Emulsionen verringert. Dieses Verhalten der allmählichen Verringerung widerspiegelt wahrscheinlich die Bildung eines besseren, dicht gepackten gemischten Films der emulgierenden Mittel an der Öl-Wasser-Grenzfläche der Tröpfchen der Emulsion. TABELLE VII
ZP = Zeta-Potential
PSD = Teilchengrößenverteilung

AUSWIRKUNG DES pH-WERTES

Die Auswirkung der Veränderung des pH-Wertes auf das Zeta-Potential der Emulsion AS2 (mit Poloxamer) und der Emulsion AS3 (ohne Poloxamer), wie sie in den folgenden Tabellen VIII bzw. IX gezeigt ist. TABELLE VIII
(1) nach 6 Wochen Lagerung
(2) STD - Standardabweichung TABELLE IX
(1) nach 6 Wochen Lagerung
(2) STD - Standardabweichung
Es ist ersichtlich, daß sich der pH-Wert mit der Zeit hauptsächlich im alkalischen Bereich veränderte.
Nach 6 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur gab es, ohne Rücksicht auf den anfänglichen oder gegenwärtigen pH-Wert, keine deutliche Veränderung im Wert des Zeta- Potentials (Ergebnisse sind nicht angegeben).
Der pKa-Wert des Stearylamins beträgt 10,60, und demgemäß wurde erwartet, daß die Veränderung im pH-Wert von 3 bis 9 die Dissoziation dieses Moleküls nicht verändern würde.
Die Auswirkung einer Änderung im pH-Wert auf die Teilchengrößenverteilung der Emulsion AS2 (mit Poloxamer) und der Emulsion AS3 (ohne Poloxamer), gemessen einen Tag nach der Herstellung, ist in den Abb. 10a bzw. 10b gezeigt. Wie in diesen Abbildungen ersichtlich ist, hatte die Veränderung im pH-Wert im wesentlichen keine oder sehr geringe Auswirkung auf die mittlere Tröpfchengröße der Population der kleinen Tröpfchen. Wie in den meisten der getesteten Emulsionen ersichtlich ist, wurden zwei unterschiedliche Populationen von Tröpfchen beobachtet, wobei eine mittlere Tröpfchengröße zwischen 200 und 1000 nm variierte. Es wurde für die Emulsionen AS2 bzw. AS3 eine homogene Population von Tröpfchen zwischen den pH-Werten 5 und 6 bis 7 beobachtet.

AUSWIRKUNG DER PARSOL-MCX-KONZENTRATION

Die Auswirkung der Parsol-MCX-Konzentration auf die physikochemischen Eigenschaften der mit und ohne Poloxamer hergestellten Emulsionen ist nachstehend in Tabelle X angegeben. Es wurden zwei Reihen von Emulsionen hergestellt, mit und ohne Poloxamer. In der gleichen Serie des Experiments gab es im wesentlichen keine Auswirkung von Parsol MCX auf die Eigenschaften der verschiedenen Emulsionen, was anzeigt, daß dieser wirksame Hauptbestandteil die Öl-in-Wasser-Grenzfläche nicht stört. TABELLE X
Pol. - Poloxamer
ZP - Zeta-Potential
PSD - Teilchengrößenverteilung

AUSWIRKUNG DES RELATIVEN PE-GEHALTS

Der PE-Gehalt in den 3 verwendeten Phospholipid-Zubereitungen variiert: P-75 - 15-18%; E-80 - 8-11%; PC - 0%. In Anbetracht dessen, daß die PE negativ geladen sind, würde man erwartet haben, daß mit der Zunahme des PE-Gehalts in der Phospholipid- Zubereitung das Zeta-Potential abnehmen würde, aber das nachstehend in Tabelle XI angegebene Ergebnis zeigt, daß der entgegengesetzte Trend: nämlich das niedrigste Zeta- Potential mit der PC-Phospholipid-Zubereitung, die kein PE enthält, beobachtet wurde. TABELLE XI
PL - Phospholipide
Pol. - Poloxamer
ZP - Zeta-Potential

AUSWIRKUNG DER ART DES ÖLS

Wie aus der nachstehenden Tabelle XII ersichtlich ist, wurde das Zeta-Potential durch die Art des Öls nicht geändert. Jedoch verringerte die Veränderung des Öls von MCT zu einem anderen Öl-Typ dramatisch die Stabilität der Emulsion. TABELLE XII
Pol - Poloxamer; ZP - Zeta-Potential; PSD - Teilchengrößenverteilung

AUSWIRKUNG DES GLYCERINGEHALTS

Die Emulsionen AS2, AS24 und AS25 unterscheiden sich in ihrem Glyceringehalt (2,25, 5 bzw. 7,5%). Es gab keine bedeutsame Veränderung im Zeta-Potential in der mittleren Tröpfchengröße zwischen diesen Emulsionen. Alle drei Emulsionen waren gegenüber der Autoklavensterilisation und ausgiebigem Schütteln über 48 Stunden mit 100 U/min beständig.

