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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Beruhigungsmittel
mit radikalfangender Wirkung enthalten, und ihre Verwendung bei
der Verbesserung des Überlebens
bestimmter Patienten. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere
das als Propofol bekannte 2,6-Diisopropylphenol und Propofol enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen und ihren Gebrauch.
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Propofol
ist ein injizierbares Betäubungsmittel,
das hypnotische Eigenschaften hat und zum Herbeiführen und
zur Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie und zur Beruhigung
verwendet werden kann, zum Beispiel auf Intensivstationen. Propofol
ist ein in hohem Grade erfolgreiches Betäubungsmittel und wird unter
dem Markennamen 'Diprivan' zur Verwendung bei
der Behandlung von Menschen und unter dem Markennamen 'Rapinovet' für den Veterinärgebrauch
vermarktet.
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Injizierbare
Betäubungsmittel
wie Propofol werden direkt in den Blutstrom verabreicht. Dies führt zu einem
schnellen Einsetzen der Betäubung,
das fast ausschließlich
durch die Geschwindigkeit bestimmt wird, mit der das Betäubungsmittel
die Blut-Hirn-Schranke überwindet.
Das Betäubungsmittel
muß daher
eine zum Überwinden
dieser Schranke und zum Unterdrücken
der entsprechenden Mechanismen des Hirns ausreichende Lipidlöslichkeit
aufweisen. In hohem Grade lipidlösliche
Moleküle
sind jedoch im allgemeinen schlecht wasserlöslich und somit schwer für eine intravenöse Injektion
zu formulieren. In einigen Fällen
kann es möglich
sein, ein wasserlösliches
Salz des Betäubungsmittels
zu erhalten, das in vivo eine lipidlösliche freie Base freisetzt.
In vielen Fällen
ist dies nicht möglich,
und es erwies sich trotz beträchtlicher
Forschungsanstrengungen als mit Propofol nicht möglich. Es war daher notwendig,
sehr erhebliche Forschung und Entwicklung zur Formulierung von Propofol
zu betreiben, um pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung
an Warmblüter
einschließlich
des Menschen zu erhalten.
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Nachdem
die betäubenden
Eigenschaften von Propofol erkannt worden waren, wurde die
britische Patentanmeldung Nummer
13739/74 eingereicht, die als
britisches Patent 1472793 gewährt wurde.
Entsprechende Patente sind in den USA (
USP 4056635 ,
USP 4452817 und
USP 4798846 ) und in vielen anderen
Regionen gewährt
worden. Im
britischen Patent
1472793 werden viele konkrete, Propofol enthaltende Beispiele
injizierbarer Zusammensetzungen beschrieben, einschließlich Beispielen
mit verschiedenen Tensiden, verschiedenen Lösungsvermittlern, zusätzlichen
Lösungsmitteln,
zusätzlichen
Bestandteilen (ausgewählt
aus Stabilisatoren, Konservierungsstoffen und Antioxidationsmitteln),
Puffern und die Tonizität
modifizierenden Substanzen. Eine erhebliche Menge an Arbeiten zu
Formulierungen wurde durchgeführt,
und für
die Entwicklung wurde schließlich
eine Öl-in-Wasser-Emulsion
mit einem Pflanzenöl
(Sojabohne) ausgewählt.
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Die
Feststellung, daß eine
von der nicht-aseptischen Handhabung der ursprünglichen 'Diprivan'-Formulierung herrührende, unbeabsichtigte Verunreinigung
mit Mikroben von außen
in 'Clustern' von postoperativen
Infektionen resultieren kann, führte
zur Entwicklung einer modifizierten, einen geeigneten Zusatzstoff
enthaltenden Formulierung (wobei der Zusatzstoff dazu in der Lage
ist, das Wachstum von häufig
vorkommenden Mikroorganismen auf eine Zunahme von nicht mehr als
1 log (d.h. einen Faktor von 10) im Verlauf von 24 Stunden nach
einer einer Kontamination durch Berühren ("touch contamination") entsprechenden Verschmutzung von außen zu verzögern). Die
Entwicklung einer modifizierten, Edetat enthaltenden Formulierung
von Propofol führte
zur Anmeldung und Gewährung
unter anderem des
britischen
Patents Nr. 2.298.789 . Entsprechende Patente wurden zum
Beispiel in den USA (
USP 5.714.520 ;
USP 5.731.355 ;
USP 5.731.356 ;
USP 5.908.869 ) und in anderen Regionen
bewilligt. Die vermarktete modifizierte Formulierung von 'Diprivan' enthält 0,005%
Dinatriumedetat.
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Im
britischen Patent Nr. 2.298.789 wird
beschrieben, daß eine
Vielzahl verschiedener nicht mit Wasser mischbarer Lösungsmittel
verwendet werden können.
Typischerweise handelt es sich bei dem nicht mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel
um ein Pflanzenöl,
zum Beispiel Sojabohnenöl,
Saflor, Baumwollsamenöl,
Maisöl,
Sonnenblumenöl,
Erdnußöl, Rizinusöl oder Olivenöl. Vorzugsweise
handelt es sich bei dem Pflanzenöl
um Sojabohnenöl.
