DE69636951T2

DE69636951T2 - Pharmazeutisch aktive karotenoide

Info

Publication number: DE69636951T2
Application number: DE69636951T
Authority: DE
Inventors: Alan Norman White Howard; John Thomas Dept. Miami LANDRUM; Richard Andrew Dept. Miami BONE
Original assignee: HOWARD FOUNDATION CAMBRIDGE; Howard Foundation
Current assignee: HOWARD FOUNDATION CAMBRIDGE; Howard Foundation
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: GB2301775A; WO1996040092A1; DE69636951D1; EP0831797B1; NZ309130A; ES2283002T3; CA2224217C; CA2224217A1; GB2301775B; DK0831797T3; AU5907896A; ATE355832T1; AU719671B2; EP0831797A1; GB9611967D0

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von meso-Zeaxanthin, das die Ablagerung von Makulapigment im menschlichen Auge erhöht. Die Erfindung befasst sich insbesondere, jedoch nicht ausschließlich mit pharmazeutischen Zusammensetzungen, die meso-Zeaxanthin enthalten, zur Verwendung bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Erkrankungen der Makula und insbesondere von altersbedingter Makuladegeneration (AMD).
Die Makula ist die anatomische Region der Netzhaut, welche beim Menschen für das zentrale Sehen verantwortlich ist. Mit Mittelpunkt auf der Fovea, wo die Sehachse auf die Netzhaut trifft, erstreckt sie sich etwa 2,75 mm weit radial nach außen (Davson, 1990). Die Makula gliedert sich in die innere Makula und die äußere Makula. Die innere Makula erstreckt sich über eine Entfernung von 1,5 mm radial nach außen, während die äußere Makula von dem umgebenden ringförmigen Kranz definiert wird. Der zentrale Teil der Makula ist aufgrund seiner gelben Färbung, die von der Anwesenheit des Makulapigments herrührt, leicht erkennbar.
Trotz ihrer geringen Größe ist die Makula mit dem höchsten Grad an Sehschärfe ausgestattet. Es überrascht daher nicht, dass umfangreiche Bemühungen dem Verständnis und, wenn möglich, der Behandlung von Krankheiten gelten, welche die normale Funktion der Makula stören. Eine solche Erkrankung ist die altersbedingte Makuladegeneration (AMD), die bei etwa 20% der Bevölkerung im Alter von über 65 auftritt und in den USA und dem Vereinigten Königreich den Hauptgrund für eine Sehschwäche darstellt. Bis jetzt ist AMD ist ein irreversibler Zustand.
Wald (1945) stellte fest, dass gesammelte Extrakte des Makulapigments ein carotinoidähnliches Absorptionsspektrum aufwiesen, das dem von Lutein zu entsprechen schien. Eine weiterführende Arbeit in den 1980ern zeigte, dass es aus Lutein und Zeaxanthin bestand (Bone et al. 1985).
Eine jüngere Arbeit (Bone et al. 1993) hat gezeigt, dass sich die in der menschlichen Netzhaut vorkommende Zeaxanthinkomponente ihrerseits aus allen dreien der möglichen Stereoisomere zusammensetzt. 1 stellt die stereochemischen Strukturen der makulären Pigmentkomponenten dar. Die 3'-Hydroxygruppen an Lutein und meso-Zeaxanthin weisen die gleiche absolute Konfiguration auf, die durch eine Bewegung der 4'-5'-Doppelbindung (Lutein) zur 5'-6'-Position (meso-Zeaxanthin) eine Interkonversion möglich macht. Von den drei Stereoisomeren ist SSZ nur als relativ geringe Komponente vorhanden. RRZ stammt aus der Nahrung, während RSZ (oder meso-Zeaxanthin) in der Nahrung nicht häufig anzutreffen ist und in menschlichem Serum noch nicht nachgewiesen wurde. Es ist vorgeschlagen worden, dass die Anwesenheit von RSZ das Ergebnis einer Isomerisierung von Lutein zu RSZ durch ein Enzym sein könnte.
WO 91/03571 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Zeaxanthin.
Die Funktion des Makulapigments ist nicht zweifelsfrei festgestellt. Es ist vorgeschlagen worden, dass eine Funktion die Verringerung der negativen Auswirkungen einer chromatischen Aberration bei den Augenmedien sein könnte, wodurch die Sehschärfe gesteigert würde (Walls 1967; Reading und Weale 1974). Momentan ist eine allgemeiner gehaltene Ansicht, dass das Pigment wahrscheinlich durch ein Schutzvermögen gegen die schädigenden Einflüsse von blauem Licht wirkt (Dicthburn 1973, Kirshfeld 1982, Bone et al. 1984), das die Bildung reaktiver freier Radikale in der Netzhaut induzieren kann, und die Bildung solcher Spezies könnte bei Personen mit einem hohen Grad an makulärer Pigmentierung stark herabgesetzt sein. Das Makulapigment könnte auch passiv als Filter dienen und empfindliche Gewebe vor schädlichem übermäßigem blauem Licht schützen.
AMD ist eine Krankheit, die sich über einen Zeitraum von vielen Jahren allmählich entwickelt und letztlich zum Verlust des Sehvermögens führt. Das geschädigte Gewebe weist einen ungewöhnlich hohen Gehalt an Lipiden auf, von denen angenommen wird, dass sie oxidieren und Lipofuscin bilden, ein fluoreszierendes Produkt der Lipidoxidation. Es wurde postuliert, dass eine Bestrahlung der Netzhaut mit übermäßigem blauem Licht die Rate der Lipofuscinbildung erhöhen könnte (Feeney-Burns et al. 1990, Gottsch et al. 1990).
Bis jetzt ist wenig über die Faktoren bekannt, welche die Aufnahme von Carotinoiden in die Makula beeinflussen, und es gibt keine wirksame Heilmethode für oder Vorbeugung gegen AMD.
Die Untersuchungen von Plasmacarotinoiden in Fall-Kontroll-Studien von AMD sind mehrdeutig. In der Beaver Dam-Augenstudie (Mares-Perlman et al. 1995) wurden bei 167 Fällen und 167 Kontrollen keine Unterschiede im Serum, einschließlich Lutein- oder Zeaxanthin, beobachtet. In der Eye Disease Case-Control Study Group (1993) wurde über die Ergebnisse von 421 Fällen und 615 Kontrollen berichtet.
