DE60222895T2

DE60222895T2 - Linderung von fehlern in der augenkontrollfunktion

Info

Publication number: DE60222895T2
Application number: DE60222895T
Authority: DE
Inventors: Seiji Toyama-shi HAYASAKA; Yasunori Toyama-shi NAGAKI; Takatoshi Nakaniikawa-gun UONOMI; Mari Nakaniikawa-gun SANADA
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 2001-05-24
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: EP1396264A4; EP1396264B1; ES2292754T3; JP3778509B2; EP1396264A1; US20050171214A1; WO2002094253A1; DE60222895D1; JPWO2002094253A1; US20040170667A1; ATE375151T1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Medikament zur Verbesserung einer Akkommodationsstörung, das Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst, und auf ein Nahrungsmittel und ein Getränk, das eine Verbesserungswirkung gegen eine Akkommodationsstörung hat, das Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst.
Stand der Technik
Die menschlichen Augen haben eine Akkommodation, um automatisch zu akkomodieren, so dass sie immer auf der Retina fokussieren, indem die Linse zum Nahpunktsehen verdickt wird oder sonst zum Fernpunktsehen verdünnt wird. Das Versagen dieser Akkommodation oder eine Störung dieser Akkommodation umfasst Presbyopie, die Schwierigkeiten bei der Nahpunktakkommodation, verursacht durch schlechte Akkommodationsfähigkeit infolge einer altersbedingten Verschlechterung, zeigt, und morbide Abnormalitäten der Akkommodation, zum Beispiel Akkommodationsschwäche, Hypocyclosis, Akkommodationsdämpfung, Akkommodationslähmung, tonische Akkommodation, Akkommodationsspasmus, usw. Spezifischer ausgedrückt, können Gründe für die zuletzt genannten Störungen Augenmüdigkeit, zum Beispiel Ziliarmüdigkeit, Müdigkeit des Augenmuskels, der den Augapfel bewegt und Müdigkeit der Sehnerven, und systemische Erkrankungen oder andere ophthalmische Erkrankungen umfassen. Es wird gesagt, dass bei der Behandlung diese Störungen für die Presbyopie kein therapeutisches Verfahren existiert, das nur symptomatisch mit Brillen oder Kontaktlinsen unter Verbesse rung der schlechten Akkommodationsfähigkeit korrigiert werden kann. Für die morbiden Abnormalitäten der Akkommodation kann eine Therapie der zu Grunde liegenden Erkrankung oder eine Umgebungsverbesserung durchgeführt werden. Ihre symptomatische Behandlung kann eine Korrektur mit Brille oder eine Dosierung von Vitamin B umfassen.
Folglich ist die derzeitige Situation die, dass es sehr wenig therapeutische Verfahren für eine Akkommodationsstörung gibt, speziell gibt es fast kein präventives Verfahren dafür.
Die deutsche Patentanmeldung DE 199 50 327 A1 bezieht sich auf die Verwendung von Karotinoidestern, zum Beispiel Astaxanthin, für die Prävention und Behandlung von Erkrankungen des Auges und insbesondere bei der Prävention oder Behandlung von altersbedingter Makulardegeneration (ARMD) und Katarakt.
Ein Verfahren der Verwendung von Astaxanthin und/oder seiner Ester zur Therapie von Retinaschädigungen oder Retinaerkrankungen wurde beschrieben (Beschreiung des US-Patents Nr. 5,527,533 ), und es wird beschrieben, dass ein Nahrungsmittel und ein Getränk, das Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst, als eine essbare Verwendung zulässig ist, wobei diese eine präventive Wirkung gegen Katarakt oder eine inhibierende Wirkung gegen sein Fortschreiten haben, einen Höhepunkt oder ein Fortschreiten von Katarakt inhibieren können und darüber hinaus monokuläre Diplopie, Asthenopie oder Halation, verkompliziert mit einer Störung der Sehgenauigkeit, die mit Katarakt verbunden ist, inhibieren können ( JP 10-276721 A ). Allerdings gibt es keine Berichte über Medikamente zur Verbesserung einer Akkommodationsstörung, die Astaxanthin und/oder seine Ester umfassen, oder über ein Nahrungsmittel und ein Getränk mit einer Verbesserungswirkung gegenüber einer Akkommodationsstörung, das Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines nützlichen Medikaments zur Therapie und/oder Prävention einer Akkommodationsstörung und außerdem in der Bereitstellung eines Nahrungsmittels und eines Getränks, das eine Verbesserungswirkung gegenüber einer Akkommodationsstörung hat.
Als Resultat einer Suche nach wirksamen Verbindungen für die Verbesserung einer Akkommodationsstörung haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass Astaxanthin und/oder seine Ester bei der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung einer Akkommodationsstörung verwendbar sind, und haben auch festgestellt, dass ein Nahrungsmittel und ein Getränk, das Astaxanthin und/oder seine Ester als Komponente davon enthält, eine Verbesserungswirkung für die Akkommodationsstörung zeigt. Auf der Basis der obigen Feststellungen wurde die Erfindung gemacht.
Das heißt, die Erfindung ist die Verwendung von Astaxanthin und/oder seiner Ester für die Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung einer Akkommodationsstörung und eines Nahrungsmittels und eines Getränks mit einer Verbesserungswirkung für die Akkommodationsstörung.