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'Diprivan' findet zunehmend
bei der Sedation ernsthaft kranker Patienten Anwendung, insbesondere
auf Intensivstationen und dergleichen. Bei der Ruhigstellung solcher
ernsthaft kranken Patienten wird 'Diprivan' typischerweise mittels Infusion verabreicht.
Trotz Fortschritten bei der Intensivmedizin ist die Überlebensrate
von kritisch kranken Patienten immer noch schlecht und ist ziemlich
schwankend, mit typischen Sterblichkeitsraten im Bereich von 10% bis
40%. Über
die Ent wicklung von Antibiotika und die Verbesserungen bei medizinischen
Verfahren (wie neueren Wiederbelebungstechniken, zum Beispiel Beatmung
und Flüssigkeitsverabreichung)
hinaus hat es trotz vieler Jahre der medizinischen Forschung mit
einer Großzahl
an Arzneimitteln und Behandlungregimen wahrscheinlich wenig Fortschritte bei
den Überlebensraten
bei kritischen Krankheiten gegeben. Es besteht daher ein bislang
noch nicht befriedigter, großer
medizinischer Bedarf, die Überlebensraten
bei kritisch kranken Patienten zu verbessern.
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Die
Anmelderin der vorliegenden Erfindung zieht in Betracht, das Sortiment
an Propofolformulierungen zu erweitern, um dem Anästhesisten
ein breiteres Instrumentarium zur Verfügung zu stellen, aus dem er
ein geeignetes Arzneimittel auswählen
kann, insbesondere für
die Behandlung von ernsthaft kranken Patienten und zum Verbessern
des Überlebens von
kritisch kranken Patienten. Beim In-Betracht-ziehen geeigneter weiterer
Formulierungen ist es wünschenswert,
die Qualitäten
beizubehalten, die 'Diprivan' auszeichnen, und
eine Formulierung mit annehmbarer chemischer und physikalischer
Stabilität bereitzustellen,
die sich vom Anästhesisten
bzw. dem Spezialisten für
die Intensivmedizin (Intensive Care Unit, ICU) leicht handhaben
läßt.
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Lipide
sind bei vielen biologischen Prozessen von Bedeutung, und das nicht
mit Wasser mischbare Lösungsmittel,
in dem Propofol verabreicht wird, wurde in der vorliegenden Erfindung
so angepaßt, daß eine besonders
vorteilhafte Propofolformulierung, insbesondere für die Behandlung
von ernsthaft kranken Patienten, zur Verfügung gestellt wird. Man muß eine Balance
erzielen, die den vielen physikalischen und chemischen Anforderungen
gerecht wird sowie ein wünschenswertes
biologisches Lipidprofil erzielt.
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Dementsprechend
stellt die vorliegende Erfindung eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung bereit, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt.
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Ganz
besonders stellt die vorliegende Erfindung eine sterile pharmazeutische
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung bereit, enthaltend
eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält.
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Die
Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Hervorrufen einer beruhigenden
oder betäubenden
Wirkung bereit, bei dem man eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, emulgiert
mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt, verabreicht.
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Weiter
ganz besonders stellt die Erfindung ein Verfahren zum Hervorrufen
einer beruhigenden oder betäubenden
Wirkung bereit, bei dem man eine sterile pharmazeuti sche Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, verabreicht.
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Die
Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Verbesserung des Überlebens
von kritisch kranken Patienten bereit, bei dem man eine sterile
pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung,
enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, emulgiert
mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt, verabreicht.
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Weiter
ganz besonders stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung
des Überlebens
von kritisch kranken Patienten bereit, bei dem man eine sterile
pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung,
enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, verabreicht.
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Die
Erfindung stellt weiterhin eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und sta bilisiert durch ein Tensid vorliegt,
zum Gebrauch als Medikament, insbesondere zum Hervorrufen einer
beruhigenden oder betäubenden
Wirkung, bereit.
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Insbesondere
stellt die Erfindung eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, zum
Gebrauch als Medikament, insbesondere zum Hervorrufen einer beruhigenden
oder betäubenden
Wirkung, bereit.
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Die
Erfindung stellt weiterhin eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
zum Gebrauch als Medikament, insbesondere zum Verbessern des Überlebens von
kritisch kranken Patienten, bereit.
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Insbesondere
stellt die Erfindung eine sterile pharmazeutische Zusammensetzung
zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion, in der
Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, zum
Gebrauch als Medikament, insbesondere zum Verbessern des Überlebens
von kritisch kranken Patien ten, bereit.
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Die
Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer sterilen pharmazeutischen
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer beruhigenden oder
betäubenden
Wirkung, bereit.
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Die
Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer sterilen pharmazeutischen
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, zur
Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer beruhigenden
oder betäubenden
Wirkung, bereit.
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Die
Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer sterilen pharmazeutischen
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
zur Herstellung eines Medikaments zum Verbessern des Überlebens
von kritisch kranken Patienten, bereit.