Personen mit Serumcarotinoidspiegeln in der mittleren bis hohen Gruppe besaßen ein um die Hälfte oder ein Drittel geringeres AMD-Risiko. Sämtliche gemessenen Carotinoide, einschließlich Lutein, Zeaxanthin, Beta-Carotin, Alpha-Carotin und Cryptoxanthin, wurden einbezogen. In einer weiteren Veröffentlichung (Seddon et al. 1994) stellten diese Autoren fest, dass der Verzehr von Lutein und Zeaxanthin (die hauptsächlich aus dunkelgrünem Blattgemüse gewonnen werden) äußerst stark mit einem verminderten Risiko für AMD verbunden ist. Jedoch litten einige Personen mit einem hohen Verzehr an grünem Gemüse dennoch an AMD. Des Weiteren untersuchten Seddon et al. (1995) den Zusammenhang zwischen dem Risiko, an AMD zu erkranken, und der Aufnahme von Carotinoiden und der Vitamine A, C und E über die Nahrung. Eine höhere Carotinoidaufnahme über die Nahrung war mit einem geringeren AMD-Risiko gekoppelt.
Schalch (1992) untersuchte die Vorstellung, dass die Konzentration von Nahrungscarotinoiden in der Makula nicht zufällig ist, sondern ihre Anwesenheit aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften und einer Fähigkeit zur Quenchung freier Sauerstoffradikale und von Singulettsauerstoff, die in der Netzhaut als Folge der gleichzeitigen Anwesenheit von Licht und Sauerstoff erzeugt werden, einen Schaden vermeiden oder begrenzen kann.
WO96/19215 offenbart ein Verfahren zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Arteriosklerose bei einem Säuger, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge eines natürlichen Tocopherols und eines natürlichen Carotins umfasst, um Arteriosklerose bei einem Säuger vorzubeugen oder zu behandeln, der einer solchen Vorbeugung oder Behandlung bedarf.
Die Verfasser von DE 4020874 (und des entsprechenden US-Patents 5,290,605) offenbaren ein nährstoffhaltiges alkoholfreies Getränk zum Schutz gegen die Gefahren einer Bestrahlung mit UV-Licht, wobei das Getränk Carotinoide, wahlweise zusammen mit Vitamin C und/oder Vitamin E und/oder anderen physiologisch annehmbaren Antioxidantien, enthält.
In einer in der Märzausgabe 1995 von Investigative Ophthalmology and Visual Science (36, Suppl., 892) veröffentlichten Zusammenfassung wurde über die Carotinoidanalyse von 8 normalen Augen und 8 Augen von Patienten mit AMD berichtet. Die Ergebnisse wiesen darauf hin, dass zwischen erniedrigtem Makulapigment und dem Vorherrschen von AMD eine positive Korrelation bestand, es wurde jedoch empfohlen, eine gewisse Vorsicht bei dieser Interpretation walten zu lassen, da das verminderte Makulapigment eine Folge und nicht eine Ursache der Erkrankung sein könnte. Als der Inhalt der oben erwähnten Zusammenfassung einer Zeitschrift mit Peer-Review (Begutachtung durch Kollegen) zur Veröffentlichung eingereicht wurde, empfahlen die Gutachter eine Ablehnung, da die Zahl der analysierten Proben zu klein war. Es waren daher weitere Ergebnisse erforderlich, bevor irgendeine Schlussfolgerung über die mögliche vorbeugende Rolle von Lutein/Zeaxanthin bei AMD gezogen werden konnte.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, das Makulapigment zu erhöhen und AMD durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die meso-Zeaxanthin in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, zu verhindern oder zu heilen.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, die Verwendung von meso-Zeaxanthin bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von makulärem Rückgang von gelbem Pigment in der Makula eines Auges eines menschlichen Patienten zu ermöglichen.
Im obigen Kontext haben wir nun überraschenderweise festgestellt, dass es durch die Wahl einer speziellen Art von Carotinoid, nämlich meso-Zeaxanthin, möglich ist, das Makulapigment in der menschlichen Makula zu erhöhen, was bei Personen mit einem Erkrankungsrisiko oder dieser Erkrankung zur Verhinderung und/oder Behandlung von AMD führen könnte.
Überdies ist ziemlich überraschenderweise die wirksame Dosis größer als jene, die normalerweise durch die Aufnahme von Zeaxanthin in satt-grünen Gemüsen erreicht wird. Obwohl man aufgrund des Zeaxanthingehalts der Makula vermuten könnte, dass die Verabreichung von Zeaxanthin in Mengen, die jenen entsprechen, welche in grünem Gemüse vorkommen, die Konzentration an Makula- Pigment erhöhen würde, hat sich ziemlich überraschend gezeigt, dass bei einer oralen Verabreichung des Carotinoids in konzentrierter Form die zur kurzfristigen Wirkung erforderliche Menge beträchtlich höher ist als erwartet.
Ferner wurde festgestellt, dass bei einer Probe, die ausreichend groß war, um Rückschlüsse zuzulassen, der Lutein/Zeaxanthin-Gehalt der Netzhäute von Augen von Personen mit AMD um 30% geringer war als bei Personen mit normalen Augen.
Folglich sieht die vorliegende Erfindung in einer Erscheinungsform meso-Zeaxanthin zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel oder Nahrungsergänzungsmittel insbesondere bei der Erhöhung von Makulapigment und der Vorbeugung oder Behandlung altersbedingter Makuladegeneration vor. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff (d.h. meso-Zeaxanthin) im gesamten Dosierungsregime von bis zu 100 mg pro Tag und typischerweise 10-50 mg pro Tag mit einer optimalen Dosierung von 30 mg pro Tag eingesetzt werden.
Die Dosis hängt vom Zeitpunkt der Verabreichung ab. Wenn die Makula arm an Makulapigment ist, wird normalerweise eine hohe Dosis (etwa 30 mg/Tag) verwendet. Erfindungsgemäße Verwendungen sind prinzipiell auf eine hohe Dosierung des Patienten ausgerichtet (d.h. Mengen von 10 mg/Tag oder darüber) und zielen bei bevorzugten Ausführungsformen insbesondere darauf ab, Serumspiegel des Carotinoids von wenigstens 0,7 oder 0,8 mm/ml zu erreichen.
