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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Prävention
oder Behandlung der Herz-Kreislauf-Erkrankung und insbesondere auf
natürliche
Zusammensetzungen, die eine Schutzwirkung auf das Herz-Kreislauf-System
gegenüber
hohen Serumgehalten an Lipid und/oder Cholesterin ausüben. Insbesondere
bezieht sich die vorliegende Endung auf die Verwendung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die eine schützende
Menge von natürlichem Lycopen
umfassen, d. h. eine Menge an Lycopen, die den Körper gegen die Risiken hoher
Cholesterin und/oder Lipidgehalte schützt.
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Hintergrund der Erfindung
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Die Herabsetzung von Cholesterin
verringert in starkem Maße
das Auftreten der Herz-Kreislauf-Erkrankung. So wurde in JAMA 1984,
251:351–64
berichtet, dass die Verringerung der Serum-Cholesteringehalte durch
Arzneimittel Herzanfälle
verhindert. Herzkranzgefäß-Röntgenuntersuchungen
haben auch die Vorteile von niedrigerem Serum-Cholesterin zur Prävention
der Herz-Kreislauf-Erkrankung aufgezeigt. Siehe z. B. Levy et al.,
Girculation, 69:325–37 (1984).
Andere Untersuchungen berichteten auch die Vorteile von geringerem
Cholesterin zur Verlangsamung des Wachstums von atlierosklerotischen
Läsionen.
Siehe z. B. Blankenhorn et al., JAMA 1984, 257:3233–40 (1987).
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Die Wirkstoffe, die in diesen Untersuchungen verwendet
werden, sind z. B. Clofibrate, Gemfibrozil, Fenofibrate und Bezafibrate
oder eine Kombination von Cholestyramine und Niacin. Diese Berichte
stützen
klar die Theorie, dass eine Verringerung des Serumgehalts an Cholesterin,
die koronare Atheroskleroseentwicklung verzögert und daher das Risiko einer
Herz-Kreislauf-Erkrankung reduziert. Eines der Probleme bei der
oben beschriebenen Therapie besteht darin, dass dies alles pharmazeutische
Verbindungen sind, die häufig
einen langen Therapieverlauf erfordern. Unglücklicherweise erfährt eine
Anzahl von Patienten beträchtliche
unerwünschte
Nebenwirkungen.
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Verschiedene therapeutische Verfahren
unter Verwendung von Vitamin E wurden vorgeschlagen. Ein solches
Verfahren wird in den Artikeln "Vitamin E Consumption And Risk Of
Coronary Disease In Women" von Stampfer et al., The New England
Journal of Medicine, 328: 1444–9
(1993) und "Vitamin E Consumption And The Risk of Coronary Heart
Disease In Men" von Rimm et al., The New England Journal of Medicine,
328: 1450–6
(1993) beschrieben, die offenbaren, dass die Oxidation. von Lipoprotein
niedriger Dichte (LDL) eine Rolle bei der Atherosklerose spielt.
Es scheint so zu sein, dass die Oxidation von LDL den Einbau derselben
in die Arterien-Gefäßinnenhaut
erhöht,
was ein wesentlicher Schritt bei der Atherogenese ist.
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So haben die Forscher in den obigen
Artikeln die Auswirkung der Einnahme von Vitamin E und das Risiko
der Herz-Kreislauf-Erkrankung untersucht und beobachtet, dass die
Verwendung von Vitamin-E-Ergänzungen
bei Frauen mittleren Alters mit einem reduzierten Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung verbunden
ist. Gleichermaßen
wurde auch bei Männern
eine Verbindung zwischen einer hohen Einnahme an Vitamin E und einem
geringeren Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung beobachtet.
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In einer anderen Untersuchung, die
in Lancet, 342: 1379–84
(1993} berichtet wurde, wurde beobachtet, dass eine hohe Einnahme
an β-Carotin das
Risiko eines Herzinfarkts reduzierte. β-Carotin wurde auch als brauchbar
vorgeschlagen, um vaskuläre
Vorfälle
bei Patienten mit chronisch stabiler Angina zu reduzieren. Siehe,
Gaziano et al., "Beta Carotene Therapy for Chronic Stable Angina,"
Circulation 82:III, Abstract No. 0796 (1990). J. W. Erdman berichtet
in Nutrition Reports International, Band 10 (5), 1974, Seite 277–284, dass
Lycopen Diät-induzierte Hypercholesterinämie bei
der Ratte nicht abschwächt.