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Die
Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer sterilen pharmazeutischen
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
in der Propofol gelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
emulgiert mit Wasser und stabilisiert durch ein Tensid vorliegt,
und die weiterhin ein metallionenchelatisierendes Mittel enthält, zur
Herstellung eines Medikaments zum Verbessern des Überlebens
von kritisch kranken Patienten, bereit.
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Ohne
durch die Theorie eingeschränkt
sein zu wollen, nimmt die Anmelderin an, daß die vorteilhaften Wirkungen
der vorliegenden Erfindung auf die Komponenten der Formulierung
zurückzuführen sein können, die
niedrigere Konzentrationen an mit Streß in Zusammenhang stehenden
Mitteln zuführen, und/oder
auf eine Antioxidationswirkung, und/oder auf ein vorteilhaftes Profil
hinsichtlich des Schutzes/der Unterdückung der Immunfunktion.
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Es
wird angenommen, daß der
Nutzen teilweise auf die Eigenschaften des Beruhigungsmittels Propofol
als Radikalfänger/Antioxidationsmittel
zurückzuführen ist.
Formulierungen, die andere Beruhigungsmittel mit Radikalfänger-/Antioxidationsmitteleigenschaften
enthalten, können
sich somit ebenfalls als nützlich
erweisen. Ein Radikalfänger-Beruhigungsmittel' bedeutet ein Beruhigungsmittel,
das auch dazu in der Lage ist, freie Radikale in vivo abzufangen
(mit der Fähigkeit,
oxidativen Streßvorgängen, die
durch freie Radikale vermittelt werden, entgegenzuwirken). Abgesehen
von Propofol können andere
solche Mittel zum Beispiel Barbiturate wie Phenobarbitol mit einschließen. Das
Radikalfänger-Beruhigungsmittel
ist vorzugsweise lipophiler Natur. Die vorliegende Erfindung schließt auch
Zusammensetzungen ein, die Prodrugs von Propofol enthalten, die
in vivo unter Bereitstellung von Propofol metabolisiert werden können.
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Es
wird weiterhin angenommen, daß der Nutzen
teilweise auf das von dem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel gezeigten
vorteilhaften Profil hinsichtlich des Schutzes/der Unterdückung der
Immunfunktion zurückzuführen ist.
Omega-3-Öle
besitzen das Immunsystem aktivierende Eigenschaften, während Omega-6-Öle das Immunsystem
unterdrückende
Eigenschaften aufweisen. Man nimmt an, daß die bestimmte Balance und
das bestimmte Immunfunktionsprofil, die/das von den vorliegenden
Formulierungen auf einer an Omega-3 reichen Basis erzielt wird,
besonders vorteilhaft ist.
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Ein
weiterer Nutzen kann sich auch, zum Teil, aus der Anwesenheit eines
metallionenchelatisierenden Mittels ergeben (siehe später in der
Beschreibung), das Metallionen(spuren) chelatisieren kann, die an
oxidativen Prozessen beteiligt sind, zum Beispiel zweiwertige Metallionen,
die an zu Apoptose und Zelltod führenden
enzymatischen radikalischen Mechanismen beteiligt sind. Solche Metallionen schließen Calcium,
Eisen, Zink und Kupfer mit ein. Das metallionenchelatisierende Mittel
ist vorzugsweise hydrophiler Natur. Ein Nutzen läßt sich auch durch eine geeignete
Inhibierung der durch Calciumeinstrom verursachten Apoptose (Ca-Kanalblocker
wie Nifedapin können
sich in diesem Zusammenhang ebenfalls als nützlich erweisen) und/oder eine
erhöhte Hypo-Zinkämia und/oder
eine Absenkung der Eisenkonzentrationen im Blutserum beobachten.
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Die
Zusammensetzungen, die Methoden und die Anwendungen der vorliegenden
Erfindung betreffen die Anwendung in warmblütigen Tieren wie insbesondere
des Menschen bei der Sedation. Wenngleich die Zusammensetzungen
bei der Verbesserung des Überlebens
kritisch kranker Patienten von besonderem Nutzen sind, können die
Zusammensetzungen auch bei anderen Patientenpopulationen vorteilhaft
angewendet werden.
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Unter 'Verbesserung des Überlebens' ist zu verstehen,
daß der
kritisch kranke Patient nach einer klinisch signifikanten Zeit noch
am Leben ist, wie z.B. 7 Tage nach der Sedation. Eine weitere klinisch
signifikante Zeit ist 28 Tage nach der Sedation. Die Zeit nach der
Sedation läßt sich
von dem Zeitpunkt bestimmen, bei dem mit der Sedation begonnen wurde (wie
dem klinischen Studienprogramm), oder von dem Zeitpunkt, an dem
die Sedation beendet wurde. Ebenfalls unter diesen Begriff fällt, wenn
der kritisch kranke Patient einen Rückgang oder ein Fehlen von mit
dem Leiden in Zusammenhang stehenden Problemen zeigt und/oder keine
weitere mechanische Beatmung erforderlich ist und/oder es nach Einschätzung des
Arztes weniger wahrscheinlich ist, daß der Patient stirbt und/oder
die Überlebenswahrscheinlichkeit
nach Einschätzung
des Arztes verbessert ist.