Astaxanthin und/oder seine Ester zur Verwendung als die wirksamen Ingredienzien in der vorliegenden Erfindung kann/können chemisch synthetisierte, Extrakte oder Rohextrakte, die von einer natürlichen Quelle stammen, sein. Diese können einzeln oder in Form einer geeigneten Mischung eingesetzt werden. Beispiele für natürliche Quellen umfassen Krusten, Eier und Organe von Crustaceen, zum Beispiel Shrimps, Krill, Krabben und dergleichen; Haut und Eier verschiedener Fische und Schalentiere; Algen, zum Beispiel Haematococcus, usw.; Hefen, zum Beispiel rote Hefe, Phaffia usw.; Meeresbakterien, zum Beispiel Agrobacterium auranticum, und samentragende Pflanzen, zum Beispiel Adonis amurensis und Ranunculus acris. Natürliche extrahierte Produkte und synthetisierte Produkte sind auf dem Markt und sind daher leicht erhältlich.
Astaxanthin und/oder seine Ester kann/können durch Kultivierung von zum Beispiel roter Hefe, Phaffia, grünen Haematococcus-Algen, Agrobacterium auranticum usw. in einem geeigneten Medium nach herkömmlichen Verfahren oder bekannten Verfahren erhalten werden.
Es sind verschiedene Verfahren zur Extraktion von Astaxanthin aus den obigen kultivierten Substanzen oder zur Extraktion und Reinigung aus den obigen Crustaceen bekannt. Da die Diester-Form von Astaxanthin lipidlösliche Eigenschaften hat, können zum Beispiel Astaxanthinkomponenten aus dem natürlichen Material, das Astaxanthin enthält, mit lipidlöslichen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Aceton, Alkohol, Ethylacetat, Benzol, Chloroform usw., extrahiert werden. Nach der Extraktion kann die konzentrierte Diester-Form von Astaxanthin erhalten werden, indem die Lösungsmittel nach einem üblichen Verfahren entfernt werden. Der konzentrierte Astaxanthindiester kann bei Bedarf weiter gereinigt werden.
Astaxanthin umfasst 3,3'Dihydroxy-β,β-carotin-4,4'-dion und seine Stereoisomere. Spezifischer ausgedrückt, es sind drei derartige Stereoisomere bekannt, nämlich (3R, 3'R)-Astaxanthin, (3R, 3'S)-Astaxanthin und (3S, 3'S)-Astaxanthin. Ein beliebiges davon kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Es ist bekannt, das bei Astaxanthin und/oder seinen Estern keine Mutagenität beobachtet wurde, sondern dass sie hochsichere Verbindungen sind.
Als die Astaxanthinkomponente kann in der vorliegenden Erfindung eine beliebige Form, die freie Form, die Monoester- und Diesterformen, verwendet werden. Die Diesterform ist physikalisch stabiler als die freie Form und die Monoesterform und unterliegt kaum einer oxidativen Zersetzung, da ihre zwei Hydroxygruppen durch eine Esterbindung geschützt sind. Es wird allerdings angenommen, dass sie, wenn sie in den leben den Körper aufgenommen wird, durch Bioenzyme rasch in freies Astaxanthin hydrolisiert wird und seine Wirkung ausübt.
Monoester von Astaxanthin umfassen Ester von niederen oder höheren gesättigten Fettsäuren oder Ester von niederen oder höheren ungesättigten Fettsäuren. Die Monoester umfassen spezifischer Weise die Esterformen von Essigsäure, Laurensäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmetinsäure, Palmetoleinsäure, Heptadecansäure, Elaidinsäure, Ricinolsäure, Petroselinsäure, Vaccensäure, Elaeostearinsäure, Punicinsäure, Licansäure, Palynalinsäure, Gadolinsäure, 5-Eicosensäure, 5-Docosensäure, Cetolsäure, Ercinsäure („ercinoic acid"), 5,13-Docosadiensäure, Selacholeinsäure, Decensäure, Steringsäure, Dodecensäure, Ölsäure, Stearinsäure, Eicosapentainsäure, Docosahexainsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure usw.
Diester von Astaxanthin umfassen solche Diester, die aus denselben oder anderen Fettsäuren, die aus den obigen Fettsäuren ausgewählt sind, bestehen.
Darüber hinaus umfassen Beispiele für Astaxanthinester Ester einer Aminosäure, zum Beispiel Glycin, Alanin oder dergleichen; Ester einer Mono- oder Polycarbonsäure und deren Salze, zum Beispiel Citronensäureester usw.; oder Ester einer anorganischen Säure und ihre Salze, zum Beispiel Phosphorsäureester, Schwefelsäureester usw.; Glycoester, zum Beispiel Glucosid usw.; Monoester, zum Beispiel Glycofettsäureester, Glycoglycerofettsäureester, Sphingoglycofettsäureester, Glycerinfettsäureester, Glycerinphosphorsäureester usw. Oder sie können dieselben oder andere Diester umfassen, die aus den obigen Aminosäuren, Carbonsäuren, Phosphorsäuren, Schwefelsäuren, Zuckern, ungesättigten Fettsäuren, gesättigten Fettsäuren, mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Fettsäureestern, Glycofettsäureestern, Gylcoglycerinfettsäureestern, Sphingoglycofettsäureestern, Glycerinfettsäureestern, Glycerinphosphorsäureestern usw. ausgewählt sind.