Während der Anfangsphase der Verabreichung wird die Verwendung einer hohen Dosis von etwa 30 mg/Tag über mehrere Wochen bevorzugt. Wenn jedoch die Konzentration von Makulapigment ein Plateau erreicht hat, ist eine Erhaltungsdosis von z.B. etwa 7,5 mg/Tag vorzuziehen. Der Grund dafür ist, dass bei der hohen Dosis die Haut gelb wird, was auf die gelbe Farbe von meso-Zeaxanthin zurückzuführen ist. Dies ist eine unerwünschte Nebenwirkung. Wäh rend dies für eine kurze Zeit hingenommen werden kann, ist zur Erhaltung eine niedrigere Dosis vorzuziehen, da sie ausreicht, den Pegel an Makulapigment auf einer gewünschten Höhe zu halten, und keine Hautpigmentierung bewirkt.

Eine Einheitsdosisform wie zum Beispiel eine 750-mg-Tablette oder zum Beispiel eine 800-mg-Kapsel, die einmal pro Tag anzuwenden ist, kann 0,1 bis etwa 12,5 Gew.-% Zeaxanthin enthalten, und weitere Bestandteile können umfassen:

Beta-Carotin	etwa 2 bis etwa 20 mg, z.B. etwa 5 mg
Lycopin	etwa 2 bis etwa 20 mg, z.B. etwa 5 mg
Vitamin A	etwa 400 bis etwa 600 RE, z.B. etwa 500 RE
Vitamin C	etwa 75 bis etwa 250 mg, z.B. etwa 100 mg
Vitamin E	etwa 50 bis 250 mg, z.B. etwa 100 mg
Selen	etwa 80 bis etwa 120 μg, z.B. etwa 90 μg
Kupfer	etwa 2 bis etwa 4 mg, z.B. etwa 3 mg
Zink	etwa 10 bis etwa 20 mg, z.B. etwa 15 mg
Mangan	etwa 2 bis etwa 5 mg, z.B. etwa 4 mg
Ubichinon	etwa 10 bis etwa 100 mg, z.B. etwa 50 mg
(Coenzym Q10)
Träger	etwa 150 bis etwa 250 mg, z.B. etwa 175 oder etwa 200 mg

Folglich kann es wünschenswert sein, eine hohe Dosis an meso-Zeaxanthin zu verwenden, gefolgt von einer niedrigeren Dosis, wenn das Makulapigment ein Plateau erreicht. Für den Fachmann ist die Makulapigmentierung mit einem Flimmerphotometer (siehe Beispiel 2) messbar.
Die Zusammensetzung der Erfindung ist besonders nützlich bei der Steigerung des Makulapigments in der menschlichen Makula und bei der vorbeugenden Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration.
Wie aus 1 der Zeichnungen ersichtlich, sind Lutein und Zeaxanthin Stere oisomere. Zeaxanthin-Diastereomere können in der Natur in drei verschiedenen Formen vorkommen, nämlich Zeaxanthin (die 3R,3'R-Form) meso-Zeaxanthin (die 3R,3'S-Form) und 3S,3'S-Zeaxanthin.
Meso-Zeaxanthin ist ein Isomer, das außer im Primatenauge natürlicherweise nicht vorkommt (zumindest nicht in irgendeiner größeren Menge) und von dem man annimmt, dass es im Auge durch enzymatische Umwandlung synthetisiert wird.
Bei der Durchführung der Erfindung kann eine Verbindung wie definiert in ihrer freien Form verwendet werden.
Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, wobei diese Zusammensetzung meso-Zeaxanthin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
Eine solche Zusammensetzung kann in loser Form (Bulkform) oder, stärker bevorzugt, in Einheitsdosisform vorliegen. So kann die Zusammensetzung zum Beispiel als Tablette, Kapsel, Pulver, Lösung oder Suspension formuliert sein.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können unter Verwendung des Carotinoid-Wirkstoffs entsprechend der für Nahrungsergänzungsmittel oder pharmazeutische Mittel üblichen Praxis zubereitet werden. Die Verdünnungsmittel, Exzipientien oder Träger, die sich verwenden lassen, sind in der Formulierungstechnik wohlbekannt, und die für eine spezielle Therapie gewählte Form wird von dem gegebenen Kontext und der Wahl des Formulierers abhängen.
Bei der Durchführung der Erfindung kann das wirksame Carotinoid zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Von solchen anderen Stoffen lassen sich zum Beispiel folgende nennen, nämlich ein weiteres Carotinoid wie Lycopin oder Alpha-, Beta-, Gamma- oder Delta-Carotin, oder eines oder mehrere der folgenden Antioxidantien, nämlich Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E (α-Tocopherol und andere wirksame Tocopherole), Selen, Kupfer, Zink, Mangan und Ubichinon (Coenzym Q10).
Besonders bevorzugt wird die Verwendung eines Gemisches, das ein Tocopherol wie ein α-Tocopherol enthält, da angenommen wird, dass ein solches Gemisch eine synergistische Wirkung bietet.
Die Carotinoide werden im Gastrointestinaltrakt teilweise durch Oxidation zerstört. Durch Zusatz von Vitamin E und/oder Vitamin C wird dieser Prozess gehemmt, und es wird mehr Carotinoid resorbiert. Der Hemmstoff kann als Teil einer Zusammensetzung einbezogen werden, als Teil der Erfindung, oder getrennt verabreicht werden.
Zusätzlich zu den obigen Erscheinungsformen umfasst die Erfindung die Verwendung des Carotinoids meso-Zeaxanthin bei der Herstellung eines Medikaments zur Mehrung des Pigments in der Makula des menschlichen Auges zur Behandlung oder Vorbeugung altersbedingter Makuladegeneration oder anderer Erkrankungen mit einem Rückgang von Makulapigment.
