DE68914929T2

DE68914929T2 - Emulgierte Zusammensetzung.

Info

Publication number: DE68914929T2
Application number: DE68914929T
Authority: DE
Inventors: Miyuki C O Shiseido Lab Kohchi; Hideo C O Shiseido La Nakajima; Satoshi C O Shiseido Tomomasa
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1988-09-29
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2009-09-29
Also published as: DE68914929D1; KR900004323A; US5338761A; CA1337397C; EP0361928A2; EP0361928B1; EP0361928A3; ES2052016T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine emulgierte Zusammensetzung. Ganz speziell betrifft sie eine emulgierte Zusammensetzung, die für die Verwendung als Präparation für eine parenterale Verabfolgung geeignet ist.
Es sind verschiedene emulgierte Zusammensetzungen auf dem Gebiet von beispielsweise pharmazeutischen Präparationen und Quasi-Arzneimitteln verwendet worden. Beispielsweise ist eine Fettemulsion für eine intravenöse Injektion bekannt, die aus einer Dispersion von Lipidkügelchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 0,2 um, dispergiert in einer wäßrigen Phase, besteht. Diese Emulsion wird gewöhnlich hergestellt durch Emulgieren eines vegetabilischen Öles mit Lecithin als dem Emulgator, unter Verwendung eines Hochdruck- Homogenisators. Sie wird als Nahrungsmittel-Ergänzung bei Patienten verwendet oder als Präparation für eine parenterale Verabfolgung eines lipidlöslichen Arzneimittels. Insbesondere ist sie wirksam als Präparation für eine intravenöse Injektion eines lipidlöslichen Arzneimittels, das normalerweise nicht in Form einer wäßrigen Lösung intravenös injiziert werden kann, und wird als ein Arzneimittel-Verabfolgungssystem verwendet.
In jüngerer Zeit sind passiv oder aktiv orientierte Arzneimittel-Verabfolgungssysteme unter Verwendung von Mikrokügelchen studiert worden, wobei gefunden wurde, daß Teilchen von 0,100 bis 2,000 um bei intravenöser, intraarterieller oder intraperitonealer Verabfolgung schnell vom Blutstrom aufgenommen werden, und zwar von Microphagen des retikuloendothelialen Systems, um in Lysosomen von Kupffer'schen Zellen der Leber lokalisiert zu werden, und wobei ferner gefunden wurde, daß Teilchen von 0,050 um oder kleiner durch das endotheliale Lebersystem gelangen und sich auf Tumorgewebe abscheiden (Pharmacy International 2 (3) 1984). Von solch einem Standpunkt aus gesehen ist die obige Lipidemulsion für eine intravenöse Injektion mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,2 um, die eine Teilchengröße aufweist, die leicht von dem retikuloendothelialen System aufgenommen wird, insbesondere der Leber, als Präparation für eine parenterale Verabfolgung eines lipidlöslichen Arzneimittels nicht zufriedenstellend, weshalb es sehr wichtig für pharmazeutische Präparationen ist, daß Teilchen einer Größe von 0,050 um oder darunter hergestellt werden können, die parenteral verabfolgt werden können. Die oben erwähnte Lipidemulsion für eine intravenöse Verabfolgung ist als Emulsion bekannt, die parenteral verabfolgt werden kann, jedoch ist es in dem System dieser Lipidemulsion sehr schwierig, Teilchen von 0,050 um oder darunter herzustellen, die parenteral verabfolgt werden können, nämlich nanolipide Kügelchen, weshalb weitere Untersuchungen dieses Problems durchgeführt werden müssen.
In der EP-A-211258 ist vorgeschlagen worden, für eine parenterale Verabfolgung eine Mikroemulsionszusammensetzung bereitzustellen, die im wesentlichen besteht aus einer diskontinuierlichen Tröpfchenphase mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lipid und/oder lipophilen Arzneimitteln und enthaltend 0,6 bis 10 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen Emulgators als einzigem Emulgator in der Zusammensetzung in einer sterilen, nicht pyrogenen wäßrigen kontinuierlichen Phase, wobei die Tröpfchenphase eine Tröpfchengröße aufweist derart, daß weniger als 1 % der Tröpfchen Durchmesser von größer als 0,125 um aufweisen.
Die vorliegende Erfindung sucht die Nachteile des Standes der Technik zu eliminieren und stellt eine stabile emulgierte Zusammensetzung bereit, in der Lipidkügelchen oder Lipidteilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,010 bis 0,070 um in einer wäßrigen Phase dispergiert sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine emulgierte Zusammensetzung bereitgestellt mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,010 bis 0,070 um mit mindestens den folgenden Komponenten (A), (B) und (C):
(A) einem lipidlöslichen Arzneimittel und einem Lipid;
(B) Glyzerin und Wasser;
(C) einem Phospholipid und/oder einem wasserlöslichen, nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr, mit einem Verhältnis von (A)/(C) von 0,5 bis 5 (Gewichts-Verhältnis).
Vorzugsweise liegt das Gewichts-Verhältnis von Glyzerin/Wasser während der Emulgierung bei 3/7 bis 9/1.
In der EP-A-315079, die den Stand der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung lediglich bezüglich DE und SE darstellt, wird in Beispiel 3 eine Zusammensetzung beschrieben mit 100 mg Triolein, 100 mg Eidotter-Lecithin, 4 mg Dexamethasonpalmitat sowie 10 ml einer wäßrigen 0,24 M-Glyzerinlösung (etwa 2,21 Gew.-% Glyzerin). Was DE und SE anbelangt, so haben die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen Glyzeringehalt, der mindestens einer isotonischen Konzentration entspricht.
Die durchschnittlichen Teilchengrößen, die hier angegeben werden, wurden sämtlich nach der dynamischen Lichtstreuungs-Methode ermittelt, speziell durch Anwendung eines Gerätes vom Typ NICOMP-270 (hergestellt von der Firma HIAC/ROYCO).