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Die
Patientenpopulationen, die am meisten vom Überlebensaspekt der Erfindung
profitieren, sind 'kritisch
kranke Patienten' und
die, die nicht aufgrund einer chronischen Krankheit sediert werden, d.h. 'kritisch kranke Patienten
sind Patienten, die zum Beispiel eine akute Verwundung, eine akute
Verletzung oder ein akutes Trauma erleiden und die beispielsweise
nach einem chirurgischen Eingriff (geplant oder Notfall), nach medizinischer
Behandlung oder Post-Trauma
ruhiggestellt werden müssen.
Dies schließt
insbesondere künstlich
beatmete kritisch kranke Patienten auf Intensivstationen ein. Bei
Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit, daß sie sterben (zum Beispiel
aufgrund eines zugrundeliegenden Leidens wie schwerem Nierenversagen) 70%
oder mehr beträgt,
ist es weniger wahrscheinlich, daß sie vom Überlebensaspekt der Erfindung profitieren. Ähnlich wird
ein Überlebensnutzen
der Erfindung auch bei Patienten, die eigentlich recht gesund sind
und bei denen die Sterbewahrscheinlichkeit etwa 5% oder weniger
beträgt,
weniger ausgeprägt
sein. Die Erfindung stellt folglich in einer Ausführungsform
eine mögliche
Behandlung für
bestimmte Patienten bereit, bei denen das Risiko einer multiplen
Organfunktionsstörung/eines
multiplen Organversagens besteht. In einer anderen Ausführungsform
werden die Anwendung und das Verfahren der Erfindung für Chirurgiepatienten
bereitgestellt, bei denen nach einem chirurgischen Eingriff (geplant
oder Notfall) eine Ruhigstellung erforderlich ist.
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Gemäß einem
Aspekt der Erfindung können die
Komponenten kontinuierlich als Infusion (zusammen als Coinfusion
oder getrennt) oder periodisch als Bolusinjektionen verabreicht
werden. So können
beispielsweise bei einer Ausführungsform
Propofolformulierungen ohne ein metallionenchelatisierendes Mittel
verabreicht werden, und das metallionenchelatisierende Mittel wird
dann unabhängig
verabreicht.
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Der
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet,
daß es
sich bei ihnen um injizierbare Öl-in-Wasser-Emulsionen handelt,
deren Ölphase
reich an Omega-3 ist. Omega-3-Öle
sind mehrfach ungesättigte
Fettsäuren,
besonders Eicosapentensäure
(EPA) und Docosahexensäure
(DHA) oder Ester davon wie Ethyl- oder Glycerylester.
EPA ist für
die Immunfunktionsreaktion besonders vorteilhaft, und DHA ist für die neuronale Reparatur
besonders vorteilhaft.
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Die Ölphase enthält ein Omega-3-Öl (oder eine
Mischung von Omega-3-Ölen)
und ein Omega-6-Öl
(oder eine Mischung von Omega-6-Ölen). Die Ölphase liegt
in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise 10–20%, vor.
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'Omega-3-Öl' ist als ein nicht
mit Wasser mischbares lipophiles Lösungsmittel zu verstehen, das
Teil der Ölphase
ist und reich an Omega-3 ist, wie z.B. Öle, die aus Leinsamen, Fischölen, Menhaden,
Lachs, Makrelen, Thunfisch oder Sardellen gewonnen werden. Besonders
bevorzugte Omega-3-Öle
sind DHA und EPA, vorzugsweise in einer Mischung mit DHA:EPA-Verhältnissen
im Bereich von etwa 80%:20% bis DHA':EPA von etwa 20%:80%.
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'Omega-6-Öl' ist als ein nicht
mit Wasser mischbares lipophiles Lösungsmittel zu verstehen, das
Teil der Ölphase
ist und nicht reich an Omega-3 ist, zum Beispiel Pflanzenöle wie Sojabohnenöl, Safloröl, Rizinusöl, Erdnußöl, Olivenöl, Maisöl, Sonnenblumenöl oder Baum wollöl; fraktionierte Öle wie Triglyceride
mit mittlerer Kettenlänge;
fraktioniertes Kokosnußöl oder modifiziertes
Sojabohnenöl;
Fettsäuren
oder Fettsäurealkohole
mit langen oder mittellangen Ketten, zum Beispiel ein Mono-, ein
Di- oder ein Triglycerid; oder ein chemisch modifiziertes oder hergestelltes
Material wie Ölsäureethylester,
Myristinsäureisopropylester,
Palmitinsäureisopropylester,
ein Glycerinester oder polyoxylhydriertes Rizinusöl. Besonders
bevorzugte Omega-6-Öle
sind Pflanzenöle wie
Sojabohnenöl.
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Ein 'Omega-3-reiches,
nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel' und ein 'Omega-3 nicht mit
Wasser mischbares Lösungsmittel' sind als ein nicht
mit Wasser mischbares Lösungsmittel
zu verstehen, das ein Omega-3-Öl oder.