BEISPIEL 15

Die Emulsionen AS2 und AS24 wurden mit 1-2% Hydroethylcellulose Natrosol G, MTM und HHXTM (Hercules, Den Haag, Niederlande) geliert. Die Gelzubereitung wurde durch etwa 30 min sanftes Rühren des dispergierten gelerzeugenden Polymers mit der Emulsion, bis die geeignete Konsistenz erreicht war, hergestellt. Wie erwartet, waren die mit Natrosol G hergestellten Gele weniger viskos als die mit Natrosol M und HHX hergestellten Gele.
Die Teilchengrößenbestimmung im Anschlug an eine geeignete Verdünnung mit einer wäßrigen Glycerinlösung (2,25%) ergab keine Veränderung. Die Gele waren visuell homogen und kosmetisch verträglich.

BEISPIEL 16

Es wurden verschiedene Zubereitungen in die Augen von 4 Kaninchen verabreicht, und die Aufenthaltszeit der Zubereitungen im Auge wurde durch die Verwendung von Fluoreszenzproben, die in den Zubereitungen vorhanden waren, bestimmt. Die getesteten Zubereitungen bestanden aus zwei Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung, d. h. positiv geladenen Emulsionen, zwei negativ geladenen Emulsionen und zwei wäßrigen Zubereitungen. Die aufgeführten Zubereitungen waren die folgenden:
(i) Zwei positiv geladene Emulsionen (AS2 aus Beispiel 14) mit entweder 1% Bengalrosa oder mit 0,1% einer fluorimetrischen Probe (4-Heptadecyl-7-hydroxycumarin).
(ii) Negativ geladene Emulsionen mit entweder 1% Bengalrosa oder mit 0,1% der vorstehenden fluorimetrischen Probe. Die anderen Bestandteile der Emulsionen waren die folgenden (% Gewicht/Gewicht):
MCT-Öl 4,0
Lipoid E-80TM 0,175
α-Tocopherol 0,02
Miranol-MHTTM-Lösung 1,5
(Venture Chemical Products Ltd., Reading, GB)
Glycerin 2,25
destilliertes Wasser bis 100%
(iii) Wäßrige Lösungen, die sowohl Fluorescein-Augentropfen sind als auch ein lokales Anästhetikum oder ein Konservierungsmittel und eine Lösung von 1% Bengalrosa in sterilem Wasser enthalten.
Den 4 Kaninchen wurden 2 Tropfen von einer der vorstehenden Zubereitungen in jedes ihrer Augen gegeben, und die Augen wurden dann mit einer Spaltlampe (rotfreies Licht für die Bengalrosa-Zubereitungen, polarisiertes Licht für die Fluorescein-Tropfen und reguläres Licht für die fluorimetrische Probe) über einen Zeitraum von 50 min untersucht. Die an jedes der Kaninchen verabreichten Zubereitungen (willkürlich als #1-#4 numeriert) waren die folgenden: (RE - rechtes Auge; LE - linkes Auge).
Kaninchen #1 RE (+) Emulsion mit fluorimetrischer Probe
LE (-) Emulsion mit fluorimetrischer Probe
Kaninchen #2 RE Bengalrosa in Wasser
LE Bengalrosa in (+)-Emulsion
Kaninchen #3 RE Bengalrosa in Wasser
LE Bengalrosa in (-)-Emulsion
Kaninchen #4 RE Fluorescein-Tropfen
LE Bengalrosa in (+)-Emulsion
Die folgenden vorbereitenden Ergebnisse wurden erhalten:
Kaninchen #1: RE Die Fluoresceinprobe war nach 30 min klar zu sehen und in bestimmtem Umfang auch nach 38 min.
LE Die Zubereitung wurde zweimal in das Auge eingetröpfelt, weil sie innerhalb von 10 min verschwand und das Auge für über 4 min geschlossen worden war. Um jede Auswirkung dieses Schließens zu beseitigen, wurde die Zubereitung wiederum in das Auge eingetröpfelt. Bei dem zweiten Zeitraum war die Fluoresceinprobe nach 21 min fast vollständig vergangen und verschwand vollständig nach 27 min.
Kaninchen #2: RE Bengalrosa war nach 30 min offensichtlich.
LE Fast kein Bengalrosa war nach 25 min offensichtlich, und keines war nach 30 min offensichtlich. Um übereifriges Wischen auszuschließen, wurden 2 Tropfen mehr von der Zubereitung eingetröpfelt, und nach 18 min war nur sehr wenig Fluorescein offensichtlich und nach 22 min war keines offensichtlich.
Kaninchen #3: RE Das Fluorescein-Signal begann nach 28 min zu verblassen, und nach 37 min war es nur auf einem Watteknäuel ersichtlich und nicht auf dem Auge zu sehen.
LE Fluorescein war in dem Auge noch nach 39 min offensichtlich. Im allgemeinen war der Farbstoff in dem LE offensichtlicher, aber beide Augen zeigten ein Verblassen des Fluoresceins mit der Zeit. Knäuel von Watte, aufgebracht auf die Bindehäute, wurden verwendet, um den Tränenfilm dort und jeden in ihnen vorhandenen Farbstoff zu absorbieren. In dem Fall von Bengalrosa erwiesen sich die Watteknäuel als empfindlicher als die Spaltlampe.
Kaninchen #4: RE Fluorescein war nach 33 min offensichtlich. Nach 40 min war auf dem Auge nach dem Blinzeln nichts zu sehen, aber etwas erschien, anscheinend von den Augenwimpern.
LE Das Auge war voll von einer kätzchenartigen Absonderung. Bengalrosa war nach 26 min noch zu sehen.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß im allgemeinen die positiven Emulsionen länger im Auge verblieben als die negativen Emulsionen. Betrachtet man das Bengalrosa, das vermutlich in der wäßrigen Phase gelöst ist, verblieb es in den negativen Emulsionen länger im Auge als in der wäßrigen Zubereitung, wohingegen es im Fall der letzteren länger verblieb als im Fall der positiven Emulsion.