Überdies umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments für die oben erwähnten Zwecke.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich mittels eines Beispiels erläutern. In den Beispielen wird auf 2 bis 4 der Zeichnungen Bezug genommen, wobei:
2 für sowohl normale als auch AMD-Augen das durchschnittliche L:Z-Verhältnis für jede Scheibe oder jeden Ring von Netzhautgewebe, aufgetragen gegen das durchschnittliche MZ:Z-Verhältnis, zeigt. Die Verhältnisse von Lutein zu Zeaxanthin und meso-Zeaxanthin sind bei AMD-Augen verglichen mit normalen durchwegs geringer.
Bezugsfigur 3a zeigt den zeitabhängigen Anstieg im Serumluteinspiegel von Person JTL (Beispiel 2). Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichungen bei den Messungen dar. Tag "0" repräsentiert den Beginn der Lutein-Supplementierung.
Bezugsfigur 3b zeigt den zeitabhängigen Anstieg im Serumluteinspiegel von Person RAB (Beispiel 2). Die Fehlerbalken stellen die Standardabweichungen bei den Messungen dar. Tag "0" repräsentiert den Beginn der Lutein-Supplementierung.
Bezugsfigur 4a zeigt die täglichen optischen Dichtemessungen von Makulapigment für Person JTL (Beispiel 2) von 7 Tagen vor dem Beginn (Tag "0") der Lutein-Supplementierung bis zum Tag 72. Linkes Auge – gefüllte Kreise; rechtes Auge – ungefüllte Kreise. Die durchgezogene Linie ist die Kleinste-Quadrate-Ausgleichsgerade für die Daten des linken Auges und weist eine Steigung von 15,3 × 10^–3 Extinktionseinheiten pro Woche auf. Die gestrichelte Linie ist eine Ausgleichgerade für die Daten des rechten Auges und besitzt eine Steigung von 12,5 × 10^–3 Extinktionseinheiten pro Woche.
Bezugsfigur 4b zeigt die täglichen optischen Dichtemessungen von Makulapigment für Person RAB (Beispiel 2) von 7 Tagen vor dem Beginn (Tag "0") der Lutein-Supplementierung bis zum Tag 83. Linkes Auge – gefüllte Kreise; rechtes Auge – ungefüllte Kreise. Die durchgezogene Linie ist die Kleinste-Quadrate-Ausgleichsgerade für die Daten des linken Auges und weist eine Steigung von 3,1 × 10^–3 Extinktionseinheiten pro Woche auf. Die gestrichelte Linie ist eine Ausgleichgerade für die Daten des rechten Auges und besitzt eine Steigung von 2,3 × 10^–3 Extinktionseinheiten pro Woche.
Bezugsfigur 4c zeigt die täglichen optischen Dichtemessungen von Makulapigment für dieselbe Person wie in 4b für einen längeren Lutein-Verabreichungszeitraum, der den in 4b dargestellten Zeitraum einschließt.
Die Bezugsfiguren 5a, 5b und 5c zeigen die täglichen optischen Dichtemessungen von Makulapigment für dieselbe Person wie in 4a für einen längeren Lutein-Verabreichungszeitraum, der den 4a dargestellten Zeitraum einschließt, wobei sich 5a auf das rechte Auge der Person bezieht, sich 5b auf das linke Auge bezieht und 5c den L-R-Mittelwert darstellt.
Beispiel 1
1.1 Analyse von Carotinoiden in Augen
Es wurde eine HPLC-Analyse von Netzhäuten durchgeführt, die von normalen Individuen und Individuen mit AMD gewonnen worden waren, wobei eine Probe verwendet wurde, die genügend groß war, um Rückschlüsse auf die Bedeutung von makulärem Lutein und Zeaxanthin bei der Vorbeugung gegen AMD zuzulassen. Bei 15 normalen und 22 AMD-Augen wurde die Menge und Verteilung der Makulacarotinoide, einschließlich der Stereoisomere, bestimmt und verglichen, um zu ermitteln, ob es Beweise für oder gegen die Hypothese gibt, dass ein Schutz vor Lichtexposition durch Makulapigment eine wesentliche Rolle bei der Reduzierung von AMD spielt.
Bei jedem normalen und jedem AMD-Auge wurde die neurale Netzhaut mittels Trephinen von 3, 11 und 21 mm zu einer zentralen Scheibe und 2 konzentrischen Ringen zerschnitten. Um die Carotinoide zu extrahieren, wurden die Gewebe in Ethanol/Wasser (1:1), dem 10 ng Luteinmonomethylester als interner Standard zugesetzt war, zerrieben. Trennung und Quantifizierung von Zeaxanthin- und Luteinfraktionen erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC mittels einer Phenomenex-Säule.
Carbamat-Derivate einzelner Stereomere von sowohl Zeaxanthin als auch Lutein wurden unter Anwendung der Verfahren von Rüttiman et al. (1983) und Schiedt et al. (1995) auf einer Normalphasen-HPLC-Säule getrennt, wobei die Ergebnisse in 2 dargestellt sind.
1.2 Ergebnisse und Schlussfolgerungen
Wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt, wiesen AMD-Augen durchschnittlich etwa 70% der in Kontrollen gefundenen Gesamtcarotinoide auf, eine Zahl, die über die gesamte Netzhaut sehr einheitlich war. Siebzehn (77%) der zweiundzwanzig AMD-Augen wiesen Gesamtmengen an Lutein und Zeaxanthin in den mittleren 3 mm der Netzhaut auf, die unter dem Mittelwert (5,9 pmol/mm²) der Kontrollgruppe lagen. Für die zwei Ringe mit Außendurchmessern von jeweils 11 und 21 mm wurde festgestellt, dass 15 (68%) aus der AMD-Gruppe bei den Gesamtcarotinoiden niedriger lagen als die entsprechenden Regionen der Kontrollgruppe.
Die zwischen den Kontroll- und den AMD-Augen beobachteten Unterschiede bei den inneren Ringen erwiesen sich als statistisch signifikant (bei einem einseitigen Test p<0,05); die Unterschiede bei den mittleren und den äußeren Ringen erwiesen sich als fast signifikant (p<0,1).
