DE19961733A1

DE19961733A1 - Cyclosporin(e) enthaltende hypertone pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19961733A1
Application number: DE1999161733
Authority: DE
Inventors: Hans Dietl
Original assignee: CicloMulsion AG
Current assignee: CicloMulsion AG
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2001-06-28
Also published as: AU3160401A; WO2001045673A1

Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Anwendung bei neurologischen Erkrankungen und als Neuroprotektivum offenbart, die ein oder mehrere Cyclosporin(e), Triglyceride von Fettsäuren, 3-sn-Phosphatidylethanolamin, osmotisch wirksame Substanzen in hypertoner Konzentration und Wasser enthält.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung sowie ihre Verwendung bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei Schlaganfällen.

In DE 43 15 921 bzw. in US 5,527.537 sind pharmazeutische Zubereitungen von Cyclosporin(en) in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen beschrieben sowie ihre Herstellung. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten Cyclosporin, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, Alkalisalze freier Fettsäuren sowie Wasser.

Die Emulsionen enthalten keinen unphysiologischen Emulgator wie z. B. Poly(oxyethylen)- Rizinusöl und keinen Alkohol.

US-Patent 5,972,924 (Keep et al.) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von "cerebraler Ischämie und cerebralen Schäden" durch Verwendung von Cyclosporin(en). Dabei ist es notwendig, daß die Blut-Hirn-Schranke durch geeignete Methoden geöffnet wird, damit das (die) Cyclosporin(e) die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

Cyclosporine können normalerweise die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Es gibt jedoch einige Möglichkeiten, Cyclosporinen das Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu eröffnen: Nach einem cerebralvaskulären Ereignis, z. B. einem Schlaganfall, wird die Blut-Hirn- Schranke innerhalb 6 Stunden passierbar und Cyclosporine können in das Gehirn eindringen.

Osmotische Substanzen wie Mannit und Harnstoff können zeitweise die Blut-Hirn-Schranke aufbrechen und dadurch den Eintritt von Cyclosporin in das Gehirn erlauben.

Cyclosporin wird dabei vorzugsweise als sterile Lösung verwendet.

Dabei ist Cyclosporin als wasserunlösliche Substanz in Alkohol und Emulgatoren wie Poly(oxyethylen)-Rizinusöl gelöst. Die Verwendung solcher Lösungen ist jedoch mit entscheidenden Nachteilen verbunden.

Sowohl Alkohol wie Poly(oxyethylen)-Rizinusöl sowie diesem chemisch ähnliche Emulgatoren (z. B. Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat) sind bekannterweise selbst neurotoxisch. Sie können daher weitere Schäden an den bereits beschädigten Nervenzellen verursachen.

Eine pharmazeutische Zubereitung von Cyclosporin zur Behandlung von cerebraler Ischämie und cerebralen Schäden sollte daher keinerlei neurotoxische Hilfsstoffe wie Alkohol und/oder Poly(oxyethylen)-Rizinusöl enthalten. Außerdem sollte die Cyclosporin-haltige Zubereitung in einer Form vorliegen, welche das Passieren der Blut-Hirn-Schranke erleichtert.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, die weder Alkohol noch synthetisch nicht ionische Emulgatoren wie Poly(oxyethylen)-Rizinusöl enthält, in steriler Form vorliegt und den Übertritt von Cyclosporin(en) in das Gehirn durch Passieren der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Cyclosporin(e) enthaltende sterile pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt wird, die ein oder mehrere Cyclosporine, ein oder mehrere Triglyceride von Fettsäuren, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, osmotische wirksame Substanzen in einer hypertonen Konzentration und Wasser enthält, wobei die sterile pharmazeutische Zubereitung als Öl-in- Wasser-Emulsion vorliegt.

Die vorliegende Erfindung löst überraschenderweise das Problem der oben beschriebenen Nebenwirkungen und ermöglicht in optimaler Weise die Behandlung von cerebraler Ischämie und cerebraler Schäden durch Cyclosporin(e). Zudem wirkt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung neuroprotektiv.