Omega-3-Öle
und ein Omega-6-Öl
oder Omega-6-Öle
enthält.
Das Omega-3-Öl
bzw. die Omega-3-Öle
und das Omega-6-Öl
bzw. die Omega-6-Öle
liegen in einem Verhältnis
von Omega-3:Omega-6 von etwa 80%:20% bis etwa 20%:80%, vorzugsweise
50%:50%, vor.
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Ein
typisches 'Omega-3-reiches,
nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel' enthält somit
- (i) Omega-3 = 50% (DHA:EPA = 80%:20%):Omega-6
(z.B. Sojabohnenöl)
= 50%;
- (ii) Omega-3 = 50% (DHA:EPA = 50%:50%):Omega-6 (z.B. Sojabohnenöl) = 50%;
- (iii) Omega-3 = 50% (DHA:EPA = 20%:80%):Omega-6 (z.B. Sojabohnenöl) = 50%;
- (iv) Omega-3 = 80% (DHA:EPA = 50%:50%):Omega-6 (z.B. Sojabohnenöl) = 20%;
- (v) Omega-3 = 20% (DHA:EPA = 50%:50%):Omega-6 (z.B. Sojabohnenöl) = 80%.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung kann reines Omega-3-Öl verwendet
werden.
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Eine 'Öl-in-Wasser-Emulsion' ist als ein bestimmtes
Zweiphasensystem zu verstehen, das sich im Gleichgewicht befindet
und effektiv als Ganzes kinetisch stabil und thermodynamisch instabil
ist.
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Der
Ausdruck 'Edetat' schließt metallionenchelatisierende/sequestrierende
Mittel wie Polyaminocarboxylat-Chelatbildner
wie 'Edetat' (Ethylendiamintetraessigsäure, EDTA),
Diethylentriaminpentaessigsäure
(DTPA) und EGTA und Derivate davon ein. Das Dinatriumderivat von
Edetat beispielsweise ist als Dinatriumedetat bekannt. Geeignete
metallionenchelatisierenden Mittel sind im allgemeinen jene Salze,
die eine niedrigere Affinität
für die
freie Säureform
als für
Calcium haben, und insbesondere die im
britischen Patent Nr. 2.298.789 beschriebenen
Derivate. Ein besonderes, bevorzugtes metallionenchelatisierendes
Mittel ist Dinatriumedetat. Desferroxim ist ein weiteres geeignetes
metallionenchelatisierendes Mittel.
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Bei
edetathaltigen Propofolzusammensetzungen ist das metallionenchelatisierende
Mittel in den Zusammensetzungen typischerweise in einer molaren
Konzentration (bezogen auf die freie Säure des metallionenchelatisierenden
Mittels) in einer Menge im Bereich von 3 × 10–5 bis
9 × 10–4 vorhanden.
Vorzugsweise ist die freie Säure
des metallionenchelatisierenden Mittels in einer Menge im Bereich
von 3 × 10–5 bis
7,5 × 10–4,
zum Beispiel im Bereich von 5 × 10–5 bis
5 × 10–4 und
besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 × 10–4 bis
3,0 × 10–4,
ganz besonders bevorzugt von etwa 1,5 × 10–4,
vorhanden. Insbesondere ist die freie Säure des metallionenchelatisierenden
Mittels in einer Menge im Bereich von etwa 0,0005% bis 0,1% (w/v)
vorhanden. Die eingesetzte 0,005% Konzentration von Dinatriumedetat
in modifiziertem 'Diprivan' wurde gewählt, um
für den Fall
einer unbeabsichtigten Kontamination von außen ein signifikantes Wachstum
von Mikroorganismen mindestens 24 Stunden lang zu verhindern. Je nach
den Eigenschaften des gewählten
metallionenchelatisierenden Mittels kann sich der Nutzen der vorliegenden
Erfindung auch bei Anwendung einer Konzentration von weniger als
0,005% erzielen lassen.
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Eine
für eine
Anwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignete Propofolzusammensetzung enthält typischerweise 0,1 bis 5
Gew.-% Propofol. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 1 bis
2 Gew.-% Propofol und insbesondere etwa 1% oder etwa 2%. Propofol
alleine kann mittels eines Tensids mit Wasser emulgiert werden,
jedoch wird das Propofol bevorzugt vor dem Emulgieren in einem an
Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst. Das
an Omega-3 reiche, nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel ist geeigneterweise
in einer Menge, die bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, besonders
geeignet 5–25%, vorzugsweise
10–20%
und insbesondere etwa 10%, vorhanden.