Es zeigte sich, dass die relative Verteilung von Carotinoiden über die gesamte Netzhaut für normale und AMD-Augen im Wesentlichen gleich war. Beide Gruppen zeichneten sich durch eine Abnahme der Menge an meso-Zeaxanthin und einem relativen Anstieg von Lutein mit zunehmendem Abstand von der Fovea aus. Die relativen Mengen an Lutein und meso-Zeaxanthin im Vergleich zu Zeaxanthin waren bei den AMD-Netzhäuten durchwegs geringer als bei normalen Netzhäuten.
Bezugsbeispiel 2 – Aufnahme von Lutein bei erwachsenen Menschen (außerhalb des Bereichs der Erfindung)
2.1 Serumaufnahme
Es wurde ein Versuch durchgeführt, um festzustellen, ob eine Nahrungsergänzung mit Lutein und Zeaxanthin die Pigmentkonzentrationen in der Makula wirksam verändern kann.
Mittels des Verfahrens der Flimmerphotometrie (Bone und Sparrock 1971; Bone et al. 1992) wurde bei jeder Person die optische Dichte des Makulapigments gemessen. Die Konzentration an Pigment in der Makula ist proportional zu seiner optischen Dichte, und die tatsächliche Pigmentmenge wurde als proportional zur Konzentration angesehen. Somit wurde die optische Dichte als Maß für die Gesamtmenge an Pigment genommen.
Serumlutein und -zeaxanthin wurde durch herkömmliche HPLC gemessen.
Zwei gesunde männliche Erwachsene (mit einem Alter/Gewicht von 42 Jahren/60 kg und 51 Jahren/61 kg) nahmen das Äquivalent von 30 mg Lutein pro Tag in Form von Luteinestern (Herkunft: Ringelblume) auf, die in 2 ml Rapsöl suspendiert waren. Dies wurde über einen Zeitraum von 138 Tagen fortgeführt, und dann wurde die Dosisgabe von Lutein abgebrochen. Eine chemische Analyse hat gezeigt, dass das Produkt etwa 97% Lutein und 3% Zeaxanthin enthält. Am Morgen der ersten Dosis wurden von beiden Personen durch herkömmliche HPLC die nüchternen Lutein/Zeaxanthin-Serumspiegel als Maß für die Grundlinie bestimmt. Während des ersten Tages wurden bei beiden Personen in Abständen von 2-3 Stunden Blutproben genommen und dann für die nächsten drei Tage täglich. Nach der ersten Woche der Supplementierung wurden wöchentlich Blut proben genommen. Das Blut wurde in einem Standard-Vacutainer-Serumseparatorröhrchen, das keinen Gerinnungshemmer enthielt, gesammelt. Nach etwa 30-minütiger Gerinnung wurde die Probe 10 Minuten lang zentrifugiert und das Serum mit der Pipette entnommen. Die Serumproben wurden vor der Analyse bei –20°C aufbewahrt. Aus dem Serum wurden mittels einer geringfügigen Abwandlung häufig benutzter Verfahren (Guiliano et al. 1993; Handelmann et al. 1992) Carotinoide extrahiert. 200-μl-Serumaliquots wurden mit 2 ml 50%igem Ethanol/Wasser verdünnt, um Proteinbestandteile auszufällen. An diesem Punkt wurden der Lösung zur Quantifizierung der Carotinoide mittels HPLC 20 μl eines internen Standards, Monohexylluteinether, die etwa 90 ng enthielten, zugesetzt. Diese Lösung wurde dreimal mit 2-ml-Portionen Hexan extrahiert, indem die Probe 1 min gevortext und anschließend 5 Minuten zentrifugiert wurde und die Hexanschicht abpipettiert wurde. Die drei Portionen Hexan wurden unter einem Stickstoffstrom getrocknet und bei –20°C unter Stickstoff aufbewahrt, bis die Analyse abgeschlossen war.
Die Serumextrakte wurden vor der Injektion in 40 μl Ethanol gelöst. Die Proben wurden auf einem Vortexmischer 1 min kräftig geschüttelt, um ein Lösen der Probe sicherzustellen. Mit 20-μl-Aliquots wurden zwei Wiederholungsanalysen durchgeführt. Die Serumcarotinoide wurden mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min durch eine 15 cm × 4,6 mm Adsorbosphere ODS 3 μm HS-Säule (Alltech), die mit einer 25 cm × 4,6 mm Spherisorb ODS 5 μm Säule (Keystone Scientific) gekoppelt war, unter Detektion der Carotinoide bei 451 nm eluiert.
3a und 3b zeigen den Anstieg der Serumluteinkonzentration bei den zwei Personen im Verlauf des Supplementierungsexperiments. Die Konzentration von Lutein stieg bei beiden Personen innerhalb der ersten Woche um einen Faktor von 10 und blieb danach hoch.
2.2 Makuläre Aufnahme
Mittels des Verfahrens der heterochromatischen Flimmerphotometrie (Bone und Sparrock 1971; Bone et al. 1992) wurde bei jeder Person die optische Dichte des Makulapigments gemessen. Die Konzentration an Pigment in der Makula ist proportional zu seiner optischen Dichte, und die tatsächliche Pigmentmenge wurde als proportional zur Konzentration angesehen. Somit wurde die optische Dichte als Maß für die Gesamtmenge an Pigment genommen.
Beim Flimmerverfahren wird das Auge einem kleinen visuellen Stimulus ausgesetzt, der zwischen einer Wellenlänge von 460 nm, der Wellenlänge des Absorptionspeaks des Makulapigments, und 540 nm, wo die Pigmentabsorption Null ist, wechselt (Bone et al. 1992). Oberhalb einer bestimmten Frequenz erfolgt eine Farbfusion, der Stimulus flimmert jedoch weiter. Bei einer höheren Frequenz kann ein kritischer Zustand erreicht werden, wo eine Aufhebung des Flimmerns nur möglich ist, wenn die beiden Wellenlängen in der Helligkeit übereinstimmen. Wenn der Stimulus peripher beobachtet wird, so dass das Bild außerhalb der Makula einfällt, wird keine der Wellenlängen durch das Makulapigment gedämpft. Wenn jedoch der Stimulus zentral beobachtet wird, muss die Intensität des Lichts bei 460 nm erhöht werden, um die Absorption durch das Makulapigment auszugleichen und eine Übereinstimmung der Helligkeit zu erreichen. Auf diese Weise ist es möglich, die optische Dichte des Makulapigments einer Person bei der Peakwellenlänge oder sogar jeder anderen Wellenlänge zu bestimmen.