Das Medikament, das durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung erhalten wird, welches das Medikament zur Verbesserung der Akkommodationsstörung ist, welches Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst, kann nach den herkömmlichen Verfahren durch geeignetes Kombinieren mit Zuckern, zum Beispiel Lactose, Saccharose usw., Aminosäuren, zum Beispiel Glycin usw., Excipienzien, zum Beispiel Cellulose usw., Bindemitteln, zum Beispiel Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw., Zerfallsmitteln, zum Beispiel Stärke, Agar usw., oder Gleitmittel, zum Beispiel Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol usw., Aromatisier- und Süßungsmitteln hergestellt werden. Beispielsweise wird das Medikament in solchen Dosierungsformen wie festen Formen, zum Beispiel Tabletten, Pulver, Granulaten, feinen Granulaten, Pillen, magensaftresistenten beschichteten Formen, Kapseln, Pastillen usw., flüssigen oralen Zubereitungen, zum Beispiel Elixieren, Sirupen usw., flüssigen Formen, zum Beispiel Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, äußeren flüssigen Zubereitungen, feucht-warmen Umschlägen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Augentropfen usw. oder Kapseln, die Öl oder Fett enthalten, zum Beispiel weiche Kapseln usw., Inhalationsmitteln, Lotionen, Suppositorien, enteralen Nährstoffen usw. verabreicht werden.
Astaxanthin und/oder seine Ester werden durch Luftsauerstoff leicht oxidiert und sind gegenüber Temperatur oder Licht instabil. Sie zeigen die Tendenz, im Lauf der Zeit während einer Lagerung in ihrer Präparation bzw. Zubereitung zersetzt zu werden. Um eine solche Zersetzung bzw. einen solchen Abbau zu vermeiden, können Antioxidantien als Stabilisatoren den obigen Komponenten bei Bedarf zugesetzt werden. Zum Beispiel kann ein Mittel oder können Gemische aus zwei oder mehreren solchen existierenden Antioxidantien, wie zum Beispiel Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C und Vitamin E (Tocopherol und Tocotrienol) oder ihre Derivate, Cystein, Glutathion, Phytinsäure, Catechine, Flavonoide, β-Carotin, Glutathionpe roxidase, Citronensäure, Phosphorsäure, Polyphenole, Nucleinsäuren, Kräuterarzneimittel, Meeresalgen, anorganische Substanzen, den obigen Komponenten zugesetzt werden. Es ist wünschenswert, sie in Form eines feinen Pulvers oder in Form eines nicht-kristallinen Pulvers zu dosieren, um die Absorbierbarkeit von freiem Astaxanthin oder Monoesterastaxanthin zu erhöhen.
Obgleich die Dosierung von Astaxanthin und/oder seiner Ester, das/die als Medikament zu verwenden ist/sind, entsprechen dem Alter, dem Körpergewicht oder dem Grad der Symptome eines Patienten, der das Medikament erhält, oder entsprechend der Dosierungsform variieren kann, wird die Dosis, ausgedrückt als freies Astaxanthin, für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung pro Tag im folgenden Bereich liegen: 0,1 mg–10 g, vorzugsweise 0,1 mg–1 g und präventiv, 0,1 mg–100 mg und bei parenteraler Verabreichung pro Tag: 0,01 mg–1 g, vorzugsweise 0,01 mg–100 mg und präventiv, 0,01 mg–10 mg.
Obgleich die Art der Verabreichung nicht besonders Beschränkt ist, ist es im Hinblick auf eine gute Effizienz empfehlenswert, Astaxanthin und/oder seine Ester vorzugsweise während Hunger (nüchtern) oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit zu verabreichen.
Da das durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung erhaltene Medikament das Akkommodationsvermögen des menschliches Auges erhöht, ist es als präventives und/oder therapeutisches Mittel für einen Zustand, der eine Störung bzw. ein Versagen des Augenakkommodationsvermögens verursacht, das heißt Presbyopie, die Schwierigkeit bei der Nahpunktakkommodation, verursacht durch schlechtes Akkommodationsvermögen aufgrund einer altersbedingten Verschlechterung, müde Augen einer Person, die eine VDT-Tätigkeit ausübt, oder bei Patienten mit morbiden Abnormalitäten, wie Akkommodationsschwäche, Hypocyclosis, Akkommodationsdämpfung, Akkommodationsparalyse, tonische Akkommodation, Akkommodationsspasmus usw. einsetzbar.
Selbst wenn der Inhalt, der in der Beschreibung des US-Patents Nr. 5,527,533 offenbart ist, auf das „Auge" gerichtet ist, ist er auf die Retina und den damit verbundenen Nerv beschränkt. Auch die JP 10-276721 A enthält lediglich Offenbarungen bezüglich Katarakt und der ihn verursachenden Asthenopie. Dagegen wird bei dem Medikament zur Verbesserung einer Akkommodationsstörung, das in der vorliegenden Erfindung involviert ist, angenommen, dass morbide Akkommodationsabnormalitäten durch eine Verbesserung des Blutstroms zu dem Ziliarkörper und Verhinderung von Verletzungen an dem Ziliarkörpermuskel und durch Kontrolle des Nervens (Parasympatheticus) verbessert werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung eines Nahrungsmittels und eines Getränks mit Verbesserungswirkung gegenüber einer Akkommodationsstörung, welches Astaxanthin und/oder seine Ester umfasst.
Das Nahrungsmittel und das Getränk, denen Astaxanthin und/oder seine Ester zugesetzt werden, umfassen solche allgemeinen Nahrungsmittel, wie zum Beispiel Margarine, Butter, Buttersoße, Käse, rohe Sahne, Backfett („Shortening"), Schmalz, Speiseeis, Joghurt, Milchprodukte, Fleisch, Soßenprodukte, Fischprodukte, Bratkartoffeln, Kartoffelchips, Popcorn, Gewürzpulver zum Streuen über Reis, Kaugummi, Schokolade, Pudding, Gele, Gummisüßigkeiten, Fruchtbonbons, Bonbons, Karamell, Biskuitkuchen („sponge cake"), Kuchen, Doughnuts, Kekse, Cookies, Cracker usw., Makkaroni, Pasta, Salatöle, Instant-Suppen, Dressings, Eier, Mayonnaise, Miso usw., oder Getränke mit Kohlensäure oder ohne Kohlensäure, zum Beispiel Fruchtgetränke, Erfrischungsgetränke, Sportgetränke usw., nicht-alkoholische Getränke, zum Beispiel Tee, Kaffee, Kakao usw., oder alkoholische Getränke, zum Beispiel Likör, medizinische Flüssigkeit usw.