Unter neurologischen Erkrankungen werden verstanden Zustände von cerebraler Ischämie, cerebrale Schäden, Hirninfarkte und Schlaganfälle, neurodegenerative Prozesse und neurodegenerative Erkrankungen sowie Nervenschäden jeder Art. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichung ist auch neuroprotektiv, da noch gesunde Nervenzellen vor weiteren Schäden geschützt werden.

Als Cyclosporine kann die gesamte Substanzgruppe der Cyclosporine eingesetzt werden mit allen Derivaten, Aminosäurenabkömmlingen, Metaboliten usw., z. B. Cyclosporin A, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Cyclosporin G. Bevorzugt ist Cyclosporin A.

Als Triglyceride von Fettsäuren werden Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen eingesetzt, z. B. Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.

Bevorzugt sind Triglyceride natürlicher Herkunft bzw. fraktionierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Herkunft, z. B. mittelkettige Triglyceride, Sojaöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Distelöl, Fischöl bzw. Gemische dieser Triglyceride.

Als 3-sn-Phosphatidylcholin bzw. Phosphatidylethanolamin können entsprechende Reinsubstanzen bzw. diese Substanzen enthaltende Lecithine wie Eilecithine und/oder Sojalecithine eingesetzt werden.

Eilecithine sind bevorzugt. Geeignet sind vor allem Lecithine mit einem Gehalt von mehr als 60% 3-sn-Phosphatidylcholin, insbesondere einen Gehalt von 65-85 Gew.-% und/oder teilhydriertem und/oder hydriertem 3-sn-Phosphatidylcholin.

Der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung beträgt im allgemeinen 0,3-4 Gew.-%.

Als osmotisch wirksame Substanzen können Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden. Bevorzugt sind Glycerin und/oder Mannit, insbesondere Glycerin.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung muß hyperton sein, d. h. einen höheren osmotischen Druck als Blut haben.

Der osmotische Druck, d. h. die Osmolarität des Plasmas liegt bei ca. 300 mosm/l. Ein solcher osmotischer Druck wird als isoton bezeichnet. Hypertone Lösungen besitzen einen höheren osmotischen Druck als ca. 400 mosm/l.

Unter hyperton werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Osmolaritäten von mehr als 450 mosm/l, bevorzugt mehr als 600 mosm/l verstanden. Bevorzugt liegt die Osmolarität der erfindungsgemäßen Zubereitung zwischen 600 mosm/l und 2200 mosm/l. Zur Erzielung dieser Osmolaritäten werden, wie oben beschrieben, osmotisch wirksame Substanzen wie Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt. Salze wie z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid in hypertonen Konzentrationen sind nicht geeignet, da in ihrer Gegenwart keine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt werden kann.

Bisher wurde allgemein angenommen, daß Öl-in-Wasser-Emulsionen zerfallen, falls weitere Substanzen anwesend sind, welche den osmotischen Druck auf mehr als 450 mosm/l ansteigen lassen.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß stabile Öl-in-Wasser-Emulsionen auch bei osmotischen Drücken von mehr als 450 mosm/l hergestellt werden können, sofern zur Erhöhung des osmotischen Drucks nicht-dissozierende Substanzen wie Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden.

Um eine gut hitzesterilisierbare erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zu bekommen, kann gegebenenfalls ein Alkalisalz einer freien Fettsäure mit 6 bis 26 Kohlenstoffatomen zugegeben werden, um den pH-Wert auf 5-9 einzustellen. Bevorzugt sind die Natriumsalze bzw. Kaliumsalze der Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure.

Die Alkalisalze der Fettsäuren können auch in situ durch Umsetzung der freien Fettsäure mit Alkalihydroxid während der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung hergestellt werden. Die Konzentrationen der Alkalisalze freier Fettsäuren in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung betragen im allgemeinen 0,01-0,15 Gew.-%.