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die vorliegende Erfindung läßt sich aus der unten folgenden Beschreibung besser unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen verstehen, in denen Figur 1 eine Beziehung zwischen einem Teilchendurchmesser und einem Verhältnis (A)/(C) darstellt, wenn ein Phospholipid als eine Komponente (C) verwendet wird;
Figur 2 zeigt eine Beziehung zwischen einem Teilchendurchmesser und einem Verhältnis (A)/(C), wenn ein Phospholipid und ein nichtionogenes oberflächenaktives Mittel als eine Komponente (C) verwendet werden; und
Figur 3 zeigt eine Beziehung zwischen der Konzentration von Glyzerin und dem Teilchendurchmesser.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Zu den im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Lipiden können gehören vegetabilische Öle, wie z. B. Sojabohnenöl, Maisöl, Färberdistelöl, Baumwollsaatöl und Kokosnußöl; synthetische oder halbsynthetische Mono-, Di-, Triglyzeride, Sterine, wie beispielsweise Cholesterin und Chenodeoxycholsäure; Cholesterinester, wie beispielsweise Cholesteryllinoleat und Cholesterylcaprylat; sowie Monoester, wie z. B. Oleyloleat, Ethyllinoleat und Ethyllaurat. Diese Lipide können allein oder in Kombination miteinander eingesetzt werden.
Ganz allgemein ist es, um so geringer die Anzahl der Kohlenstoffatome des Lipides ist, um so leichter das Arzneimittel zu lösen, doch wird die Emulsionsstabilität schlecht. Aus diesem Grunde wird es erforderlich, wenn ein Mono-, Di-, Triglyzerid mit 33 oder weniger Kohlenstoffatomen verwendet wird, oder wenn ein Monoester mit 22 oder weniger Kohlenstoffatomen eingesetzt wird, in dem Lipid ein Triglyzerid mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von 45 oder einen Monoester mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von 26 oder mehr in einer Menge von 1 % oder mehr zu verwenden. Dies geschieht, weil, wenn die emulgierte Zusammensetzung hergestellt wird unter Verwendung eines Mono-, Di-, Triglyzerides mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von 33 oder weniger oder einem Monoester mit einer Anzahl von Kohlenstoffatomen von 22 oder weniger, die Stabilität der emulgierten Zusammensetzung im Verlaufe der Zeit schlecht wird und die Teilchengröße somit größer wird.
Das lipidlösliche Arzneimittel, das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, kann aus jedem beliebigen Arzneimittel bestehen, das in dem oben beschriebenen Lipid gelöst werden kann, wie beispielsweise Antitumormitteln, wie z. B. Mitomycin, Bleomycin, Docsorbicin, Hexamethylmelamin, Futrafurölsäureester und Dilaurinsäureester von 5-FU; antibakteriellen und antifungiziden Mitteln, wie beispielsweise Penicillin, Erythromycin, Cephalosporin, Streptomycin, Kanamycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Isoniazid, Cycloserin, Amphoterin B sowie Glyceofurbin; nichtsteroidalen Antiphologistika, wie beispielsweise Salicylat, Indomethacin, Aminopirin, Phenacetin, Ibuprofen, Frulubibrofen, Ketoprofen und Diclofenac; Hormonmitteln, wie beispielsweise Prostaglandine und synthetische Steroide; Immunsteuermittel, wie beispielsweise Cyclosporin; und lipidlösliche Vitamine, wie beispielsweise Vitamin A, Vitamin D und Vitamin E.
Obgleich es keine kritischen Beschränkungen bezüglich des Gehaltes des lipidlöslichen Arzneimittels in der Komponente (A) gibt, kann das lipidlösliche Arzneimittel vorzugsweise in Mengen von 1 x 10&supmin;&sup6; bis 99,9 Gew.-%, vorzugsweise von 1 x 10&supmin;&sup5; bis 99,5 Gew.-% vorliegen.
Das Phospholipid und das wasserlösliche nichtionogene oberflächenaktive Mittel mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr wirkt im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Emulgator.
Zu den Phospholipiden, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Lecithin, das sich von Eidotter-Lecithin ableitet, Sojabohnen-Lecithin, hydrogenierte Produkte hiervon, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Phosphatidicacid und Phytoglycolipid, die synthetisiert sein können oder aus natürlichen Produkten abgetrennt und gereinigt sein können. Beispiele der nichtionogen oberflächenaktiven Mittel sind Polyoxyethylen (im folgenden mit POE bezeichnet) Sorbitanfettsäureester, wie beispielsweise POE-Sorbitanmonooleat, POE-Sorbitanmonostearat und POE- Sorbitantrioleat; POE-Sorbitolfettsäureester, wie beispielsweise POE-Sorbitolmonooleat, POE-Sorbitolpentaoleat und POESorbitolmonostearat; POE-Glyzerinfettsäureester, wie z. B. POE-Glyzerinmonostearat; POE-Fettsäureester, wie z. B. POEMonooleat, POE-Distearat und POE-Dioleat; POE-Alkylether, wie z. B. POE-Oleylether, POE-Stearylether und POE-Behenylether; POE-Sterinether, wie beispielsweise POE-Cholestanolether und POE-Cholesterinether; POE-POP-Blockpolymere; POE-POP-Alkylether, wie z. B. POE-POP-Cetylether; POE-Rizinusöl oder hydrierte Ölderivate, z. B. des POE-Rizinusöls; und Polyglyzerinfettsäureester, wie z. B. Decaglyzerindioleat. Von den oben angegebenen Stoffen werden solche mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr verwendet. Weiterhin liegt das bevorzugte Molekulargewicht bei 1500 oder darüber, weshalb besonders vorteilhaft sind POE-Stearylether, POE-Oleylether, POE-Monostearat, POE-Monooleat, POE-Cholestanolether, POE-Cholesterinether und Produkte aus POE und hydrierten Rizinusölderivaten.
Das Molekulargewicht der nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel liegt vorzugsweise bei 1000 oder darüber. Liegt das Molekulargewicht bei weniger als 1000, so ist die Stimulierung oder Irritation auf den Organismus stark, weshalb, wenn derartige nichtionogene oberflächenaktiven Mittel als Injektionsflüssigkeit verwendet werden, die Möglichkeit vorhanden ist, daß eine Hämolyse auftritt.
Ferner können das Phospholipid und das wasserlösliche nichtionogene oberflächenaktive Mittel mit einem Molekulargewicht von 1000 oder darüber allein oder in jeder beliebigen Kombination eingesetzt werden. Die Verwendung des Phospholipides in Kombination init dem wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel wird bevorzugt. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Phospholipid/nichtionogenem oberflächenaktiven Mittel liegt bei 9,5/0,5 bis 1/9, in besonders vorteilhafter Weise bei 9/1 bis 2/8.
Die Teilchengröße der emulgierten Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt bei 0,010 bis 0,070 um, vorzugsweise bei 0,050 um oder darunter, in besonders vorteilhafter Weise bei 0,040 um oder darunter.