Das Nahrungsmittel und das Getränk, die durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung erhalten werden, können durch übliche Verfahren erarbeitet werden, wobei Astaxanthin und/oder seine Ester mit Ausgangsmaterialien der allgemeinen Nahrungsmittel kombiniert werden. Obgleich die Kombinationsmenge von Astaxanthin und/oder seinen Estern in Abhängigkeit von der Nahrungsmittelform usw. verändert werden kann, ist es im Allgemeinen wünschenswert, dass die Kombinationsmenge, als freies Astaxanthin, in einem Bereich von 0,1 mg–10 g, vorzugsweise 1 mg–1 g und präventiv von 0,1 mg–100 mg liegt. Für Nahrungsmittel und Getränke, Functional Food und Nahrungsergänzungsmittel wird die Kombinationsmenge in Zubereitungen als notwendige Menge, um die Verbesserungswirkung gegenüber einer Akkommodationsstörung auszuüben, eingestellt. Die Menge zur Verwendung kann geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des Nahrungsmittels und des Getränks von Fachleuten auf diesem Gebiet ausgewählt werden.
Wenn das Nahrungsmittel und das Getränk, die durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung erhalten werden, als nutritionale Produkte und Nahrungsmittelergänzungen oder als Functional Food verwendet werden, können ihre Formen dieselbe wie die oben beschriebenen Medikamentenformen sein. Sie können auch als Gemisch von solchen Materialien wie Milchprotein, Sojabohnenprotein, Eialbuminprotein usw. oder ihrer abgebauten Materialien, zum Beispiel Albuminoligopeptid, Sojabohnenhydrolisat, Aminosäureeinheit, verwendet werden. Das Nahrungsmittel kann auch zu natürlichen flüssigen Nahrungsmitteln, halb verdauten nutritionalen Nahrungsmitteln und nutritionalen Nahrungsmitteln, Getränken, Kapseln oder enteralen Nährmitteln usw. in Kombination mit Zuckern, Fetten, Spurenelementen, Vitaminen, Emulsionen, Aromastoffen usw. verarbeitet werden. Für die Getränkeform kann ein derartiges Material mit dem Getränk als nutritionale Zusatzstoffe, zum Beispiel Aminosäuren, Vitamine, Mineralien usw. und Süßungsmitteln, Gewürzen, Aromamitteln, Pigmenten usw., um ein Gleichgewicht bei den Komponenten aufrechtzuerhalten oder einen guten Geschmack zur Aufnahme zu verleihen, kombiniert werden. Darüber hinaus können natürliche Extrakte wie Heidelbeerextrakt usw., die eine große Anthocyaninmenge enthalten, die gut für das Auge sein kann, zugesetzt werden, wodurch ein synergistischer Effekt ausgeübt werden kann. Die Form des Nahrungsmittels usw. ist in der vorliegenden Erfindung nicht darauf beschränkt.
Bester Modus zur Durchführung der Erfindung
Die folgenden Beispiele und Präparationsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung detailliert.
Beispiel 1: Verbesserungswirkung von Astaxanthin auf das Akkommodationsvermögen des Auges
(Testverfahren) Eine Person, die den folgenden Auswahlstandards genügt, wurde als das Subjekt angegeben.
(1) Eine Person, die subjektive Symptome einer Augenüberanstrengung hat oder eine VDT-Tätigkeit ausübt, (2) auf beiden Augen nach Korrektur 1,0 oder mehr Dioptrien hat, (3) 35–59 Jahre alt ist, (4) Personen, die üblicherweise keine Medikamente oder Gesundheitsnahrungsmittel zu sich nehmen, (5) eine Person, die alle testrelevanten Anforderungen erfüllt und sich den durch das Testverfahren bestimmten medizinischen Untersuchungen unterziehen kann.
Personen, die Retinastörungen oder Katarakt haben, wurden aus den Subjekten ausgeschlossen.
Ein Testnahrungsmittel mit 5 mg Astaxanthin/Kapsel und ein Kontrollnahrungsmittel mit 0 mg Astaxanthin/Kapsel wurden hergestellt. Der Test wurde in einem Doppelblindverfahren durchgeführt.
I. Vor Einnahme
Der Test auf Akkommodationsvermögen für die Subjekte wurde durchgeführt, wobei ein Akkommodometer verwendet wurde, mit dem die Änderung des Refraktionswertes (Akkommodationsreaktion) während der Bewegung eines Gegenstands kontinuierlich und objektiv gemessen werden kann und Akkommodationsabnormalitäten, einschließlich VDT-Syndrom, klar detektiert werden können.
Eine mit dem Test betraute Person erstellte eine Namensliste der Subjekte, klassifiziert nach Geschlecht, und der Testresultate und händigte diese einer Kontrollperson aus. Die Kontrollperson erstellte eine Aufteilungstabelle, die die Subjekte in die Testnahrungsmittel-Gruppe und die Kontrollnahrungsmittel-Gruppe aufteilte, und zwar basierend auf der Namensliste. Außerdem klebte die Kontrollperson jeweils ein Etikett mit jedem Subjektnamen entsprechen der Aufteilungstabelle auf das Testnahrungsmittel oder Kontrollnahrungsmittel. Die Kontrollperson hielt die Aufteilungstabelle unter Verschluss.
II. Während der Aufnahme bzw. Einnahme
Jedes der Subjekte nahm kontinuierlich über 4 Wochen eine Kapsel pro Tag nach dem Abendessen.
III. Nach Beendigung der Aufnahme bzw. Einnahme
Jedes der Subjekte unterzog sich der Akkommodationsuntersuchung mit dem Akkommodometer. Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt, welche das Akkommodationsvermögen des menschlichen Auges bei der Testnahrungsmittel-Gruppe und der Kontrollgruppe angibt.