Die Partikelgröße der Fettpartikel liegt im Durchschnitt zwischen 0,15 und 0,6 Mikron. Dabei sollen keine Teilchen größer als 4 Mikron sein und mindestens 95% der Teilchen sollten unter 1,5 Mikron sein.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung sollte in steriler Form vorliegen. Sterilität wird vorzugsweise durch Hitzesterilisation bei Temperaturen von über 100°C, bevorzugt über 110°C erreicht.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung beispielsweise kann intravenös, intraarteriell, cerebrospinal in oder nahe dem Gehirn oder in das Rückenmark erfolgen. Auch eine orale Anwendung ist gegebenenfalls möglich.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung hat im allgemeinen folgende Zusammensetzung pro Liter:
Cyclosporine: 0,5 g-50 g
Triglyceride von Fettsäuren: 50 g-400 g
3-sn-Phosphatidylcholin: 4 g-40 g
hypertone osmotisch wirksame Substanzen, z. B. Glycerin und/oder Mannit: 35 g-200 g
gegebenenfalls Alkalisalze von Fettsäuren: 0,1 g-1,5 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000 ml
Osmolarität: 450 mosm/l-3000 mosm/l
Partikelgröße der Fettpartikel: Im Durchschnitt ca. 0,1-0,6 Mikron, 95% der Partikel kleiner als 1,5 Mikron, keine Partikel größer als 4 Mikron.

Die folgenden Ausführungsbeispiele beschreiben die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.

Beispiel 1

In einer Mischung bestehend aus 10 kg Sojaöl (peroxidfrei) und 10 kg MCT-Öl (= mittelkettige Triglyceride) werden 800 g Cyclosporin A bei einer Temperatur von 60-70°C unter Rühren gelöst. Es wird mit Stickstoff begast, bis die Lösung im wesentlichen frei von Sauerstoff ist. Es wird durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron filtriert.

In ein zweites Gefäß werden 10 kg Glycerin und 30 l Wasser gegeben und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. Dann werden dazu 1,2 kg fraktioniertes Eilecithin mit einem Gehalt an ca. 75-83% 3-sn-Phosphatidylcholin und ca. 8-15% Phosphatidylethanolamin (Kephalin) zugegeben und 40 g Natriumoleat.

Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca. 50°C eine Rohemulsion hergestellt. Nun wird die Mischung aus Sojaöl/MCT-Öl mit dem darin gelösten Cyclosporin A durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron in dieses zweite Gefäß überführt und weitere 10 Minuten bei ca. 50°C mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 7,0 bis 8,5. Ist dies nicht der Fall, wird gegebenenfalls noch etwas Natriumoleat zugegeben.

Die so erhaltene Rohemulsion wird durch ein Edelstahlfilter (Porengröße zwischen 5-50 Mikron) filtriert und mit einem 2-Stufen-Hochdruck-Homogenisator mit 3 Kolben homogenisiert (1. Stufe 100 bar, 2. Stufe 400-500).

Der erforderliche Homogenisierungsdruck wird dabei mit Wasser für Injektionszwecke aufgebaut, nicht mit der Rohemulsion, um Verschmutzungen und Abscheidung von Öltröpfchen zu vermeiden. Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Kein Partikel darf größer als 4 Mikron sein, mindestens 95% der Partikel sollten kleiner als 1,5 Mikron sein. Im Mittel sollte der Durchmesser der Partikel zwischen 0,15 bis 0,6 Mikron liegen.

Um die gewünschte Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig den Vorgang der Homogenisierung drei bis sechs Mal zu wiederholen.

Die Lösung wird in 20 l sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben und nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.

18 l Wasser für Injektionszwecke werden als Nachwasser bei 400 bar durch den Homogenisator gegeben und zu obiger Emulsion gegeben.

Es wird weiter begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. Vor der Abfüllung in Glasflaschen wird durch ein Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Dabei sollte der Filtrationsdruck 0,2 bar nicht übersteigen, damit ein Brechen der Emulsion verhindert wird.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung werden unter einem Mikroskop oder einem Coulter Counter bestimmt. Die Partikelverteilung beträgt:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron	34%
0,2-0,5 Mikron	43%
0,5-0,9 Mikron	14%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,9 Mikron	2%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-2,5 Mikron	unter 1%
2,5-3,2 Mikron	unter 1%
< 3,2 Mikron	unter 1%

Die Emulsion wird in 100 ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30°C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.

Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121°C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation langsam über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße wesentlich ändert. Man erhält eine sterile, intravenös anwendbare Emulsion mit einem Gehalt von 800 mg Cyclosporin A/100 ml sowie 10 g Glycerin/100 ml. Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt angegeben:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron	25%
0,2-0,5 Mikron	46%
0,5-0,9 Mikron	19%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,5 Mikron	2%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-3,2 Mikron	unter 1%
< 3,2 Mikron	0%

Die Öl-in-Wasser-Emulsion enthält nun pro Liter:

8 g	Cyclosporin A
100 g	Sojaöl
100 g	Mittelkettige Triglyceride
100 g	Glycerin
12 g	Eilecithin
400 mg	Natriumoleat
sowie Wasser ad: 1000 ml

Die Emulsion ist hyperton (hyperosmolar) mit einer Osmolarität von ca. 1400 mosm/l. Die sterile, hypertone Emulsion kann intravenös, intraarteriell, in das Gehirn oder nahe dem Gehirn, cerebrospinal oder in das Rückenmark appliziert werden. Auch eine orale Applikation ist gegebenenfalls möglich.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei jedoch zusätzlich Mannit eingesetzt wird in einer Menge von 5 kg.

Es wird eine sterile pharmazeutische Zubereitung mit folgenden Kenndaten erhalten:


Gehalt pro Liter
Cyclosporin A	8 g
Sojaöl	100 g
Mittelkettige Triglyceride	100 g
Glycerin	100 g
Mannit	50 g
Eilecithin	12 g
Natriumoleat	400 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 1000 ml
Osmolarität	1770 mosm/l

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron	ca. 25%
0,2-0,5 Mikron	ca. 46%
0,5-0,9 Mikron	ca. 19%
0,9-1,2 Mikron	ca. 6%
1,2-1,5 Mikron	ca. 2%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%

Beispiel 3

Eine Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zubereitung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wobei jedoch statt Cyclosporin A 1000 g Cyclosporin G eingesetzt werden.

Beispiel 4

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt des Eilecithins Sojalecithin mit einem Gehalt von ca. 75% 3-sn-Phosphatidylcholin eingesetzt wird.

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle des Eilecithins ein teilhydriertes Eilecithin mit ca. 80% teilhydriertem 3-sn-Phosphatidylcholin mit einer Jodzahl von 35 (Beispiel 1: Jodzahl 60-70) eingesetzt wird sowie 50 g Natriumoleat. Man erhält eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Anwendung mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml.

Cyclosporin A:	800 mg
Sojaöl:	10 g
AL=L<Mittelkettige Triglyceride:
Eilecithin (teilhydriert):	1,2 g
Glycerin:	10 g
Natriumoleat:	50 mg
Aqua ad injectabilia ad:	100 ml
Osmolarität:	1400 mosm/l

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron	ca. 10%
0,2-0,5 Mikron	ca. 63%
0,5-0,8 Mikron	ca. 23%
0,8-1,2 Mikron	ca. 4%
1,2-1,5 Mikron	unter 1%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-3,2 Mikron	unter 1%
< 3,2 Mikron	0%

Claims

1. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie zur Neuroprotektion, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegt und diese

a) ein oder mehrere Cyclosporine,
b) ein oder mehrere Triglyceride von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen,
c) 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin,
d) Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff in einer hypertonen Konzentration und
e) Wasser enthält.

2. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze von Fettsäuren enthalten sind.

3. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in steriler Form vorliegt.

4. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclosporin ein natürliches und/oder synthetisches Cyclosporin und/oder ein Cyclosporin-Derivat ist, bevorzugt Cyclosporin A.

5. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daβ das 3-sn-Phosphatidylcholin in Form von 3-sn-Phosphatidylcholin-enthaltenden Substanzen vorliegt und daß vorzugsweise die 3-sn-Phosphatidylcholin-enthaltende Substanz Eilecithin oder Sojalecithin (Sojaphosphatid), bevorzugt Eilecithin, ist.

6. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete 3-sn-Phosphatidylcholin teilweise hydriert oder vollständig hydriert ist und daß vorzugsweise das teilweise hydrierte 3-sn-Phosphatidylcholin in der Form von teilweise hydriertem Sojalecithin oder teilweise hydriertem Eilecithin verwendet wird, wobei vorzugsweise das Eilecithin mindestens 60 Gew.-% 3-sn-Phosphatidylcholin, bevorzugt zwischen 60-85 Gew.-%, enthält.

7. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung 0,3-4, bevorzugt 0,4-2,4 Gew.-% beträgt und daß der Gehalt der die 3-sn-Phosphatidylcholine enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,5-6,5, bevorzugt 0,6-3 Gew.-%, beträgt.

8. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Triglyceride von Fettsäuren Sojaöl und/oder Distelöl und/oder mittelkettige Triglyceride, und/oder Maiskeimöl und/oder Weizenkeimöl und/oder Sonnenblumenöl und/oder Olivenöl und/oder Fischöl und/oder fraktionierte Öle und/oder umgeestertes Öl der vorhergenannten Öle verwendet werden und daß vorzugsweise das Triglycerid weitgehend frei von Peroxiden ist.

9. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Cyclosporine im Öl zwischen 0,2-15,0 Gew.-%, bevorzugt zwischen 1-6 Gew.-%, liegt.

10. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Triglyceride in einem Anteil von 5-40%, bevorzugt in einem Anteil von 10-30%, des Gesamtgewichts in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen.

11. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolarität der Zubereitung mindestens 450 mosm/l beträgt.

12. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolarität der Zubereitung 450 mosm/l bis 3000 mosm/l beträgt, bevorzugt 600 bis 2200 mosm/l.

13. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-22 Gew.-% Glycerin enthalten sind, bevorzugt 8-12 Gew.-%.

14. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Mannit 5-20 Gew.-%, bevorzugt 5-15 Gew.-% beträgt.

15. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Sorbit 5-40 Gew.-%, bevorzugt 10-25 Gew.-% beträgt.

16. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten sind und die Gesamt- Osmolarität 450-2000 mosm/l, bevorzugt 600-2200 mosm/l, beträgt.

17. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeulische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß pharmazeutisch verträgliche gesättigte und/oder ungesättigte Alkalisalze freier Fettsäuren, bevorzugt mit 6-26 Kohlenstoffatomen, enthalten sind, wobei vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze freier Fettsäuren die Alkalisalze der Fettsäuren Palmitinsäure und/oder Palmitoleinsäure und/oder Linolsäure und/oder Linolensäure und/oder Ölsäure verwendet werden.

18. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Alkalisalzen freier Fettsäuren 0,01-0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,02-0,06 Gew.-%, beträgt.

19. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikelgröße der Fetttröpfchen der Emulsion zwischen 0,01 und 2 Mikron, bevorzugt zwischen 0,05 und 1,5 Mikron liegt und die mittlere Partikelgröße 0,1-0,6 Mikron beträgt.

20. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oral verabreicht wird.

21. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als sterile Emulsion parenteral (intravenös) verabreicht wird.

22. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als sterile Emulsion intraarteriell verabreicht wird.

23. Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als sterile Emulsion in oder nahe dem Gehirn, cerobrospinal oder in das Rückenmark verabreicht wird.

24. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclosporine in den Triglyceriden gelöst und anschließend mit 3-sn- Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser und Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit in an sich bekannter Weise emulgiert werden.

25. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclosporine vor der Emulgierung in dem Öl natürlicher Herkunft vollständig gelöst und anschließend mit Hilfe von 3-sn-Phosphatidylcholinen und Alkalisalzen freier Fettsäuren in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden und das Gemisch anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 2 µg, insbesondere unter 1,5 Mikron, homogenisiert wird.

26. Verfahren zur Herstellung Cyclosporine(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Cyclosporinen, natürlichen Ölen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser bereits 0,01-0,15% an freien natürlichen Fettsäuren enthält und dieses Gemisch mittels einer Alkalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7-9, eingestellt wird.

27. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze freier Fettsäuren verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7,0-9,0, einzustellen.

28. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen sauerstofffreie Lösungen verwendet werden.

29. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß pharmazeutisch verträgliche gesättigte und/oder ungesättigte Alkalisalze der Fettsäuren verwendet werden.

30. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff in Mengen verwendet werden, die geeignet sind, die pharmazeutische Zubereitung hyperton zu machen.

31. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Rühren zunächst eine Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100-600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.

32. Verfahren zur Herstellung Cyclosporin(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation erfolgt.