Die Teilchengröße der emulgierten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hängt von dem Gewichtsverhältnis von (A) und (C) ab, wobei die Teilchengröße dazu neigt, kleiner zu werden, wenn das Verhältnis (A)/(C) vermindert wird. Infolgedessen kann, wenn dieses Verhältnis auf über 5 ansteigt, eine emulgierte Zusammensetzung mit einer mittleren Teilchengröße von 0,07 um oder weniger nicht erhalten werden, und um eine emulgierte Zusammensetzung mit einer mittleren Teilchengröße von 0,050 um oder darunter zu erhalten, wobei es sich um die bevorzugte Teilchengröße handelt, muß das Verhältnis 3 oder kleiner sein.
Die Verabfolgung einer großen Menge eines oberflächenaktiven Mittels, das als Emulgator wirkt, ist nicht vorzuziehen, da diese große Menge einen nachteiligen Effekt auf das Blutsystem oder Blut hat. Demzufolge ist wichtig, daß kleine Teilchen mit einer so gering wie möglichen Menge an oberflächenaktiven Mitteln erhalten werden, weshalb das bevorzugte Verhältnis bei 1,0 oder darüber liegt.
Im Falle der vorliegenden Erfindung liegt das Gewichts-Verhältnis von (A)/(C) bei 0,5 bis 5, vorzugsweise 1,0 bis 3,0.
Im Falle der vorliegenden Erfindung liegt das Gewichts-Verhältnis von Glyzerin/Wasser während der Emulgierung vorzugsweise bei 3/7 bis 9/1, vorzugsweise bei 1/1 bis 8/2.
Liegt das Gewichtsverhältnis von Glyzerin/Wasser während der Emulgierung bei weniger als 3/7, so tritt der Effekt der Zugabe hiervon nicht zutage, doch ist das Verhältnis größer als 9/1, so kann der erwartete Effekt der Herstellung einer geringeren Teilchengröße nicht erreicht werden.
Obgleich keine kritische Begrenzung bezüglich der Gehalte der Komponenten (A), (B) und (C) in der vorliegenden Zusammensetzung besteht, werden die Komponenten (A), (B) und (C) doch vorzugsweise in Mengen von 1 bis 40 Gew.-%, 40 bis 95 Gew.-% bzw. 0,5 bis 20 Gew.-% eingesetzt.
Die mittlere Teilchengröße der emulgierten Zusammensetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird, liegt bei 0,010 bis 0,070 um.
Weiterhin lassen sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung, erfolgt die Emulgierung mittels einer Emulgiervorrichtung mit einer hohen Scherkraft, wie beispielsweise einem unter hohem Druck arbeitenden Homogenisator oder einer Ultraschall-Emulgiervorrichtung, Lipidkügelchen oder Lipidteilchen mit Teilchengrößen von 0,050 um oder darunter erhalten.
Beispielsweise ist es bei der Herstellung einer emulgierten Zusammensetzung mit einem Verhältnis von (A)/(C) von 3, wenn die Emulgierung ohne Zugabe von Glyzerin erfolgt, sehr schwierig, Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,100 um oder darunter zu erhalten, und zwar selbst dann, wenn die Emulgierbedingungen eines mit hohem Druck arbeitenden Homogenisators in verschiedener Weise verändert werden, und unmöglich, Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,070 um oder darunter zu erhalten. Wird jedoch die Emulgierung bei einem Gewichts-Verhältnis von Glyzerin/Wasser während der Emulgierung von 3/7 bis 9/1 bewirkt, so lassen sich Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,050 um oder weniger erhalten. Weiterhin ist es in dem Falle, in dem ein Verhältnis von (A)/(C) von 1 angewandt wird, wenn Glyzerin nicht verwendet wird, sehr schwierig, Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,070 um oder darunter zu erhalten und unmöglich, Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,050 um oder darunter zu erhalten. Erfolgt jedoch die Emulgierung bei einem Gewichts-Verhältnis von Glyzerin/Wasser während der Emulgierung von 3/7 bis 9/1, so lassen sich Lipidkügelchen mit Teilchengrößen von 0,020 um oder darunter erhalten.
Wird ein Hochdruck-Homogenisator verwendet, so erfolgt eine Emulgierung vorzugsweise unter einem Druck von 200 atm. oder darüber, in besonders vorteilhafter Weise bei einer Temperatur von 70ºC oder darunter unter einem Druck von etwa 29500 kPa (300 atm.) oder darüber, wobei Teilchen einer Größe von 0,050 um oder darunter erhalten werden. Um kleinere Teilchen zu erhalten, erfolgt die Emulgierung vorzugsweise bei einer Teinperatur von 50ºC oder darunter unter einem Druck von etwa 49000 kPa (500 atm.) oder höher.
Die emulgierte Zusammensetzung kann verdünnt werden durch Zugabe von Wasser bis zur gewünschten Glyzerinkonzentration, bevor die Zusammensetzung verwendet wird. Die Glyzerinkonzentration ist im Falle der vorliegenden Erfindung eine isotonische Konzentration oder eine Konzentration darüber, obgleich sie variiert werden kann je nach dem beabsichtigten Verwendungszweck.
Die emulgierte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zusätzlich zu den wesentlichen Bestandteilen veschiedene parenteral verabfolgbare Komponenten in Konzentrationen enthalten, die die Effekte der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigen. Zu den Komponenten der wäßrigen Phase gehören solche Komponenten wie Aminosäuren und hierzu in Beziehung stehende Verbindungen, Elektrolyte und wasserlösliche Vitamine.
Wie im vorstehenden erleutert, können, während nach dem Stande der Technik lediglich feine Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße einer Mikro-Größenordnung erhalten werden können, erfindungsgemäß stabile ultrafeine Teilchen einer Nano-Größenordnung erhalten werden.
Es wird angenommen, daß Lipidkügelchen einer Nano- Größenordnung in einer solchen emulgierten Zusammensetzung, insbesondere mit Teilchengrößen von 0,050 um oder darunter, wenn sie intravenös, intraarteriell oder intraperitoneal verabfolgt werden, durch das retikuloendotheliale System gelangen und sich auf den Tumorgeweben akkumulieren, weshalb die Zusammensetzung als neue und wirksame Präparation für eine parenterale Verabfolgung verwendet werden kann, sowie als Arzneimittel-Zufuhrsystem eines Antitumormittels usw.
Wie im vorstehenden im Detail beschrieben, läßt sich gemäß der vorliegenden Erfindung eine emulgierte Zusammensetzung mit stabilen Lipid-Nanokügelchen mit einer mittleren Teilchengröße von 0,010 bis 0,070 um, dispergiert in einer wäßrigen Phase, herstellen durch Zusammenbringen des lipidlöslichen Arzneimittels und des Lipides, Glyzerin und Wasser, dem Phospholipid und/oder dem wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel mit einem Molekulargewicht von 1000 oder darüber.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wobei sämtliche Teile und Prozentsätze auf Gewichtsbasis ausgedrückt sind, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beziehung zwischen (A)/(C) und dem mittleren Teilchendurchmesser