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Die Ölphase,
mit oder ohne Propofol, wird mittels eines Tensids in einer wäßrigen Phase
emulgiert. Als Tenside eignen sich beispielsweise, wobei diese Aufzählung nicht
einschränkend
gelten soll, Phospholipide, zum Beispiel natürlich vorkommende Phospholipide
wie Ei- und Sojabohnenlecithin;
synthetische oder halbsynthetische Phospholipide wie Phosphatidylcholine,
Phosphatidylethanolamine und Phosphatidylglycerine; ethoxylierte
Phospholipide; Glykolipide; Sterine wie Cholesterin und Cholesterinester;
synthetische nichtionogene Tenside wie ethoxylierte Ether und Ester
und Polypropylen-Polyethylen-Blockcopolymere wie Poloxamere und
Poloxamine; oder Mischungen davon. Bevorzugte Tenside sind Phospholipide
oder Mischungen von Phospholipiden mit einem oder mehreren der oben
genannten Tenside.
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Die
Zusammensetzungen können
gegebenenfalls andere pharmazeutisch annehmbare Mittel enthalten,
zum Beispiel die Tonizität
modifizierende Substanzen wie Glycerin und Xylit; Mittel zum Einstellen
des pH-Wertes wie Natriumhydroxid und Salzsäure; antimikrobielle Mittel,
insbesondere EDTA, Cheliermittel; oder Antioxidantien wie Tocopherole.
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Bei
den Zusammensetzungen handelt es sich typischerweise um sterile
Formulierungen, die nach herkömmlichen
Produktionsverfahren hergestellt werden, zum Beispiel unter Anwendung
aseptischer Herstellungsbedingungen oder durch eine abschließende Sterilisation
durch Autoklavieren. Emulsionen mit einer Tröpfchengröße überwiegend im Submikronbereich
erhält
man durch herkömmliche Verfahren
der Hochenergiedispersion wie Hochdruckhomogenisation und Mikrofluidisierung.
Der mittlere Tröpfchendurchmesser
liegt typischerweise im Bereich von 50 bis 1000 Nanometer, besonders zwischen
200 und 500 Nanometer.
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Propofol,
entweder alleine oder aufgelöst
in einem an Omega-3 reichen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wird mittels eines Tensids emulgiert. Als Tenside eignen sich beispielsweise synthetische
nichtionogene Tenside, zum Beispiel ethoxylierte Ether und Ester
und Polypropylen-Polyethylen-Blockcopolymere und Phosphatide, zum
Beispiel natürlich
vorkommende Phosphatide wie Ei- und Sojabohnenphosphatide und modifizierte
oder künstlich
manipulierte Phosphatide (zum Beispiel hergestellt durch physikalische
Fraktionierung und/oder Chromatographie) oder Mischungen davon. Bevorzugte
Tenside sind Ei- und Sojabohnenphosphatide.
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Die
für eine
Anwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zusammensetzungen
werden geeigneterweise so formuliert, daß sie einen physiologisch neutralen
pH-Wert aufweisen,
typischerweise im Bereich von 6,0 bis 8,5, falls erforderlich durch
Zugabe einer alkalischen Substanz wie Natriumhydroxid.
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Die
für eine
Anwendung. in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zusammensetzungen
können durch
die Aufnahme einer geeigneten tonizitätsmodifizierenden Substanz
wie zum Beispiel Glycerin mit Blut isotonisch gemacht werden.
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Bei
den für
eine Anwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zusammensetzungen handelt
es sich typischerweise um sterile Formulierungen, die nach herkömmlichen
Produktionsverfahren hergestellt werden, zum Beispiel unter Anwendung
aseptischer Herstellungs bedingungen oder durch ein abschließende Sterilisation
durch Autoklavieren. Weitere Details zur Herstellung von für eine Anwendung
in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zusammensetzungen finden
sich in den Patenten, auf die hier in der Erführung Bezug genommen wurde
und die hiermit durch Hinweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung
werden. Ebenfalls eingeschlossen sind die nach den in den begleitenden
Beispielen beschriebenen Vorschriften erhältlichen Zusammensetzungen.
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Die
für eine
Anwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zusammensetzungen
eignen sich als Betäubungsmittel,
wozu die Beruhigung und die Herbeiführung und Aufrechterhaltung
der allgemeinen Anästhesie
zählen,
und diese Eigenschaften lassen sich gemäß der vorliegenden Erfindung
bei der Verbesserung des Überlebens
von kritisch kranken Patienten ausnutzen. Propofol ist ein Anästhetikum
mit kurz anhaltender Wirkung, das sich sowohl für die Herbeiführung und
Aufrechterhaltung der allgemeinen Anästhesie, zur Ruhigstellung
als Ergänzung
bei lokal schmerzstillenden Verfahren, zur Ruhigstellung von künstlich
beatmeten Patienten in der Intensivbehandlung als auch für die bewußte Ruhigstellung
bei chirurgischen und diagnostischen Eingriffen auf Intensivstationen
eignet. Propofol kann durch einzelne oder wiederholte intravenöse Bolusinjektionen
oder als Dauerinfusion verabreicht werden. Es wird sehr schnell
aus dem Blutstrom entfernt und metabolisiert. Die Sedationstiefe
läßt sich
somit leicht steuern, der Patient erholt sich nach dem Absetzen des
Arzneimittels gewöhnlich
schnell und der Patient hat verglichen mit der Verabreichung anderer
Betäubungsmittel
häufig
einen deutlich klareren Kopf.