Übrigens wird der Wert des Akkommodationsvermögens (Dioptrien) in Tabelle 1 als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt und „*" in Tabelle 1 bedeutet eine signifikante Differenz p < 0,01 bei den Werten vor Einnahme vs. nach Einnahme (t-Test). Tabelle 1

		Anzahl	Akkommodationsvermögen (Dioptrien)
Testnahrungsmittel-Gruppe	Vor Einnahme	26	2,279 ± 1,442
Testnahrungsmittel-Gruppe	Nach Einnahme	26	2,775 ± 1,563*
Kontrollnahrungsmittel-Gruppe	Vor Einnahme	30	2,551 ± 1,744
Kontrollnahrungsmittel-Gruppe	Nach Einnahme	30	2,728 ± 1,974

Aus den in Tabelle 1 angegebenen Resultaten wurde erkannt, dass bei einem Vergleich des Akkommodationsvermögens des menschlichen Auges zwischen dem Wert vor der Einnahme von Astaxanthin und nach der Einnahme von Astaxanthin über 4 aufeinander folgende Wochen das Akkommodationsvermögen bei der Testnahrungsmittel-Gruppe mit statistisch signifikanter Differenz erhöht war. Dagegen wurde eine solche Differenz bei der Kontrollgruppe nicht erkannt. Es ist einzusehen, dass Astaxanthin das Augen-Akkommodationsvermögen verbessert.
Beispiel 2
Wirkungen von Astaxanthin auf das Augen-Akkommodationsvermögen, die kritische Flimmerfusion („critical flicker fusion (CFF)") und das Muster visuell-evozierter Potentiale (PVEP) wurden detaillierter evaluiert.
Als Kontrolle wurden 13 Personen, die nicht an der Verabreichung von Astaxanthin teilgenommen hatten und die keine VDT-Tätigkeit ausübten als A-Gruppe bezeichnet. 26 Personen mit VDT-Tätigkeit wurden statistisch in zwei Gruppen aufgeteilt. Die B-Gruppe (13 Personen) erhielt eine orale Verab reichung von 5 mg Astaxanthin/Tag über 4 aufeinander folgende Wochen, während die C-Gruppe (13 Personen) eine orale Verabreichung von Placebo über 4 aufeinander folgende Wochen erhielt. Unter den drei Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied bezüglich des Alters.
Für die B-Gruppe und die C-Gruppe wurde ein Doppelblindtest durchgeführt.
Das Augen-Akkommodationsvermögen der A-Gruppe war 3,7 ± 1,5 Dioptrien. Das Augen-Akkommodationsvermögen der B- und C-Gruppen vor Verabreichung war jeweils 2,3 ± 1,4 Dioptrien bzw. 2,2 ± 1,0 Dioptrien und signifikant bzw. deutlich (p < 0,05) niedriger als das der A-Gruppe.
Das Augen-Akkommodationsvermögen von 2,8 ± 1,6 Dioptrien in der B-Gruppe nach Verabreichung von Astaxanthin war signifikant (p < 0,01) größer als das vor Astaxanthin-Verabreichung. Andererseits änderte sich das Augen-Akkommodationsvermögen (2,3 ± 1,1 Dioptrien) in der C-Gruppe nach Verabreichung von Placebo nicht (wahrnehmbar).
Was das Augen-Akkommodationsvermögen angeht, so sind die folgenden altersbezogenen Werte für normale Personen bekannt:
Alter 8 Jahre – 13,8 Dioptrien, Alter 16 Jahre – 12,0 Dioptrien, Alter 24 Jahre – 10,2 Dioptrien, Alter 32 Jahre – 8,2 Dioptrien, Alter 40 Jahre – 5,8 Dioptrien, Alter 48 Jahre – 2,5 Dioptrien, Alter 56 Jahre – 1,25 Dioptrien, Alter 64 Jahre – 1,1 Dioptrien („Stedman's Medical Dictionary", 4. Ausgabe, S. 615).
Die kritische Flimmerfusion, die Amplitude und die Latenz von P100 im Muster der visuell-evozierten Potentiale bei der A-Gruppe waren 45 ± 4,2 Hz, 6,5 ± 1,8 μV, 101,3 ± 6,5 ms.
Die kritische Flimmerfusion war in den B- und C-Gruppen vor Verabreichung signifikant (p < 0,01) niedriger als in der A-Gruppe.
Die kritische Flimmerfusion in den B- und C-Gruppen änderte sich nach Verabreichung nicht (merklich). Die Amplitude und die Latenz von P100 im Muster der visuell-evozierten Po tentiale war bei den B- und C-Gruppen vor der Verabreichung dieselben wie bei der A-Gruppe. Sie änderten sich nach der Verabreichung nicht merklich.
Aus den Ergebnissen dieser Studie wird angenommen, dass das Augen-Akkommodationsvermögen von VDT-Arbeitern nach Verabreichung von Astaxanthin verbessert werden kann.
Es wird beschrieben, dass eine VDT-Tätigkeit verschiedene Sehstörungen, einschließlich Augenüberanstrengung, Sehtrübung und Doppelt-Sehen (der Zustand, dass ein einzelnes Objekt als zwei Objekte gesehen wird) induziert und eine nachteilige Wirkung auf das Sehsystem hat.
Das Augen-Akkommodationsvermögen, die Amplitude und die verlängerte Latenz im Muster der visuell-evozierten Potentiale werden zur Bestimmung des Grads der Augenüberanstrengung verwendet.
Subjekte und Methode:
13 Personen, die nicht mit einer VDT-Tätigkeit betraut worden waren, wurden als gesunde Kontrollgruppe (A-Gruppe) bezeichnet. Die meisten von ihnen arbeiten im Freien.
Es wurden auch 26 Arbeiter bzw. Angestellte ausgewählt, die für 4 Stunden pro Tag über 5 Tage (Montag bis Freitag jede Woche) pro Woche und über ein Jahr oder mehr eine VDT-Tätigkeit ausgeübt hatten. Ihre Augen waren besser als zwanzig-zwanzig (20/20). Alle trugen während der VDT-Tätigkeit Brillen zur Akkommodation.
Personen, die Kontaktlinsen trugen, solche, die innerhalb der letzten 6 Monate Augentropfen verwendet hatten, solche, die an einer schweren Augenerkrankung, einschließlich Diabetes melitus, litten und solche, die an einer systemischen Erkrankung litten, wurden hier ausgeschlossen.