Zunächst wird die Beziehung zwischen dem Gewichts- Verhältnis des lipidlöslichen Arzneimittels und Lipid zum Phospholipid und/oder wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr und dem mittleren Teilchendurchmesser erklärt.
Die Formulierung wurde während der Emulgierung, wie in Tabelle 1 dargestellt, eingestellt und dreißigmal in einem Hochdruck-Homogenisator unter einem Emulgierungsdruck von etwa 88300 kPa (900 atm.) behandelt. Die mittlere Teilchengröße des erhaltenen emulgierten Produktes wurde bestimmt. Die Formulierungsmenge, die in Tabelle 1 angegeben ist, bezieht sich auf Gew.-%. TABELLE 1 (A)/(C) Verhältnis 60%ige wäßrige Glyzerinlösung
In Figur 1 ist die Beziehung zwischen (A)/(C) und dem Teilchendurchmesser dargestellt, wobei als Komponente (A) verwendet wurde, Nonyloxycarbonylmitomycin (NOC.MMC), 1%ige Sojabohnenöl-Lösung (d. h. lipidlösliches Arzneimittel und Lipid), und wobei Eidotter-Phosphatidylcholin als Komponente (C) verwendet wurde (d. h. als Phospholipid). Wie sich aus Figur 1 ergibt, stehen (A)/(C) und der Teilchendurchmesser in ungefähr direktem Verhältnis zueinander, und der Teilchendurchmesser liegt bei 70 nm (0,070 um), wenn das Verhältnis (A)/(C) bei etwa 5 liegt, und der Teilchendurchmesser wird zu groß, wenn das Verhältnis (A)/(C) weiter erhöht wird.
Aus den in Figur 1 dargestellten Ergebnissen ist klar ersichtlich, daß das Verhältnis von (A)/(C) in naher Beziehung steht zum Teilchendurchmesser, und daß der gewünschte Teilchendurchmesser von 70 nm oder weniger gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann, wenn das Verhältnis (A)/(C) 5 oder weniger beträgt. Weiterhin wird der Teilchendurchmesser kleiner in annähernd direktem Verhältnis zum Verhältnis (A)/(C). Nichtsdestoweniger wird, wenn (A)/(C) 3 oder weniger ist, die Linearität der Beziehung zwischen (A)/(C) und dem Teilchendurchmesser beeinträchtigt, und der Teilchendurchmesser nimmt nicht im direkten Verhältnis zur Abnahme des Verhältnisses (A)/(C) ab. Demzufolge ist es nicht effektiv, den Teilchendurchmesser auf 50 nm oder weniger zu vermindern durch Verwendung von Eidotter-Phosphatidylcholin allein, da eine große Menge an dem Eidotter-Phosphatidylcholin verwendet werden muß.
Andererseits zeigt die Figur 2 die Beziehung zwischen (A)/(C) und dem Teilchendurchmesser, wenn eine Mischung von Eidotter-Phosphatidylcholin und POE (50) Oleylether im Verhältnis 3:1 als Komponente (C) verwendet wird. Wie sich aus den Ergebnissen, die in Figur 2 dargestellt sind, ergibt, läßt sich eine gute Linearität aufrechterhalten, und zwar selbst dann, wenn das Verhältnis (A)/(C) bei 3 liegt oder darunter. Ist demzufolge die Herstellung von Teilchen mit einem Durchmesser von 50 nm oder weniger erwünscht, so ist die Verwendung eines wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einem Molekulargewicht von 1000 oder darüber zusätzlich zum Phospholipid vorzuziehen.