Die Validität dieser Technik hängt davon ab, ob das relative spektrale Ansprechverhalten der Rezeptoren an den verwendeten zentralen und peripheren Orten gleich ist. Das Flimmern, das die Person auszuschalten versucht, ist eines der Helligkeit, und Helligkeit ist, unter Annahme phototopischer Bedingungen, höchstwahrscheinlich auf eine additive Reaktion der für lange und mittlere Wellenlängen empfindlichen Zapfen zurückzuführen (Guth et al. 1980). Es gibt Hin weise darauf, dass diese beiden Zapfentypen an den beiden verwendeten Orten in einem gleichen Verhältnis vorhanden sind (Wooten und Wald, 1973). Allgemein wird nicht angenommen, dass die Kurzwellenzapfen, deren relative Häufigkeiten zwischen den beiden Orten unterschiedlich sind, zur Helligkeit beitragen (Guth et al. 1980), obwohl andere bei der Anwendung von Flimmertechniken bemüht waren, deren Mitwirkung auszuschließen (Pease et al. 1987; Werner et al. 1987; Hammond et al. 1995). Die letztendliche Rechtfertigung bezieht unser Verfahren aus der genauen Wiedergabe des vom Makulapigment erzeugten Absorptionsspektrums (Bone et al. 1992).
Die Vorrichtung bestand aus einem Zweikanal-Maxwellian-View-System, das auf einer einzigen Lichtquelle, einer 75-W-Xenonbogenlampe, beruhte. Die Wellenlängen der beiden Kanäle wurden jeweils durch einen 460-nm- und einen 540-nm-Interferenzfilter mit Halbwertsbreiten von 7 und 9 nm bestimmt. Die Kanäle wurden durch einen 180°-Drehspiegel kombiniert, und eine kreisförmige Öffnung in einem weißen Schirm lieferte einen Stimulus von 1,5° Durchmesser. Ein Fadenkreuz erleichterte die zentrale Fixierung des Stimulus. Der Schirm hatte einen Durchmesser von 18° und wurde mit weißem Licht von derselben Quelle beleuchtet. Die Beleuchtungsstärke des Schirms wurde so eingestellt, dass die gleiche retinale Beleuchtungsstärke von 4 log td wie beim Stimulus gewährleistet war. Diese wurde als ausreichend hoch erachtet, um Probleme, die mit einer Einmischung von Stäbchen verbunden sind, zu minimieren, welche sonst Messungen an der Makula und peripheren Retina unterschiedlich beeinflussen könnten (Wyszcki und Stiles, 1982). Eine kleine rote LED wurde 8° über der Stimulusmitte angeordnet, um eine Fixiermarke für die periphere Betrachtung des Stimulus bereitzustellen. Die Intensität des 460-nm-Kanals war von der Person durch einen Neutraldichte-Kompensationskeil regelbar, dessen Einstellwert durch einen Druckknopf aufgezeichnet werden konnte. Die Flimmerfrequenz konnte ebenfalls über ein Potentiometer von der Person kontrolliert werden. Ein verstellbares Beißbrett mit Gebissabdruck stellte eine genaue und stabile Positio nierung des Auges der Person im Verhältnis zur Austrittsblende sicher.
Die Flimmerfrequenz wurde auf einen vorbestimmten Wert eingestellt, der bei zentraler Betrachtung durch die Person eine Aufhebung des Flimmerns nur in einem sehr kleinen Bereich von Keileinstellungen ermöglichen würde. Diese Frequenz lag im Bereich von 25 bis 35 Hz. Nachdem der Keil so eingestellt war, dass die Bedingung der Flimmerfreiheit erfüllt war, stellte sich die Person durch zweiminütiges Fixieren des Stimulus-Fadenkreuzes mit einem Auge auf die Betrachtungsbedingungen ein. Das andere Auge der Person war durch eine Augenklappe verdeckt. Am Ende dieses Zeitintervalls nahm die Person eine Reihe von 10 bis 15 Keileinstellungen vor, wobei sie versuchte, die Mitte des flimmerfreien Bereichs zu erreichen. Nach jeder Einstellung wurde der Keil zufallsmäßig verschoben. Gelegentlich konnte die Person das Flimmern nicht völlig ausschalten, suchte jedoch statt dessen nach einem Zustand minimalen Flimmerns. Hierauf folgte eine weitere Reihe von 10 bis 15 Einstellungen unter Fixierung der LED, wobei die Frequenz auf 12 bis 16 Hz herabgesetzt worden war, um den flimmerfreien Bereich zu verschmälern. Die gesamte Prozedur wurde darin mit dem anderen Auge der Person wiederholt. Die optische Dichte des Makulapigments der Person wurde täglich für einen Zeitraum von einer Woche vor Beginn der Lutein-Supplementierung und danach täglich gemessen.
4a und 4b zeigen die Extinktion des Makulapigments im Verlauf des Experiments bei den beiden Personen. Ein Anstieg der Makulapigmentkonzentration von Person JTL war zuerst am 14. Tag der Supplementierung zu beobachten. Diese Person wies Makulapigmentkonzentrationen in beiden Augen auf, deren Bestimmung durch wiederholte Messungen ergab, dass sie Anfangswerten von 0,57 und 0,58 (±2%) entsprachen, wobei die Bestimmung durch Mittelung von 15 Messungen über einen Zeitraum von 17 Tagen erfolgte. Der Vergleich dieser Werte mit dem Mittel von 15 Messwerten, die über einen Zeitraum von 18 Tagen am Ende des Experiments erhalten worden waren, ergab Werte von 0,67 bzw. 0,70 für das rechte und das linke Auge, was zeigt, dass der Anstieg in der optischen Dichte des Makulapigments bei Zugrundelegung eines einseitigen t-Tests sowohl für das rechte als auch für das linke Auge hochsignifikant (p<0,0005) war. Nach Absetzen der Luteindosis am Tag 138 stieg die optische Dichte bis etwa zum Tag 180 weiter an und erreichte dann ein Plateau.