Für die Personen mit VDT-Tätigkeit (bzw. VDT-Arbeiter) wurde ein Doppelblindtest durchgeführt. Die VDT-Arbeiter wurden in eine Astaxanthin-Verabreichungs-Gruppe (n = 13, B-Gruppe) und eine Placebo-Verabreichungsgruppe (n = 13, C- Gruppe) aufgeteilt. Unter den drei Gruppen gab es keinen Altersunterschied (unten angegebene Tabelle 2). Tabelle 2

	Nicht-VDT-Arbeiter	VDT-Arbeiter
	A-Gruppe	B-Gruppe	C-Gruppe
Zahl der Subjekte	13	13	13
Männlich	11	11	10
Weiblich	2	2	3
Altersdurchschnitt	47,6 ± 4,5	47,8 ± 4,3	47,5 ± 4,8
Altersbereich	39–53	40–53	38–53

Eine Astaxanthinkapsel (5 mg/Kapsel) wurde jedem Subjekt der B-Gruppe einmal täglich 30 Minuten vor dem Abendessen oral verabreicht.
Astaxanthin wurde aus Haematococcus pluvialis-Extrakt (ein Produkt von Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) hergestellt.
Eine Placebokapsel wurde jedem Subjekt der C-Gruppe einmal täglich 30 Minuten vor dem Abendessen oral verabreicht.
Subjekte der B- und der C-Gruppe verrichteten im Verabreichungszeitraum eine übliche VDT-Tätigkeit. Die Subjekte der A-Gruppe erhielten keine Verabreichung.
Messung des Augen-Akkommodationsvermögens der kritischen Flimmerfusion und des Musters der visuell-evozierten Potentiale:
Alle Messpunkte wurden jeweils mit dem rechten Auge der Subjekte am Samstag, 9:00 Uhr bis 12:00 Uhr a. m. durchgeführt.
Die Sehkraft wurde unter Verwendung eines Landolt-Rings jeweils im Abstand von 5 m und 35 cm gemessen.
Das Augen-Akkommodationsvermögen wurde durch Messung des Nahpunkts und des Fernpunkts evaluiert.
Der Nahpunkt wurde mit einer D'Acomo-Apparatur (Nahpunkt-Lineal binocularer Öffnung, Konstante Punktrefraktion, ein Produkt von World Optical Corporation) nach dem Verfahren von Uozato et al. (Uozato H, Nagakawa A, Hirai H, Saishin M: A new near-point ruler using constant dioptric stimulus. Folia Ophthamol Jpn 1988; 39; 1247–1248) gemessen.
Der Fernpunkt wurde für jedes der Subjekte (jede der Personen) bei der am besten korrigierten Refraktion gemessen.
Das Augen-Akkommodationsvermögen (Dioptrien) wurde errechnet, indem der Fernpunkt (Dioptrien) vom Nahpunkt (Dioptrien) subtrahiert wurde.
Die kritische Flimmerfusion wurde bestimmt, indem die Signalfrequenz bei einer konstanten Geschwindigkeit, unter Verwendung eines C.F.F.-Testgeräts (ein Produkt von Yagami Co., Ltd.), verringert wurde. Der durchschnittliche Wert der dreifachen Werte, gemessen für jedes einzelne Auge der Personen, wurde verwendet.
Das Muster des visuell-evozierten Potentials wurde nach dem Verfahren aufgezeichnet, das durch die International Society for Clinical Electrophysiology of Vision entwickelt wurde, um eine positive Peak-Stärke (P100) und die Latenz (die Differenz in μV zwischen N75-Peak und P100-Peak) zu messen.
Statistische Analyse
Die Daten vor und nach Verabreichung wurden unter Verwendung des gepaarten t-Tests statistisch analysiert. Auch die Daten für die A- und B-Gruppe und die für die A- und C-Gruppe wurden im ungepaarten Test gemessen. Der Wahrscheinlichkeitswert ist unter 0,05, was als signifikant angesehen wird. Aus den obigen Resultaten wurde keine systemische Nebenwirkung bei den B- und C-Gruppen erkannt.
Die Sehkraft der Personen der B- und C-Gruppe waren zwischen vor und nach Verabreichung sowohl im Abstand von 5 m und 35 cm nicht merklich verändert. Jeder numerische Wert für das Augen-Akkommodationsvermögen, die kritische Flimmerfusion und das Muster der visuell-evozierten Potentiale ist in der Tabelle unten aufgeführt.