Beziehung zwischen dem Verhältnis von Glyzerin zu Wasser und dem Teilchendurchmesser

Im folgenden soll die Beziehung zwischen dem Verhältnis von Glyzerin zu Wasser und dem Teilchendurchmesser näher erläutert werden.
Eine Menge von 20 Teilen NOC.MMC 1%ige Sojabohnenöl- Lösung, 10 Teilen eines Emulgators und 70 Teilen einer wäßrigen Glyzerinlösung wurde vereinigt, worauf die Masse dreißigmal unter einem Emulgierungsdruck von 600 atm. in einem Hochdruck-Homogenisator behandelt wurde. Auf diese Weise wurde das emulgierte Produkt erhalten.
Die Glyzerinkonzentration in der oben erwähnten wäßrigen Glyzerinlösung wurde nacheinander verändert, um die Teilchengröße des erhaltenen emulgierten Produktes zu bestimmen.
Die Ergebnisse sind in Figur 3 dargestellt. Wie sich aus den in Figur 3 dargestellten Ergebnisses ergibt, wurde der erwünschte Teilchendurchmesser von 70 nm oder weniger bei einer Glyzerinkonzentration von 50 % oder mehr erhalten, wenn Eidotter-Phosphatidylcholin als Emulgator verwendet wurde (vergleiche fest ausgezogene Kurve in Figur 3). Weiterhin lag der Wert für den Minimum-Teilchendurchmesser, der erhalten wurde, bei einer Glyzerinkonzentration von 70 bis 80 %. Wurde die Glyzerinkonzentration von dem Minimum-Punkt vermindert, so wurde der Teilchendurchmesser rasch größer.
Wurde weiterhin eine 3:1-Mischung von Eidotter- Phosphatidylcholin und POE (50) Oleylether als Emulgator verwendet (wie in Figur 3 durch die gepunktete Kurve dargestellt), so wurde die gewünschte Teilchengröße von 70 nm oder darunter bei einer Glyzerinkonzentration von 30 % oder darüber erhalten, und der Minimum-Teilchendurchmesserwert wurde bei einer Glyzerinkonzentration von 70 bis 80 % erhalten. Demzufolge liegt die bevorzugte Glyzerinkonzentration bei 30 bis 90 %, und es läßt sich ein extrem kleiner Teilchendurchmesser erhalten, insbesondere dann, wenn die Glyzerinkonzentration bei 70 bis 80 % liegt. Beziehung zwischen dem Verhältnis von Phospholipid und nichtionogenem oberflächenaktiven Mittel und dem Teilchendurchmesser
Nach Voremulgierung von 5,0 % Tocopherolacetat, 15,0 % Sojabohnenöl, 10,0 % eines Emulgators, 30,0 % Wasser und 40,0 % Glyzerin wurde das voremulgierte Produkt dreißigmal bei 50ºC unter einem Druck von 78500 kPa (800 atm.) unter Verwendung eines Mikrofluidisierungsgerätes behandelt. Auf diese Weise wurde das emulgierte Produkt erhalten.
Die Zusammensetzung des Emulgators und der Teilchendurchmesser sind in Tabelle 2 zusammengestellt. TABELLE 2 Lecithin: POE (50) Stearylether Teilchendurchmesser (um)
Wie sich aus den in Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnissen ergibt, läßt sich eine feine Teilchengröße erhalten durch Verwendung einer Mischung von Lecithin (d. h. eines Phospholipides) und POE (50) Stearylether (d. h. eines wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einem Molekulargewicht von 1000 oder mehr) im Vergleich zur Verwendung des Lecithins oder des POE (50) Stearylethers allein. Insbesondere dann, wenn das Verhältnis von Lecithin bei 75 bis 50 % liegt, läßt sich ein extrem feiner Teilchendurchmesser erhalten.