Bei Person RAB wurde festgestellt, dass das rechte und das linke Auge eine signifikant unterschiedliche Makulapigmentdichte aufwiesen. Der anfängliche Mittelwert für das rechte Auge betrug 0,66, während der des linken Auges 0,76 war. Dies entsprach einem Unterschied von 15% zwischen dem linken und dem rechten Auge der Person. Der Anstieg im Makulapigment, der durch Vergleich der anfänglichen Mittelwerte für jedes Auge und des Endmittelwerts (0,70 rechts, 0,79 links) bestimmt wurde, erwies sich als hochsignifikant (p<0,001).
Nach Absetzen der Dosis am Tag 138 stieg die optische Dichte bei beiden Augen bis zum Tag 200 weiter an und erreichte dann ein Plateau. Nach mehreren Wochen Luteinverabreichung zeigten die Handflächen jeder Person eine erkennbare gelbe Färbung. Dieser Zustand entspricht demjenigen, der durch Beta-Carotin in gleicher Dosis induziert wird.
Der Anstieg der Makulapigmentierung erwies sich trotz der hohen Plasmaluteinspiegel als langsamer Prozess. Dies könnte zum Teil darauf zurückzuführen sein, dass Lutein in die avaskuläre Makularegion der Retina diffundieren muss.
Der Versuch stellte eine Beziehung zwischen den erhöhten Serumspiegeln von Lutein und entsprechenden Konzentrationsanstiegen von Lutein in der Makula des menschlichen Auges fest Langzeit-Luteinsupplementierung von Personen mit niedrigem Makulapigmentierungsgrad könnte zu einem signifikanten Anstieg im Pigmentierungsgrad in der Makula führen.
Unsere Daten weisen darauf hin, dass Makulapigmentierung zum Schutz der Retina dient. Bei einigen Personen könnte eine gesteigerte Photooxidationsrate mit niedrigeren Makulapigmentkonzentrationen einhergehen und könnte zu einer schnelleren Entstehung pathologischer Läsionen in Zusammenhang mit AMD beitragen.
Bezugsbeispiel 3
Durch einfaches Beimischen und routinemäßige Verkapselung wurde eine Kapsel hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
Empfohlen wird eine Kapsel pro Tag nach einer Malzeit.
Bei dem obigen Beispiel kann Luteinester durch ein Gemisch aus Zeaxanthinisomeren (normales Zeaxanthin, meso-Zeaxanthin und 3S,3'S-Zeaxanthin) ersetzt werden. Die Verwendung von meso-Zeaxanthin würde die resultierende Kapsel im Bereich der vorliegenden Erfindung anordnen.
Bezugsbeispiel 4
Durch einfaches Beimischen und routinemäßige Verkapselung wurde eine Kapsel hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
Das Obige ist eine Mischung aus jeweils 50% jedes Carotinoids. Bei der obigen Kapsel könnte Zeaxanthin sämtliche seiner Isomere repräsentieren (Zeaxanthin, meso-Zeaxanthin und 3S,3'S-Zeaxanthin). Die Verwendung von meso-Zeaxanthin würde die resultierende Kapsel im Bereich der vorliegenden Erfindung anordnen.
Bezugsbeispiel 5
(außerhalb des Bereichs der Erfindung)
Durch einfaches Beimischen und routinemäßige Verkapselung wurde eine Kapsel hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
Eine geeignete tägliche Dosis zur Behandlung von AMD wäre zwei Kapseln täglich.
Bezugsbeispiel 6
(außerhalb des Bereichs der Erfindung)
Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 30 mg Coenzym Q10 in die Mischung eingeschlossen wurde.
Bezugsbeispiel 7
(außerhalb des Bereichs der Erfindung)
Eine ovale Kapsel der Größe 12 mit einem Nenngewicht von 800 mg wurde durch einfaches Beimischen und routinemäßige Verkapselung aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

*konzentrierte Luteinester mit einer E (1%, 1 cm) von 300 bis 340 bei 453 nm in Chloroform – entspricht einem Gehalt an reinem Lutein von 12 bis 14,4%.

Eine Kapsel pro Tag eignet sich sehr gut zur Langzeitverabreichung und weist zusätzlich wertvolle antioxidative Eigenschaften auf.
Bezugsbeispiel 8
(außerhalb des Bereichs der Erfindung)
Durch Mischen von 150 mg Luteinester pro Tag mit einem Cambridge-Diet-Produkt (Cambridge Diet ist ein eingetragenes Warenzeichen), das von Cambridge Health Plan Ltd., Norwich, England unter der Produktbezeichnung bezogen wurde, wurde eine Trockenpulver-Formeldiät-Zusammensetzung hergestellt.
Literaturverzeichnis

Bone, R A und Landrum, J T (1984). Macular Pigment in Henle fiber membranes: a model for Haidinger's brushes. Vision Res. 24, 103-108.
Bone, R A, Landrum, J T und Cains, A (1992). Optical density of the macular Pigment in vivo and in vitro. Vision Res. 32, 105-110.
Bone, R A, Landrum, J T, Hime, G W, Cains, A und Zamor, J (1993). Stereochemistry of the human macular carotenoids. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 2033-2040.
Bone, R A, Landrum, J T und Tarsis, S L (1985). Preliminary identification of the human macular Pigment. Vision Res. 25, 1531-1535.
Bone, R A und Sparrock, J M B (1971). Comparison of macular Pigment densities in human eyes. Vision Res. 11, 1057-1064.
Davson, H (1990). "Physiology of the Eye". Pergamon Press, Inc., New York.
Ditchburn, R W (1973). "Eye-Movements and Visual Perception". Clarendon Press, Oxford.
Eye Disease Case-Control Study Group (1993). Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 111, 104-109.
Feeney-Burns, L und Ellersieck, M R (1985). Age-related changes in the ultrastructure of Bruch's membrane. Am. J. Ophthalmol. 100, 686-697.
Gottsch, J D, Pou, S, Bynoa, L A und Rosen, G M (1990). Hematogenous photo sensitization. A mechanism for development of age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 31, 1674-1692.