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Die
für eine
erfindungsgemäße Anwendung geeigneten
Dosierungsniveaus liegen im allgemeinen in den Bereichen, die gewöhnlich verwendet
werden (siehe die zu Propofol verfügbare Literatur, zum Beispiel
die in
US 5.714.520 Spalte
6, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung
wird) gegebenen Dosierungsinformationen. Für 'Diprivan' können
Dosierungsniveaus im Bereich von 0,3–8,0 mg/kg/h für erwachsene
Menschen angewendet werden; dies läßt sich jedoch gemäß normalem
Fachwissen optimieren, so daß man
bei allen betreffenden Patienten die gewünschte Wirkung erzielt. Typischerweise
verwendet man für
eine leichte bis mäßige Sedation
eine Dauerinfusion von etwa 0,3–4,0
mg/kg/h.
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Bei
der Anwendung läßt sich
die Propofolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung länger verabreichen,
als man dies bei einer einfachen Ruhigstellung tun würde, d.h.
ein Patient kann somit so lange ruhiggestellt bleiben, bis erachtet
wird, daß eine
wirksame Behandlung erfolgt ist. Für eine künstliche Beatmung ist eine
Sedation erforderlich, und die vorliegenden Propofolformulierungen
lassen sich für diesen
Zweck einsetzen. Gleichzeitig können
die vorliegenden Propofolformulierungen das Überlebenspotential durch einen
von der künstlichen
Beatmung unabhängigen
Mechanismus verbessern.
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Die
genaue Beschaffenheit des gewählten 'an Omega-3 reichen,
nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels' kann so ausgewählt werden,
daß sie einer
bestimmten Patientenpopulation entgegenkommt.
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Bestimmte
Vorteile, auf die oben in Bezug auf an Omega- 3 reichen Propofolzusammensetzungen
hingewiesen wurde, haben auch an Omega-3 reiche intravenöse Fettemulsionen,
die deren bedürftigen
Patienten über
einen Zeitraum von einem Tag oder mehr verabreicht werden können. Intravenöse Fettemulsionen
(die auch als parenterale Nährstoffemulsionen
bezeichnet werden) werden normalerweise als Infusion an Patienten
verabreicht, die zusätzliche
Kalorien benötigen,
und bei denen eine ausreichende Ernährung auf oralem Wege oder
andersweitig jedoch nicht wünschenswert
oder nicht möglich ist.
Intravenöse
Fettemulsionen erhalten typischerweise ein positives Stickstoffgleichgewicht
aufrecht und liefern, welches gegebenenfalls eine Menge an Edetat
enthält,
die ausreicht, um ein signifikantes Wachstum von Mikroorganismen
mindestens 24 Stunden lang zu verhindern (siehe die Konzentrationen
an Edetat, auf die hier Bezug genommen wird). Die vorliegende Erfindung
stellt insbesondere eine sterile wäßrige Zusammensetzung für die parenterale
Verabreichung zur Verfügung,
die eine Öl-in-Wasser-Emulsion
enthält,
in der ein an Omega-3 reiches, nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel
mit Wasser emulgiert und mittels eines Tensids stabilisiert ist, und
die weiter eine Menge an Edetat (insbesondere Dinatriumedetat) enthält, die
ausreicht, um ein signifikantes Wachstum von Mikroorganismen mindestens
24 Stunden lang zu verhindern.
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Kombination mit anderen therapeutischen
Mitteln
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Als
eine weitere Eigenschaft der vorliegenden Erfindung werden wie hier
beschriebene sterile pharmazeutische Zusammensetzungen und Emulsionen
bereitgestellt, die weiterhin ein therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel
enthalten.
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Geeignete
therapeutische oder pharmazeutische Mittel sind die, die parenteral
in einer Öl-in-Wasser-Emulsion
verabreicht werden können.
Typischerweise handelt es sich bei solchen Mitteln (die separat zu,
nacheinander oder gleichzeitig mit der Propofolzusammensetzung verabreicht
werden können)
um lipophile Verbindungen, die zum Beispiel Antipilzmittel, Anästhetika,
antibakterielle Mittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Antioxidationsmittel,
auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel wie Diazepam, Steroide,
Barbitursäurepräparate und
Vitaminzubereitungen sein können.
Die nützlichsten
Mittel sind die, die zusätzlichen
Nutzen bei der Behandlung oder Prävention von multipler Organfunktionsstörung und des
Todes und seiner Ursachen haben können und/oder eine Verbesserung
der Immunfunktion bewirken, zum Beispiel antibakterielle Mittel,
entzündungshemmende
Mittel, NSAIDs, Vitamin C, Vitamin E, Fluidtherapie, auf die Gefäße wirkende
Amine, antimitotische Mittel, Aminosäuren (wie Arginin) und RNS.
Eine unterstützende
Behandlung von Organinsuffizienz kann eine künstliche Beatmung und die Dialyse
einschließen.