Außerdem wurde der mit der Markierung # markierte Mittelwert ± Standardabweichung in der Tabelle (p < 0,01) mit dem Wert vor Verabreichung verglichen und die Markierung * (p < 0,05) bezeichnet einen Vergleich mit dem Wert für die A-Gruppe. Tabelle 3

	Nicht-VDT-Arbeiter	VDT-Arbeiter
	A-Gruppe (n = 13 Auge)	B-Gruppe (n = 13 Auge)		C-Gruppe (n = 13 Auge)
	Nicht verabreicht	Vor Verabreichung von Astaxanthin	Nach Verabreichung von Astaxanthin	Vor Verabreichung von Placebo	Nach Verabreichung von Placebo
Akkommodationsvermögen	3,7 ± 1,5	2,3 ± 1,4 *	2,8 ± 1,6 #	2,2 ± 1,0 *	2,3 ± 1,1
(D) OFF (Hz)	45,0 ± 4,2	39,9 ± 5,3	38,4 ± 4,8	39,9 ± 5,5 *	38,4 ± 3,9
PVEP-P100 (μV) Amplitude	6,5 ± 1,8	5,8 ± 1,7	5,6 ± 1,6	5,7 ± 2,3	5,5 ± 1,3
PVEP-P100 Latenz (ms)	101,3 ± 6,5	102,5 ± 6,9	104,8 ± 7,4	104,4 ± 5,7	105,2 ± 5,7

Das Augen-Akkommodationsvermögen in der A-Gruppe war 3,7 ± 1,5 Dioptrien.
Das Augen-Akkommodationsvermögen in der B- und C-Gruppe war vor Verabreichung jeweils 2,3 ± 1,4 Dioptrien bzw. 2,2 ± 1,0 Dioptrien und signifikant bzw. deutlich (p < 0,05) niedriger als in der A-Gruppe.
Das Augen-Akkommodationsvermögen in der B-Gruppe war nach Verabreichung 2,8 ± 1,6 Dioptrien und damit deutlich (p < 0,01) größer als vor der Verabreichung.
Das Augen-Akkommodationsvermögen in der C-Gruppe war nach Verabreichung von Placebo 2,3 ± 1,1 Dioptrien und änderte sich demnach nicht (merklich).
Die P100-Stärke war im PVEP in der A-Gruppe 6,5 ± 1,8 μV. Die P100-Stärken in den B- und C-Gruppen waren vor der Verabreichung 5,8 ± 1,7 μV bzw. 5,7 ± 2,3 μV, was im Wesentlichen dieselbe wie die in der A-Gruppe ist.
In der P100-Stärke gab es zwischen der A- und der B-Gruppe keinen signifikanten Unterschied. Die Stärken in den B- und C-Gruppen waren nach Verabreichung 5,6 ± 1,6 μV, 5,5 ± 1,3 μV, was im Wesentlichen dieselben Werte wie die vor Verabreichung sind.
Die 100-Latenz beim PVEP in der A-Gruppe war 101,3 ± 6,5 ms. Die Latenzien in der B- und C-Gruppe vor der Verabreichung waren 102,5 ± 6,9 ms, 104,4 ± 5,7 ms, wobei die Werte im Wesentlichen dieselben wie die in der A-Gruppe sind. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Latenz zwischen der B- und der C-Gruppen. Die Latenzen in der B- und C-Gruppen nach Verabreichung waren 104 ± 7,4 ms, 105,2 ± 5,7 ms, wobei die Werte dieselben wie die für die A-Gruppe sind.
Das Augenakkommodationsvermögen kann in Abhängigkeit vom Alter verändert sein. Hierin stimmte das Alter in den drei Gruppen überein. Diabetes melitus ist ein gefährlicher Faktor, der eine Abnahme des Augenakkommodationsvermögens verursacht. Daher wurde ein Diabetes melitus-Patient von diesem Test ausgeschlossen.
Die Resultate dieses Tests zeigen, dass das Augenakkommodationsvermögen der VDT-Arbeiter durch die Verabreichung von Astaxanthin verbessert werden kann.
Von Murata et al. wird beschrieben, dass bei VDT-Arbeitern der Nahpunkt zunimmt und das Augenakkommodationsvermögen abnimmt (Murata K; Araki S; Kawakami N; Saito Y, Hino E: Centralvervous system effects and visual fatigue in VDT workers. Int. Arch Occup Environ Health 1991, 63(2), S. 109–113, Murata K; Araki S; Yokoyama K; Yamashita K; Okamatsu T; Sakou S: Accumulation of VDT work-related visual fatigue assessed by visual evoked potential, near point distance and critical flicker fusion. Ind. Health 1996, 34(2), 61–69). Die Autoren legen nahe, dass der chronische Stress, der durch die Verwendung des VDT verursacht wird, die Hypofunktion des Ziliarkörpers induziert und das Augen-Akkommodationsvermögen vermindert.
Es wird beschrieben, dass bei den VDT-Arbeitern ihre kritische Flimmerfusion verringert wird, ihre Amplitude gesenkt wird und ihre P100-Latenz bei PVEP verlängert wird.
In diesem Test wurde eine leichte kritische Flimmerfusion bei den VDT-Arbeitern gesehen. Allerdings war die kritische Flimmerfusion vor und nach dem Test deutlich unterschiedlich. Außerdem wurde keine spürbare Verringerung der P100-Stärke bei PVEP bei den VDT-Arbeitern gesehen.
In diesem Test verursacht die Verabreichung von Astaxanthin keine Wirkung gegen die kritische Flimmerfusion und das Muster des visuell-evozierten Potentials, die vom Nervensystem herrühren, denn es gibt keinen signifikanten Unterschied bei diesen Punkten zwischen vor und nach Verabreichung von Astaxanthin. Andererseits wurde das Augen-Akkommodationsvermögen durch die Verabreichung von Astaxanthin signifikant verbessert. Dies legt nahe, dass Astaxanthin auf den Ziliarkörper des Auges wirkt. Der Ziliarkörper erfüllt eine wichtige Funktion zur Fokussierung auf das Objekt, indem die Dicke der Linse verändert wird. Er übt eine solche Wirkung aus, dass er sich spannt um die Linse beim Nahsehen dick zu machen, während er sich beim Fernsehen lockert.
Herstellungsbeispiel 1 (Tablette)
Die unten angegebenen Ingredienzien wurden in dem folgenden Zusammensetzungsverhältnis (Gew.-%) gleichmäßig vermischt, um Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 180 mg herzustellen.