Guiliano, A R, Matzner, M B und Canfield, L M (1993). Assessing variability in quantitation of carotenoids in human plasma: variance component model. In "Methods in Enzymology" (L Packer, Hrsg.), Vol 214, S. 94-101. Academic Press, San Diego.
Guth, S L, Massof, R W und Benzschawel, T (1980). Vector model for normal and dichromatic colour vision. J. Opt. Soc. Am. 70, 197-212.
Hammond, B R, Jr., Fuld, K und Curran-Celentano, J (1995). Macular pigment density in monozygotic twins. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36, 2531-3541.
Handelmann, G J, Shen, B und Krinsky, N I (1992). High resolution analysis of carotenoids in human plasma by high-performance liquid chromatography. In "Methods in Enzymology" (L Packer, Hrsg.), Vol 213, S. 336-346. Academic Press, San Diego.
Kirshfeld, K (1982). Carotenoid pigments: their possible role in protecting against photo-oxidation in eyes and photoreceptor cells. Proc. R. Soc. Lond. B216, 71-85.
Landrum, J T, Bone, R A, Vidal, I, Menendez, E und Kilburn, M (1995). Macular pigment stereomers in individual eyes: a comparison between normals and those with age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 113, 1518-1523.
Mares-Perlman, J A, Brady, W E, Klein, R, Klein, B E K, Palta, M, Bowen, P und Stacewicz-Sapuntzakis, M (1994). Serum levels of carotenoids and tocopherols in people with age-related maculopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, (Suppl.) 3455.
Pease, P L, Adams, A J und Nuccio, E (1987). Optical density of human macular pigment. Vision Res. 27, 705-710.
Reading, V M und Weale, R A (1974). Macular pigment and chromatic aberration. J. Opt. Soc. Am. 64, 231-234.
Rüttimann, A, Schiedt, T und Vecci, M (1983). Separation of (3R,3'R)-, (3R,3'S; meso)-, (3S,3'S)-zeaxanthin, (3R,3'R,6'R)-, (3R,3'S,6'S)- and (3S,3'S,6'S)-lutein via the dicarbamates of (S)-(+)-α-[1-naphthyl]ethylisocyanate. J. High. Res. Chrom. Commun. 6, 612-616.
Schalch, W (1992). Carotenoids in the retina. A review of their possible role in preventing or limiting damage caused by light and oxygen. EXS 62, 290-298.
Scheidt, K, Bischof, S und Glinz, E (1995). Example 5: Fish-isolation of astaxanthin and its metabolites from skin of Atlantic Salmon (Salmosalor). In "Carotenoids" (G Britton, S Liaaen-Jenson, H Pfander, Hrsg.), S. 243-252. Birkhauser Verlag, Basel.
Seddon, J M, Umed, A et al. (1994). Dietary Carotenoids, Vitamin A, C and E and Advanced Age-Related Macular Degeneration. J.A.M.A., 272, 1413-1420.
Seddon, J M, Ajani, U A, Sperduto, R D et al. (1995). Do antioxidants prevent or retard the onset of AMD? J. Am. Osteopath. Assoc. 95, 26.
Wald, G (1945). "Human vision and the spectrum". Nature (London) 101, 653-658.
Walls, G L (1967). "The Vertebrate Eye and its Adaptive Radiation". Hafner, New York.
Werner, J S, Donnelly, S K und Kliegl, R (1987). Ageing and human macular Pigment density. Appended with translations from the work of Max Schutze and Ewald Hering. Vision Res. 27, 257-268.
Wooten, B R und Wald, G (1973). Colorvision mechanism in the peripheral retinas of normal and dichromatic observers. J. Gen. Physiol. 61, 125-145.
Wysecki, G und Stiles, W S (1982). "Quantitative Data and Formulae". Wiley, New York.

Claims

Medikament, das meso-Zeaxanthin in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen weiteren biologisch aktiven Bestandteil umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der weitere biologisch aktive Bestandteil ein Antioxidans ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Antioxidans ein weiteres Carotinoid ist oder Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, Selen, Kupfer, Zink, Mangan oder Ubichinon (Coenzym Q 10) ist.
Zusammensetzung Anspruch 4, worin das weitere Carotinoid Lutein; Lycopin; oder Alpha-, Beta-, Gamma- oder Delta-Carotin ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in Form eines Nahrungsergänzungsmittels, in dem das meso-Zeaxanthin als Mikronährstoff enthalten ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und in Einheitsdosisform, die 10 mg bis 100 mg Carotinoid(e) pro Dosis enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 20 mg bis 50 mg Carotinoid(e) pro Dosis enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, die 30 mg Carotinoid(e) pro Dosis enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und in Tabletten-, Kapsel-, Pulver- oder Suspensionslösungsform.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und umfassend ein Gemisch aus Lutein und meso-Zeaxanthin, das 10 bis 90 Gew.-% Lutein und 90 bis 10 Gew.-% meso-Zeaxanthin enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und in Form eines Gemisches, das Lutein und meso-Zeaxanthin zusammen mit Lecithin und Sojabohnenöl enthält.
Verwendung von meso-Zeaxanthin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von makulärem Rückgang von gelbem Pigment in der Makula eines Auges eines menschlichen Patienten.
Pharmazeutische Kurpackung, die Mittel umfasst, welche in einer öffenbaren Weise verschlossene Einzelbehälter begrenzen, die jeweilige Dosierungseinheiten einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten, welche meso-Zeaxanthin zusammen mit einem Träger umfasst, wobei diese Behälter in der Packung in einer ersten Gruppe hoher Dosierungseinheiten und einer zweiten Gruppe niedrigerer Dosierungseinheiten angeordnet sind, wobei die erste Gruppe von Behältern wenigstens 14 zählt und in jedem eine oder mehrere Dosierungseinheiten aufweist, die eine Gesamtdosis von wenigstens 10 mg Carotinoid(e)/Behälter bereitstellen.
Packung nach Anspruch 14, worin die zweite Gruppe von Behältern wenigstens 14 zählt.
Packung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, worin die zweite Gruppe von Behältern in jedem eine oder mehrere Dosierungseinheiten aufweist, die eine Gesamtdosis von nicht mehr als 7,5 mg Carotinoide/Behälter bereitstellen.