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Trotz der vorhergehenden Versuche
zur Entwicklung eines Verfahrens zur Verhinderung oder Behandlung
hoher Serumgehalte an Cholesterin und/oder Lipiden besteht in der
Fachwelt ein Bedarf an einer Zusammensetzung, die verwendet werden soll,
um einen Säuger,
einschließlich
Menschen, vor hohen Serumgehalten an Cholesterin und Lipid zu schützen, und
zwar ohne die Nachteile und Nebenwirkungen, die mit der herkömmlichen
Arzneimittel-Therapie verbunden sind.
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Kurzbeschreibung der Erfindung
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Überraschenderweise
haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung jetzt gefunden, dass
ein Patient ohne Verwendung der herkömmlichen Arzneimittel-Therapie
durch Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, gegenüber der Entwicklung der Herz-Kreislauf-Erkrankung
geschützt
werden kann. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend natürliches Lycopen, zur Herstellung
eines Medikaments zur Prävention oder
Behandlung hoher Serumgehalte an Cholesterin und/oder Lipiden in
einem Säuger.
Bevorzugte Ausführungsformen
sind aus den Unteransprüchen ersichtlich.
In einer Ausführungsform
umfassen die Zusammensetzungen als Wirkstoff eine wirksame schützende Menge
an natürlichem
Lycopen in einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Zusammensetzung
umfasst eine Menge an natürlichem
Lycopen, welches den Körper
vor den Risiken hoher Serumgehalte an Cholesterin und Lipid schützt.
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Im allgemeinen wird die Zusammensetzung der
vorliegenden Erfindung einem Säuger,
einschließlich
Menschen, verabreicht, bei denen das Bedürfnis besteht, hohe Serumgehalte
an Cholesterin oder Lipiden zu verhindern oder zu behandeln. Vorzugsweise
wird die Zusammensetzung verabreicht, bis das Serum-Cholesterin
reduziert ist und bei weniger als 200 mg/dl gehalten wird.
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Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
haben die Erfinder eine Zusammensetzung in Einheits-Dosierungsform
gefunden, welche den Körper
vor hohen Serumgehalten an Cholesterin und Lipid schützt. Diese
Zusammensetzungen umfassen als aktiven teil eine wirksame Menge
an natürlichem
Lycopen, um hohe Serumgehalte Bestand an Cholesterin und/oder Lipiden
zu verhindern oder zu behandeln.
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Lycopen ist ein natürliches
rotes Carotinoid , das z. B. in Tomaten vorkommt. Es kann auch synthetisch
hergestellt werden. Siehe z. B. US-A-5,208,381. Jedoch ist es natürliches
Lycopen, das zur praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung
beabsichtigt wird.
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Um allgemein die erwünschte Schutzwirkung zu
haben, wird eine Dosis von 1 mg bis 10 mg täglich für einen Erwachsenen von 70
kg vorgeschlagen, bis der Cholesteringehalt auf weniger als 200
mg/dl herabgesetzt ist. Die präzise
Menge an natürlichem
Lycopen, die einem Patienten verabreicht wird, hängt natürlich von einer breiten Vielfalt
von Faktoren ab, wie dem Alter und dem allgemeinen Gesundheitszustand
des Patienten und ob Arzneimittel und Nährstoffe verabreicht werden.
Es ist festzustellen, dass, wenn bei dem Patienten fortgeschrittene
Stadien der Atherosklerose diagnostiziert wurden, d. h. Behandlung
eines fortlaufenden Zustandes, werden Dosierungen hin zum oberen
Teil dieses Bereichs vorgeschlagen. Bei nur schützender oder verhindernder Wirkung
kann jedoch eine Dosierung zum unteren Konzentrationsbereich hin
ausreichend sein.
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Um das therapeutische Spektrum der
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu verbreitern und
zu verstärken,
können
andere natürlich
vorkommende Substanzen eingeschlossen sein. Diese schließen z. B.
natürliches β-Carotin
ein. Alternativ dazu kann Lycopen mit natürlichem Tocopherol, insbesondere α-Tocopherol, mit oder
ohne natürliches β-Carotin
kombiniert werden. Das natürliche β-Carotin
wird vorzugsweise aus natürlichen
Quellen, wie Palmöl
oder Algen, erhalten.
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β-Carotin – Provitamin
A – wird
durch den Körper
leicht in Vitamin falls es erforderlich ist. Es gibt auch verstärkte Anzeichen,
die darauf hinweisen, dass ein therapeutischer Vorteil des β-Carotins
selbst existiert, unabhängig
von der Vitamin-A-Aktivität.
