DE19950327A1

DE19950327A1 - Ester von Karotinoiden zum Gebrauch bei der Verhütung und Behandlung von Augenkrankheiten

Info

Publication number: DE19950327A1
Application number: DE19950327A
Authority: DE
Original assignee: Werklust & Beheer Wassenaar B
Current assignee: Werklust & Beheer Wassenaar B
Priority date: 1998-10-19
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2000-04-20
Also published as: NL1010351C2; NL1010351A1

Abstract

Diese Erfindung bezieht sich auf Ester von Karotinoiden zum Gebrauch bei der Verhütung und Behandlung von Augenkrankheiten, wobei die Karotinoide Xanthophylle sind, wie Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin, Kryptoxanthin und Kanthaxanthin und wobei die Ester Acetat-, Diacetat-, Sukzinat- oder Disukzinatester der erwähnten Xanthophylle sind. Die Ester gemäß der Erfindung sind stabiler und somit länger haltbar als die Karotinoide selbst.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Ester von Karotinoiden und auf den Gebrauch dieser Ester bei der Verhütung und Behandlung von Augenkrankheiten.

Karotinoide sind durch Pflanzen synthetisierte (gelbe) Pigmente, die eine wichtige Rolle bei der Gesundheit und dem reibungslosen Funktionieren des humanen visuellen Systems spielen. Bei den Karotinoiden unterscheidet man die Karotine, die u. a. Alpha- und Betakarotin umfassen, und die Xantophylle, die Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin, Kryptoxanthin und Kanthaxanthin umfassen. Die wichtigsten Karotinoide im humanen Auge sind Lutein und Zeaxanthin und beide findet man in hoher Konzentration in der Makula lutea vor (im nachfolgenden Makula genannt), dem zentralen Teil der Retina. Die Karotinoide funktionieren als Antioxidantien und als Lichtfilter um die Gewebe, die sich darunter befinden, gegen fototoxische Schäden zu schützen.

In einigen epidemiologischen Untersuchungen ist nachgewiesen worden, dass es eine Verbindung gibt zwischen Antioxidantien, besonders Lutein und Zeaxanthin, in der Nahrung und dem Risiko, sich im fortgeschrittenen Alter Augenkrankheiten zuzuziehen, unter denen die altersbedingte Makuladegeneration (Age-Related Macular Degeneration; ARMD). ARMD ist eine progressive Krankheit der Retina und des Retina-Fotorezeptorkomplexes und ist die wichtigste Ursache der gesellschaftlichen Blindheit bei Personen über 65 Jahren in der westlichen Welt. Dadurch, dass die Zahl der Älteren steigt, nimmt auch die Prävalenz von ARMD in den letzten Jahren stark zu, was schlimme soziale und wirtschaftliche Folgen nach sich zieht. Dennoch gibt es noch keine effektive Behandlung dieser Krankheit oder Möglichkeiten, diese zu verhüten.

Aus einer Untersuchung geht hervor, dass Einwirkung freier Radikale auf das Auge (oxidativer Stress) eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von ARMD spielt. Es ist ebenfalls nachgewiesen worden, dass die Makulapigmente Lutein und Zeaxanthin die Retina und das Retinapigment Epithel gegen diese lichtinduzierten oxidativen Schäden schützen. Vor allem blaues Licht ist besonders schädlich für das Auge und führt zu fotooxidativen Prozessen in der Retina. Durch Absorption von blauem Licht bremsen Lutein und Zeaxanthin solche fotooxidativen Prozesse.

Die einzige Quelle von Karotinoiden ist für den Menschen die Nahrung. Lutein kommt in hohen Konzentrationen in dunkelgrünem Blattgemüse wie Spinat und Grünkohl vor und Zeaxanthin findet man hauptsächlich u. a. in Mais, Pfirsichen und Zitrusfrüchten. Lutein und Zeaxanthin werden aus der Nahrung aufgenommen und selektiv in der Makula akkumuliert. Zeaxanthin kann außerdem aus Lutein gebildet werden.