BEISPIELE 1 - 9

Zunächst wurden 1,1 Teile Diclofenac, 20,9 Teile Sojabohnenöl, 28 Teile Wasser, 41,3 Teile Glyzerin sowie 8,7 Teile des in Tabelle 3 angegebenen Phospholipides und/oder des wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einem Molekulargewicht von 1000 oder darüber (d. h. ein Emulgator) voremulgiert, worauf die Emulgierung erfolgte bei 50ºC unter Verwendung eines Mikrofluidisierungsgerätes (Microfluidisc Co.) unter den Bedingungen eines Druckes von 98100 kPa (1000 atm.) und einer zwanzigmaligen Behandlung, worauf 120 Teile Wasser zugegeben wurden und die Emulsion sterilisiert wurde durch Hindurchführen derselben durch ein 0,22 um Membranfilter. Die Teilchendurchmesser dieser emulgierten Zusammensetzungen unmittelbar nach ihrer Herstellung sind in Tabelle 3 angegeben. Diese Teilchen sind translucent oder praktisch transparent. Bei einer Untersuchung des Zustandes und der Teilchengröße der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde keine Veränderung festgestellt. TABELLE 3 Emulgator Teilchendurchmesser (um) Beispiel gereinigtes Eidotter-Lecithin gereinigtes Eidotter-Lecithin + POE 60 hydriertes Rizinusöl-Derivat (8:2) wie oben (1:1) wie oben (3:7) hydriertes Rizinusöl-Derivat gereinigtes Eidotter-Lecithin + POE 30 Cholestanolether (1:1) POE 30 Cholestanolether gereinigtes Sojabohnen-Lecithin Decaglyzerindioleat

VERGLEICHSBEISPIELE 1 - 9

Die gleichen Zusammensetzungen, mit der Ausnahme, daß das Glyzerin in den Zusammensetzungen der Beispiele 1 - 9 durch Wasser ersetzt wurde, wurden in entsprechender Weise zur Herstellung dieser Vergleichsbeispiele hergestellt. Die Teilchendurchmesser dieser emulgierten Zusammensetzungen unmittelbar nach der Herstellung sind in Tabelle 4 angegeben. Bei einer Untersuchung des Zustandes und der Teilchendurchmesser der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden keine Veränderungen festgestellt. TABELLE 4 Emulgator Teilchendurchmesser (um) Vergleichsbeispiel gereinigtes Eidotter-Lecithin gereinigtes Eidotter-Lecithin + POE 60 hydriertes Rizinusöl-Derivat (8:2) wie oben (1:1) wie oben (3:7) hydriertes Rizinusöl-Derivat gereinigtes Eidotter-Lecithin + POE 30 Cholestanolether (1:1) POE 30 Cholestanolether gereinigtes Sojabohnen-Lecithin Decaglyzerindioleat
Wie sich aus den Tabellen 3 und 4 ergibt, ist die Überlegenheit der Zusammensetzungen der Beispiele 1 - 9 mit Glyzerin gemäß der Erfindung offensichtlich.