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Die primäre Quelle des β-Carotins
ist eine Alge namens Dunaliella salina. Die Algenzelle funktioniert
genauso wie eine gewöhnliche
Pflanzenzelle. Sie führt
die Photosynthese durch – die
Umwandlung von Kohlendioxid aus der Atmosphäre in Zellenmaterial und die
Bereitstellung von Energie. Dies erfolgt durch grünes Chlorophyll
in der Zelle, das normalerweise nicht sichtbar ist, da es durch
die intensive Orangefärbung
des β-Carotins
maskiert wird.
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Natürliches β-Carotin aus den Algen umfasst eine
in etwa gleiche Mischung von cis- und trans-Isomeren, wobei die
cis-Form des β-Carotins
in Öl besser
löslich
ist als das synthetische trans-β-Carotin.
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Synthetisches β-Carotin leitet sich von synthetischen
organischen Materialien ab und ist eine kristalline Form von β-Carotin,
primär
das trans-Isomer (eine molekulare Konfiguration). Die synthetische
Form ist nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die sich auf
Produkte natürlicher
Quellen bezieht, und zwar aufgrund der Vorteile, die mit ihrer Verwendung
verbunden sind.
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Die synthetischen β-Carotin-Kristalle
lassen sich schwer in organisch-chemischen Lösungsmitteln lösen, was
bedeutet, dass der menschliche Körper ähnliche
oder größere Schwierigkeiten
haben würde,
die Verbindung zu assimilieren.
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Die natürlichen Carotinoide sind eine
Mischung von Verbindungen. Diese schließen β-Carotin, α-Carotin, Lutein, Cryptoxanthin,
Zeaxanthin und Lycopen ein. Die natürlichen Carotinoide sind eine Mischung
von cis- und trans-Isomeren, während
die synthetischen Carotinoide alle trans-Isomere sind.
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Betatene, ein Gemisch natürlicher
Carotinoide, ist ein eingetragenes Warenzeichen von Betatene Ltd.
und zur praktischen Durchführung
der vorliegenden Erfindung besonders brauchbar.
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Betatene ist eine tiefrote Suspension
von natürlichen
vermischten Carotinoiden in Pflanzenöl. Die vermischten Carotinoide
werden aus der Meeresalge Dunaliella salina isoliert.
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Betaten, natürliches β-Carotin, ist zu 3,7% in Öl löslich, oder
seine Löslichkeit
beträgt
das zehnfache derjenigen von synthetischen Öl-Suspensionen. Dies weist
auf einen höheren
Grad an Bioverträglichkeit
im Körper
hin.
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Der Carotinoidgehalt von Betatene
20% ist standardisiert, damit nicht weniger als 200 mg/g von fünf natürlich vorkommenden
Carotinoiden enthalten sind, die üblicherweise in verschiedenen
Früchten, Kreuzblütlern, gelben
und dunkelgrünen
blattartigen Gemüsesorten
gefunden werden. Die typische Carotinoid-Verteilung in Betatene
20% ist wie folgt:
| | 200 m/g |
| β-Carotin | 190500 μg |
| α-Carotin | 6000 μg |
| Zeaxanthin | 1200 μg |
| Cryptoxanthin | 1400 μg |
| Lutein | 900 μg |
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Zusätzlich zu seiner Rolle als
Antioxidationsmittel ist das durch Betatene 20% bereitgestellte β-Carotin
eine sichere Quelle von Vitamin A, das im Körper nur in Vitamin A umgewandelt
wird, falls es notwendig ist.
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Die Menge an Carotin oder β-Carotin,
die zur praktischen Durchführung
der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, kann über einen weiten Bereich variieren
und durch den Fachmann leicht bestimmt werden. Im allgemeinen ist
die Menge an Carotin oder β-Carotin
eine Menge, die ausreichend ist, um das Lycopen zu ergänzen, und
sie stellt eine wirksame Menge dar, um hohe Serumgehalte an Cholesterin
und/oder Lipiden zu verhindern oder zu behandeln.
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Eine ähnliche Menge an natürlichem
Tocopherol ist zur praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung
brauchbar. Natürliche
Tocotrienole und natürliche
Tocopherole leiten sich von Pflanzenölen ab. Sojaöl ist die
am häufigsten
verwendete Quelle. Sonnenblumen-, Mais-, Erdnuss-, Raps- und Baumwollsamenöl können auch
verwendet werden. Natürliches
Tocotrienol und natürliche
Tocopherole sind von denjenigen sehr verschieden, die durch chemische
Synthese hergestellt werden, d. h. synthetisches "Vitamin E". Obwohl
die Definition von Vitamin E nicht widerspruchsfrei ist, bezieht
sich Vitamin E für die
Zwecke der vorliegenden Erfindung sowohl auf Tocotrienole als auch
Tocopherole.