Der Konsum von Nahrungsmitteln, die reich an Lutein und Zeaxanthin sind, bezieht sich auf eine höhere Dichte dieser Pigmente im Plasma und in der Retina. Es sind in der Retina auch verschiedene Oxidationsprodukte von Lutein und Zeaxanthin gefunden worden, woraus gefolgert werden kann, dass Lutein und Zeaxanthin die Retina gegen fotooxidative Schäden schützen. Außer dem Schutz gegen oxidativen Stress spielen Lutein und Zeaxanthin wahrscheinlich auch bei der Funktion der Blutgefäße der Makula eine Rolle. Lutein und Zeaxanthin sind vor kurzem auch in der Augenlinse nachgewiesen worden und könnten da eine Rolle bei der Verhütung von Katarakt spielen.

Weil es noch keine effektive Behandlung für ARMD gibt, wird die Aufmerksamkeit vor allem auf die Verhütung dieser Krankheit gerichtet. Dadurch, dass die Ernährung unvollständig zusammengesetzt und man zunehmend freien Radikalen ausgesetzt ist, kann im Auge ein Mangel an Antioxidantien entstehen. Dieser Mangel kann durch Ergänzung antioxidativer Pigmente komplettiert werden, wodurch eine gute Funktion des Auges erhalten bleibt. Dies ist besonders wichtig für Personen, die, durch eine niedrige Dichte von Makulapigment, bereits ein erhöhtes Risiko laufen, sich degenerative Augenkrankheiten zuzuziehen, wie Ältere im allgemeinen, Diabetiker, Menschen mit blauen Augen, Raucher, Alkoholtrinker und Patienten nach einer Kataraktextraktion.

Außer bei der Verhütung von Augenkrankheiten spielen Karotinoide auch bei Krebs (Darm-, Lungenkrebs), Diabetes und im Abwehrsystem eine präventive Rolle.

Es sind bereits einige Nahrungsergänzungen auf dem Markt, die (Mischungen von) Lutein, Zeaxanthin und/oder andere(n) Karotinoide(n) enthalten. Lutein wird für solche kommerziellen Zwecke aus Extrakten der Ringelblume (Tagetes erecta) isoliert und gesäubert. Außer zur Verhütung von ARMD oder Katarakt kann das Erhöhen der Makulapigmentation durch Lutein- und/oder Zeaxanthinzusätzen auch zum Schutz der Retina gegen Lichtschäden infolge chirurgischer Eingriffe wichtig sein.

Die derzeitigen Nahrungsergänzungen haben den Nachteil, dass sie nicht sehr stabil sind und schnell oxidiert werden können. Dadurch ist die Haltbarkeit der derzeitigen Nahrungsergänzungen beschränkt.

Diese Erfindung hat zum Ziel, Karotinoidderivate mit einer größeren Stabilität, Effektivität und Resistenz gegen Oxidation zum Gebrauch bei der Verhütung und Behandlung von Augenkrankheiten zu verschaffen.

Dieses Ziel wird durch die Erfindung erreicht, indem Ester von Lutein und Zeaxanthin verschafft werden:
Lutein- beziehungsweise Zeaxanthinacetat, Sukzinat, Diacetat und Disukzinat. Vorzugsweise werden die Disukzinatester von Lutein und Zeaxanthin verwendet, weil diese Ester die höchste Stabilität, Effektivität und Resistenz gegen Oxidation aufweisen.

Die Ester gemäß der Erfindung werden vorzugsweise zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates und/oder Nahrungsergänzung zur Verhütung von Augenkrankheiten verwendet.

In einer anderen Vorzugsausführungsform der Erfindung werden die Ester als Nahrungsergänzung und/oder pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von bereits bestehenden Augenkrankheiten verwendet.

Die Ester gemäß der Erfindung werden nach denselben Verfahren hergestellt, die bereits für Vitamin E (Nakamura et al. Lipids 10: 627-633; 1975) bekannt sind.

Die Strukturformeln der Ester gemäß der Erfindung werden in der beigefügten Abbildung wiedergegeben.

Darin gibt Abb. 1A die Strukturformeln von Lutein und Zeaxanthin wieder;

Abb. 1B die Strukturformeln von Lutein- und Zeaxanthinacetat;

Abb. 1C die Strukturformeln von Lutein- und Zeaxanthinsukzinat;

Abb. 1D die Strukturformeln von Lutein- und Zeaxanthindiacetat; und

Abb. 1E die Strukturformeln von Lutein- und Zeaxanthindisukzinat.