BEISPIEL 10

Zunächst wurden 15 Teile Sojabohnenöl, enthaltend 10 % 5-FU-Palmitat, 16 Teile Wasser, 56 Teile Glyzerin und 15 Teile POE 40 Cholestanolether voremulgiert, worauf sich eine Emulgierung bei 50ºC anschloß, unter Verwendung eines Emulgiergerätes vom Typ Manton Gaulin unter den Bedingungen von etwa 49000 kPa (500 atm.) und einer dreißigmaligen Behandlung, worauf 100 Teile Wasser zugegeben wurden, und worauf die Emulsion durch Passieren durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde. Sie war transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbare Veränderung.

BEISPIEL 11

Zunächst wurden 20 Teile Sojabohnenöl, enthaltend 10 % 5-FU-Palmitat, 16 Teile Wasser, 56 Teile Glyzerin und 10 Teile POE (40) Cholestanolether voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 50ºC nach Manton Gaulin bewirkt wurde, unter den Bedingungen von 49000 kPa (500 atm.) und einer dreißigmaligen Behandlung, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde. Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach der Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,042 um und sie waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbare Veränderung.

BEISPIEL 12

Zunächst wurden 24 Teile Sojabohnenöl, enthaltend 10 % 5-FU-Palmitat, 16 Teile Wasser, 54 Teile Glyzerin und 8 Teile POE 40 Cholestanolether voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 50ºC nach Manton Gaul in unter den Bedingungen von etwa 49000 kPa (500 atm.) und einer dreißigmaligen Behandlung bewirkt wurde, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Hindurchführen durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde. Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach ihrer Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,062 um und sie waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur erhab keine erkennbaren Veränderungen.
Wie sich aus den Ergebnissen der Beispiele 10 - 12 gemäß der vorliegenden Erfindung ergibt, ist offensichtlich, daß sich der Teilchendurchmesser über das Verhältnis von Lipid zu Emulgator steuern läßt.

BEISPIEL 13

Zunächst wurden 2 Teile Futrafuralpalmitat, 1 Teil Sojabohnenöl, 19 Teile Ethyloleat, 14 Teile Wasser, 54 Teile Glyzerin, 5 Teile gereinigtes Eidotter-Lecithin und 5 Teile POE 60 hydriertes Rizinusöl voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 50ºC nach Manton Gaulin unter den Bedingungen von etwa 49000 kPa (500 atm.)und einer zehnmaligen Behandlung erfolgte, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde.
Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach der Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,028 um und waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine Veränderungen.

BEISPIEL 14

Zunächst wurden 1 Teil Cyclosporin, 1 Teil Sojabohnenöl, 14 Teile Ethyllaurat, 16 Teile Wasser, 58 Teile Glyzerin, 7 Teile gereinigtes Eidotter-Lecithin sowie 3 Teile POE (60) hydriertes Rizinusöl voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 50ºC nach Manton Gaulin unter den Bedingungen von etwa 49000 kPa (500 atm.) und einer zehnmaligen Behandlung erfolgte, worauf 100 Teile Wasser zugegeben wurden und die Emulsion durch Passieren eines 0,22 um Membranfilters sterilisiert wurde. Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach ihrer Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,020 um und waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach einem 3 Monate langen Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbaren Veränderungen.

BEISPIEL 15

Zunächst wurden 2 Teile Erythromycin, 1 Teil Sojabohnenöl, 27 Teile Glyzerintricaprylat, 38 Teile Wasser, 26 Teile Glyzerin, 1 Teil gereinigtes Eidotter-Lecithin und 6 Teile POE (30) Cholestanolether voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 70ºC mittels eines Mikrofluidisierungsgerätes (Microfluidisc Co.) unter den Bedingungen von etwa98100 kPa (1000 atm.) und einer zwanzigmaligen Behandlung erfolgte, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren eines 0,22 um Membranfilters sterilisiert wurde. Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach der Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,062 um und waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers dieser Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbaren Veränderungen.

BEISPIEL 16

Zunächst wurden 24 Teile Sojabohnenöl, enthaltend 0,001 % Prostaglandin E2, 36 Teile Wasser, 38 Teile Glyzerin und 10 Teile POE (50) Cholestanolether voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 70ºC mittels eines Mikrofluidisierungsgerätes (Microfluidisc Co.) unter den Bedingungen von etwa 98100 kPa (1000 atm.) und einer zwanzigmaligen Behandlung durchgeführt wurde, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren eines 0,22 um Membranfilters sterilisiert wurde. Diese Emulsionszusammensetzungen hatten unmittelbar nach ihrer Herstellung einen Teilchendurchmesser von 0,047 um und waren transparent.
Eine Untersuchung des Zustandes und des Teilchendurchmessers der Emulsionen nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine sichtbaren Veränderungen.