Claims

1. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, umfassend: eine wirksame Menge eines hydrophoben pharmazeutisch oder kosmetisch wirksamen Bestandteils und einen Träger, wobei der Träger eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ ist, die kolloide Teilchen aufweist, die einen öligen Kern umfassen, der von einem Grenzflächenfilm umgeben ist, wobei der wirksame Bestandteil in den öligen Kern eingelagert ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Grenzflächenfilm mindestens ein kationischen Lipid aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;-Alkylamin oder C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;-Alkanolaminen, Cholesterolestern und Cholesterylbetainat, der Grenzflächenfilm weiterhin ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und ein anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein anionischen Lipid aufweist, wobei die Gesamtladung des kationischen Lipids im absoluten Wert größer ist als die Gesamtladung des anionischen oberflächenaktiven Mittels oder des anionischen Lipids, und weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die kolloiden Teilchen ein positives Zeta-Potential umfassen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die kationischen Lipide Stearylamin oder Oleylamin sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration der kationischen Lipiden 0,05-2% beträgt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Konzentration der kationischen Lipiden etwa 0,1-0,4 Gew.-% beträgt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei die anionischen Lipide Phospholipide sind.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Phospholipidkonzentration etwa 0,5-3 Gew.-% beträgt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Phospholipidkonzentration etwa 0,75-2 Gew.-% beträgt.

8. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Glied der Gruppe ist, die aus Poloxameren, Tyloxapol, Polysorbat und Polyoxyethylenfettsäureestern besteht.

9. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Konzentration des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels etwa 0,5-3,0% beträgt.

10. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Konzentration der öligen Substanz etwa 3-20 Gew.-% beträgt.

11. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Konzentration der öligen Substanz etwa 6-10 Gew.-% beträgt.

12. Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die eine kosmetische Zusammensetzung ist und ein gelerzeugendes Polymer umfaßt.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Zusammensetzung eine parenterale Zusammensetzung ist.

14. Verwendung einer Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ, die kolloide Teilchen aufweist, die einen öligen Kern umfassen, der von einem Grenzflächenfilm umgeben ist, wobei ein hydrophober pharmazeutisch oder kosmetisch wirksamer Bestandteil in den öligen Kern eingelagert ist, für die Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung für die Verabreichung des wirksamen Bestandteils, wobei die Emulsion dadurch gekennzeichnet ist, daß der Grenzflächenfilm mindestens ein kationischen Lipid aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;-Alkylamin oder C&sub1;&sub0;-C&sub2;&sub4;- Alkanolaminen, Cholesterolestern oder Cholesterylbetainat, der Grenzflächenfilm weiterhin ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und ein anionischen oberflächenaktives Mittel oder ein anionischen Lipid aufweist, wobei die Gesamtladung des kationischen Lipids im absoluten Wert größer ist als die Gesamtladung des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des anionischen Lipids, und dadurch, daß die kolloiden Teilchen ein positives Zeta- Potential umfassen.

15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die kationischen Lipide Stearylamin oder Oleylamin sind.

16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Konzentration der kationischen Lipiden etwa 0,05-2% beträgt.

17. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Konzentration der kationischen Lipiden etwa 0,1-0,4 Gew.-% beträgt.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die anionischen Lipide Phospholipide sind.

19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Phospholipidkonzentration etwa 0,5-3 Gew.-% beträgt.

20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Phospholipidkonzentration etwa 0,75-2 Gew.-% beträgt.

21. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 20, wobei das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Glied aus der Gruppe ist, die aus Poloxameren, Tyloxapol, Polysorbat und Polyoxyethylenfettsäureestern besteht.

22. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei die Konzentration des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels etwa 0,5-3,0% beträgt.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 22, wobei die Konzentration der öligen Substanz etwa 3-20 Gew.-% beträgt.

24. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 22, wobei die Konzentration der öligen Substanz etwa 6-10 Gew.-% beträgt.

25. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 24, wobei die Verabreichung parenteral erfolgt.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 24, wobei die Verabreichung topisch erfolgt.