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Synthetisches Vitamin E ist eine
Mischung von acht verschiedenen Stereoisomeren, von denen nur eines
dem natürlichen
Vitamin E auf molekularer Basis äquivalent
ist. Die anderen sieben Stereoisomere haben eine geringere biologische
Aktivität.
Der Körper
des Säugers
bevorzugt das natürliche
Stereoisomer.
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Es wurde erkannt, dass natürliches
Vitamin E eine um 36% größere Wirksamkeit
hat als synthetisches Vitamin E. In neueren Untersuchungen wird festgestellt,
dass natürliches
Vitamin E wahrscheinlich doppelt so wirksam ist wie synthetisches
Vitamin E.
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Natürliches Vitamin E verbleibt
auch viel länger
im Körper
als synthetisches Vitamin E. Die sieben synthetischen Stereoisomere
werden in der Galle abgesondert und dann im Darm ausgeschieden,
um aus dem Körper
entfernt zu werden. Das natürliche Vitamin-E-Stereoisomer
andererseirs kehrt in Form von Lipoproteinen niedriger Dichte in
den Blutstrom zurück.
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Jedes Tocopherol oder Tocotrienol,
ihre Ester oder Verbindungen, die entweder in Tocopherole oder deren
Ester überführbar sind,
sind zur Verwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung geeignet.
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Gemäß dem Stand der Technik ist
es nicht gelungen, den Vorteil zu erkennen, der mit der Verabreichung
von Lycopen und/oder Tocotrienolen oder Tocopherolen an einen Säuger, einschließlich Menschen,
verbunden ist, um die schädlichen
Auswirkungen hoher Serumgehalte an Cholesterin und Lipiden zu verhindern.
Weiterhin wurde bisher gemäß dem Stand
der Technik niemals irgendein Vorteil eines solchen Verfahrens der
Verwendung von natürlichem Lycopen
und/oder natürlichen
Tocotrienolen oder natürlichen
Tocopherolen erkannt.
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Die oralen Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung können
durch herkömmliche
Kompoundierungsarbeitsweisen hergestellt werden; die in der pharmazeutischen
Technik bekannt sind, d. h. durch Vermischen der Wirkstoffe mit
essbaren, pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen
oder flüssigen
Trägern
und/oder Transportsubstanzen, die zur systemischen Verabreichung
geeignet sind und herkömmlicherweise
in oralen Dosierungsformen verwendet werden. Zusätzlich dazu können essbare
nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Stabilisatoren, die üblicherweise
als Stabilisatoren in oralen Dosierungsformen verwendet werden,
oder andere essbare, nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze
derselben in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
sein. Alle der obigen Träger,
Transportsubstanzen und Stabilisatoren sollen nur solche einschließen, die
zur oralen Verabreichung geeignet sind und die alle konventionell
sind und in der pharmazeutischen Kompoundierungstechnik bekannt sind.
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Die Zusammensetzungen zur oralen
Verabreichung umfassen einen pharmazeutisch annehmbaren und ansonsten
inerten Träger.
Wenn somit der Wirkstoff z. B. oral verabreicht wird, wird er in
Form einer Weichgelatinekapsel, eines Elixiers, einer Emulsion und
dergleichen unter Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren
formuliert. Geeignete Formulierungen und Formulierungstechniken können in
Remington's Pharmaceutical Sciences, 8. Aufl., 1990, von Mack Publishing
Company gefunden werden
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Das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung
der Zusammensetzungen der Erfindung ist die orale Route der Verabreichung.
Typischerweise wird Lycopen in Form einer Kapsel formuliert, wie
ausführlicher
im folgenden Beispiel beschrieben wird. Der Patient nimmt diese
Kapsel ein, und zwar vorzugsweise auf täglicher Basis.
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Die folgenden Beispiele werden zur
Erläuterung
der Praxis der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Die Beispiele
dienen nur der Erläuterung.
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Beispiel 1
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5 mg Einheiten von Lycopen werden
in einem geeigneten Mischer mit 450 mg Erdnussöl vermischt. Dann wird es in
der Form einer Weichgelatinekapsel zubereitet.
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Beispiel 2
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Die gleiche Mischung wie im Beispiel
1 wird verwendet, außer
dass 5 mg β-Carotin
zugegeben werden.
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Beispiel 3
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Die gleiche Mischung wie im Beispiel
1 wird verwendet, außer
dass 5 mg β-Carotin
und 400 IU α-Tocopherol
zugegeben werden.