BEISPIEL 17

Zunächst wurden 25 Teile Tocopherolacetat, 2 Teile Sojabohnenöl, 9 Teile gereinigtes Eidotter-Lecithin, 32 Teile Wasser und 32 Teile Glyzerin voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 50ºC nach Manton Gaulin unter den Bedingungen von etwa 49000 kPa (500 atm.) und einer zwanzigmaligen Behandlung durchgeführt wurde, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde. Weiterhin wurden 1050 Teile sterilisiertes Wasser zugegeben, unter Gewinnung einer isotonischen Flüssigkeit, d. h. eines Vitamin-E-Präparates für die intravenöse Verabfolgung. Der Teilchendurchmesser der Präparation lag bei 0,050 um.
Eine Untersuchung des Zustandes und der Teilchengröße der Emulsion nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbaren Veränderungen.

BEISPIEL 18

Zunächst wurden 0,2 Teile Nonyloxycarbonylmitomycin, 19,8 Teile Sojabohnenöl, 5 Teile Eidotter-Phosphatidylcholin, 5 Teile POE (50) Monostearat, 30 Teile Wasser und 40 Teile Glyzerin voremulgiert, worauf die Emulsion bei 50ºC mittels eines Mikrofluidisierungsgerätes unter den Bedingungen von etwa 78500 kPa (800 atm.) und einer dreißigmaligen Behandlung durchgeführt wurde, worauf 100 Teile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren eines 0,22 um Membranfilters sterilisiert wurde. Weiterhin wurden 300 Teile sterilisiertes Wasser zugegeben, unter Gewinnung einer Nonyloxycarbonylmitomycin-C- Lösung für eine intravenöse Verabfolgung. Der Teilchendurchmesser der Präparation lag bei 0,32 um.
Eine Untersuchung des Zustandes und der Teilchengröße der Emulsion nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbaren Veränderungen.

BEISPIEL 19

Zunächst wurden 0,1 Teil Amphotericin B, 9,9 Teile Sojabohnenöl, 8 Teile Eidotter-Phosphatidylcholin, 2 Teile POE (30) Oleylether, 30 Teile Wasser und 50 Teile Glyzerin voremulgiert, worauf die Emulgierung bei 40ºC mittels eines Mikrofluidisierungsgerätes unter den Bedingungen von etwa 78500 kPa (800 atm.) und einer dreißigmaligen Behandlung durchgeführt wurde, worauf 100 Gewichtsteile Wasser zugegeben und die Emulsion durch Passieren durch ein 0,22 um Membranfilter sterilisiert wurde. Weiterhin wurden 100 Teile sterilisiertes Wasser zugegeben, unter Gewinnung einer Amphotericin- B-Präparation für eine intravenöse Verabfolgung. Der Teilchendurchmesser der Präparation lag bei 0,018 um.
Eine Untersuchung des Zustandes und der Teilchengröße der Emulsion nach 3 Monate langem Stehenlassen bei Raumtemperatur ergab keine feststellbaren Veränderungen.

Claims

1. Emulgierte Zusammensetzung mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,010 bis 0,070 um und mit mindestens den folgenden Komponenten (A), (B) und (C);

(A) einem lipidlöslichen Arzneimittel und einem Lipid;

(B) Glyzerin und Wasser, wobei die Konzentration des Glyzerins mindestens einer isotonischen Konzentration entspricht;

(C) mindestens einer Komponente, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phospholipiden und wasserlöslichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mitteln mit einem Molekulargewicht von 1000 oder darüber,

wobei das Gewichtsverhältnis von (A)/(C) bei 0,5/1 bis 5/1 liegt.

2. Emulgierte Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Gewichtsverhältnis von Glyzerin/Wasser in der Komponente (B) während der Emulgierung bei 3/7 bis 9/1 liegt.

3. Emulgierte Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der die Komponente (C) ein Phospholipid sowie ein wasserlösliches nichtionogenes oberflächenaktives Mittel in einem Gewichtsverhältnis von 9,5/0,5 bis 1/9 aufweist.

4. Emulgierte Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der die Gehalte an den Komponenten (A), (B) und (C) bei 1 bis 40 Gew.-%, 40 bis 95 Gew.-% bzw. 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung liegen.

5. Emulgierte Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Gehalt an dem lipidlöslichen Arzneimittel in der Komponente (A) bei 1 x 10&supmin;&sup6; Gew.-% bis 99,9 Gew.-% liegt.

6. Emulgierte Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der das Gewichtsverhältnis von (A)/(C) bei 1/1 bis 3/1 liegt.

7. Emulgierte Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der die Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator oder in einer Ultraschall-Emulgiervorrichtung durchgeführt wird und die durchschnittliche Teilchengröße bei 0,01 bis 0,05 um liegt.

8. Emulgierte Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der die Komponente (A) ein Mono-, Di- oder Tri-Glyzerid mit mehr als 33 Kohlenstoffatomen oder ein Mono-, Di- oder Tri-Glyzeridmonoester mit mehr als 22 Kohlenstoffatomen als Lipid enthält sowie ein Antitumormittel oder ein Fungizid oder ein nicht-steroidales Antiphlogistikum oder Hormon oder ein Vitamin, gelöst als lipidlösliches Arzneimittel.