Die Ester von Lutein und Zeaxanthin gemäß der Erfindung werden vorzugsweise zusammen im Verhältnis von 1 zu 1 (d. h. gleiche Teile Lutein und Zeaxanthin) verwendet. Die Dosierung von Lutein und Zeaxanthin kann zwischen 1 und 10 mg schwanken.

Die Erfindung wird mit folgendem Beispiel, das nur zur Illustration dient und die Erfindung nicht einschränkt, näher erläutert.

BEISPIEL 1 Stabilitätsprüfungen

I. In einem ersten Versuch wurde die Stabilität von Karotinoiden (A) mit der Stabilität von Ester von Karotinoiden (B) verglichen. Reagenzgläser mit den Karotinoiden oder den Estern wurden bei Zimmertemperatur in direktes Sonnenlicht gestellt. Darauf wurde die Zeit gemessen, in der die gelbe Farbe verschwand, als Maß für den Abbau der Karotinoide. In den Reagenzgläsern mit Karotinoiden (A) verschwand die gelbe Farbe signifikant schneller als in den anderen Reagenzgläsern (B). Daraus zeigte sich, dass die Karotinoide unter Sonnenlicht weniger stabil waren als die Ester von Karotinoiden.

In einem zweiten Versuch wurden den Reagenzgläsern mit Karotinoiden (C) und Estern von Karotinoiden (D) freie Sauerstoffradikale beigefügt, wodurch in beiden Gläsern C und D die gelbe Farbe schneller verschwand als in den Gläsern A und B.

II. In einem nächsten Versuch wurde die Stabilität der Disukzinatester von Lutein und Zeaxanthin (A) mit der Stabilität der Diacetatester von Lutein und Zeaxanthin (B) verglichen. Reagenzgläser mit den Karotinoiden A und B wurden bei Zimmertemperatur in direktes Sonnenlicht gestellt. Darauf wurde die Zeit gemessen, in der die gelbe Farbe verschwand, als Maß für den Abbau von Karotinoiden. In den Reagenzgläsern mit den Karotinoiden A verschwand die gelbe Farbe weniger schnell als in den Reagenzgläsern mit den Karotinoiden B.

In einem weiteren Versuch wurden den Reagenzgläsern mit den Disukzinatestern von Lutein und Zeaxanthin (C) und den Reagenzgläsern mit den Diacetatestern von Lutein und Zeaxanthin (D) freie Sauerstoffradikale beigefügt, wonach in Reagenzglas C die gelbe Farbe schneller verschwand als in Reagenzglas D. Daraus zeigte sich, dass die Disukzinatester von Lutein und Zeaxanthin stabiler sind als die Diacetatester von Lutein und Zeaxanthin.

Claims

1. Ester von Karotinoiden, zum Gebrauch bei der Verhütung und Behandlung von Augenkrankheiten.

2. Ester gemäß Anspruch 1, wobei die Karotinoide Xanthophylle sind.

3. Ester gemäß Anspruch 2, wobei die Xanthophylle aus der Gruppe, die sich aus Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin, Kryptoxanthin und Kanthaxanthin zusammensetzt, gewählt worden sind.

4. Ester gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei die Ester Acetat-, Diacetat-, Sukzinat- oder Disukzinatester der bezeichneten Xanthophylle sind.

5. Ester gemäß Anspruch 4 mit den Strukturformeln wie in Abb. 1 gezeigt.

6. Gebrauch von Estern gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Verhütung von Augenkrankheiten.

7. Gebrauch von Estern gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1-5 zur Herstellung einer Nahrungsergänzung zur Verhütung von Augenkrankheiten.

8. Gebrauch von Estern gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung von Augenkrankheiten.

9. Gebrauch von Estern gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1-5 zur Herstellung einer Nahrungsergänzung zur Behandlung von Augenkrankheiten.

10. Gebrauch gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 6-9, in der die Augenkrankheit altersbedingte Makuladegeneration (ARMD) oder Katarakt ist.

11. Pharmazeutisches Präparat, das einen akzeptablen Träger und mindestens einen, vorzugsweise eine Kombination, der Ester gemäß einem der Ansprüche 1-5 umfasst.

12. Ester gemäß einem der Ansprüche 1-5, zum Gebrauch als pharmazeutisches Präparat.

13. Ester gemäß einem der Ansprüche 1-5, zum Gebrauch als Nahrungsergänzung.