Astaxanthin 5%

Lactose 75%

Gemahlenes Magnesiumoxid 20%
Herstellungsbeispiel 2 (Kapsel)
Aus Haematococcus extrahiertes Öl (enthält 10 Gew.-% Astaxanthin) wurde in einen weichen Kapselfilm, der aus den folgenden Komponenten bestand, nach einem üblichen Verfahren gefüllt, um weiche Kapseln mit einem Gewicht von je 100 mg herzustellen.

Gelatine 70%

Glycerin 23%

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,5%

Wasser p. q

Gesamt 100%
Herstellungsbeispiel 3 (Kapsel)
Das oben beschriebene aus Haematococcus extrahierte Öl und Heidelbeerextrakt wurden in den oben beschriebenen weichen Kapselfilm im Gewichtsverhältnis 1:1 nach einem üblichen Verfahren gefüllt, um weiche Kapseln mit einem Gewicht von je 100 mg herzustellen.
Herstellungsbeispiel 4 (Getränk)
Die unten gezeigten Ingredienzien wurden miteinander vermischt und Wasser wurde nach einem üblichen Verfahren unter Herstellung eines Getränks zugegeben.

Astaxanthin 5 g

Flüssiger Zucker 4 kg

Natrium-DL-tartat 1 g

Citronensäure 50 g

Vitamin C 50 g

Vitamin E 150 g

Cyclodextrin 25 g

Kaliumchlorid 5 g

Magnesiumsulfat 2 g
Herstellungsbeispiel 5 (Nährmittel und Tonikum)

Die unten angegebenen Ingredienzien wurden nach einem üblichen Verfahren miteinander vermischt und es wurde Wasser zugesetzt, um eine Lösung herzustellen.

Astaxanthin-Ethylester	5 g
Flüssiger Zucker	4 kg
Natrium-DL-tartat	1 g
Citronensäure	50 g
Vitamin B₁	10 g
Vitamin B₂	10 g
Vitamin B₆	10 g
Vitamin B₁₂	10 g
Vitamin C	50 g
Vitamin E	150 g
Folsäure	5 g
Nicotinsäure	10 g
Cyclodextrin	25 g
Kaliumchlorid	5 g
Magnesiumsulfat	2 g

Industrielle Anwendbarkeit
Durch die vorliegende Erfindung konnte die Verwendung von Astaxanthin und/oder seine Ester für die Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung einer Störung der Augenakkommodation und für die Herstellung eines Nahrungsmittels und eines Getränks mit einer Verbesserungswirkung gegenüber der Akkommodationsstörung bereitgestellt werden. Da Astaxanthin und/oder seine Ester das Akkommodationsvermögen des menschlichen Auges verbessert/verbessern, ist das Medikament als präventives und/oder therapeutisches Mittel für den Zustand nützlich, bei dem die Störung des Augenakkommodationsvermögens auftritt, zum Beispiel Presbyopie, die Schwierigkeiten bei der Nahpunktakkommodation, verursacht durch schlechtes Akkommodationsvermögen durch eine altersbedingte Verschlechterung, zeigt, die ermüdeten Augen einer Person, die eine VDT-Tätigkeit verrichtet oder Patienten mit morbiden Abnormalitäten, wie Akkommodationsschwäche, Hypoclosis, Akkommodationsdämpfung, Akkommodationslähmung, tonischer Akkommodation, Akkommodationsspasmus usw.

Claims

Verwendung von Astaxanthin und/oder eines Esters davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Akkommodationsstörung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon oral in einer täglichen Menge von 0,1 mg–10 g als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon oral präventiv in einer täglichen Menge von 0,1–100 mg als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon parenteral in einer täglichen Menge von 0,01 mg–1 g als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon parenteral präventiv in einer täglichen Menge von 0,01–10 mg als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Akkommodationsstörung durch ermüdete Augen einer Person, die eine VDT-Tätigkeit ausübt, verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Akkommodationsstörung durch Presbyopie verursacht ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon oral in einem Nahrungsmittel oder einem Getränk verabreicht werden/wird.
Verwendung von Astaxanthin und/oder einem Ester davon für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention von Presbyopie bei einer Person, die durch Schwierigkeiten bei der Nahpunktakkommodation durch Altersverschlechterung oder ermüdete Augen einer Person, die eine VDT-Tätigkeit ausübt, verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon oral präventiv in einer täglichen Menge von 0,1–100 mg als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Astaxanthin und/oder ein Ester davon parenteral präventiv in einer täglichen Menge von 0,01–10 mg als freies Astaxanthin verabreicht werden/wird.