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Es
wird somit auch die Anwendung von wie hier beschriebenen pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die weiter ein therapeutisches oder pharmazeutisches
Mittel enthalten, für
die Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer beruhigenden
und/oder betäubenden
Wirkung (und in einer anderen Ausführungsform zum Verbessern des Überlebens
bei kritisch kranken Patienten) bereitgestellt. Ebenfalls bereitgestellt
wird ein Verfah ren zum verbessern des Überlebens bei kritisch kranken
Patienten, das die Anwendung solcher Zusammensetzungen umfaßt. Dieses
Merkmal der vorliegenden Erfindung betrifft insbesondere die Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die den ihrer bedürftigen
Patienten typischerweise über
Zeiträume
von einem Tag oder mehr verabreicht werden.
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Hier
gemachte Anmerkungen, die typische und bevorzugte Propofolzusammensetzungen
für die Anwendung
in der vorliegenden Erfindung und deren Zubereitung betreffen, beziehen
sich mit den entsprechenden Änderungen
auch auf Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die ein zusätzliches
therapeutisches oder pharmazeutisches Mittel enthalten.
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Gemäß einem
zusätzlichen
Aspekt der Erfindung, wird eine pharmazeutische Zusammensetzung,
ein Verfahren und eine Anwendung im wesentlichen wie hier beschrieben
mit Bezug auf die Beschreibung und die Beispiele bereit gestellt.
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EXPERIMENTELLER TEIL
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Omega-3-Öle enthaltende
Propofolzusammensetzungen lassen sich nach Verfahren analog den
in
US 5.714.520 beschriebenen
(deren relevante Abschnitte des experimentellen Teils hiermit durch Verweis
Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden) darstellen.
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Beispiel 1
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Eine
wäßrige Phase
wird aus Glycerin (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat (0,005 Gew.-%)
und Wasser für
Injektionszwecke zubereitet. Die Mischung wird auf eine Temperatur
von etwa 80°C
erhitzt. Durch etwa 5minütiges
Vortexen mit einem Ultra-turrax wird Eilecithin (1,2 Gew.-%) in
der Mischung dispergiert. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und
der pH-Wert wird auf pH 9–10
eingestellt. Omega-3-Öl
(10 Gew.-%), das etwa 20 Gew.-% EPA und 40 Gew.-% DHA enthält, wird
der wäßrigen Phase
hinzugefügt,
und durch Vortexen mit einem Ultra-turrax bei Raumtemperatur wird
eine grobe Emulsion hergestellt. Die grobe Emulsion wird in einen Hochdruckhomogenisator
gegeben und im Homogenisator umlaufen gelassen, bis die gewünschte Tröpfchengröße erreicht
ist. Die Emulsion wird während der
Homogenisierung auf Raumtemperatur thermostatisiert Die Omega-3-Emulsion wird durch
Autoklavieren oder steriles Filtrieren entkeimt. Alle Arbeitsschritte
werden unter Stickstoff durchgeführt.
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Die
Omega-3-Emulsion kann mit einer handelsüblichen Propofolemulsion wie
Diprivan-EDTA (zum Beispiel 1% oder 2%) gemischt oder coinfundiert
werden, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:4 bis 4:1, insbesondere
1:1, wodurch man eine an Omega-3 reiche Propofolformulierung erhält.
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Beispiel 2
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Eine
wäßrige Phase
wird aus Glycerin (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat (0,005 Gew.-%)
und Wasser für
Injektionszwecke zubereitet. Die Mischung wird auf eine Temperatur
von etwa 80°C
erhitzt. Durch etwa 5minütiges
Vortexen mit einem Ultra-turrax wird Eilecithin (1,2 Gew.-%) in
der Mischung dispergiert. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und
der pH-Wert wird auf pH 9–10
eingestellt. Omega-3-Öl
(10 Gew.-%), das etwa 40 Gew.-% EPA und 20 Gew.-% DHA enthält, wird
der wäßrigen Phase
hinzugefügt,
und durch Vortexen mit einem Ultra-turrax bei Raumtemperatur wird
eine grobe Emulsion hergestellt. Die grobe Emulsion wird in einen Hochdruckhomogenisator
gegeben und im Homogenisator umlaufen gelassen, bis die gewünschte Tröpfchengröße erreicht
ist. Die Emulsion wird während der
Homogenisierung auf Raumtemperatur thermostatisiert. Die Omega-3-Emulsion wird durch
Autoklavieren oder steriles Filtrieren entkeimt. Alle Arbeitsschritte
werden unter Stickstoff durchgeführt.
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Die
Omega-3-Emulsion kann mit einer handelsüblichen Propofolemulsion wie
Diprivan-EDTA (zum Beispiel 1% oder 2%) gemischt oder coinfundiert
werden, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:4 bis 4:1, insbesondere
1:1, wodurch man eine an Omega-3 reiche Propofolformulierung erhält.
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Beispiel 3 – Propofolhaltige Omega-3-Emulsion
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Eine
wäßrige Phase
wird aus Glycerin (2,25 Gew.-%), Dinatriumedetat (0,005 Gew.-%)
und Wasser für
Injektionszwecke zubereitet. Die Mischung wird auf eine Temperatur
von etwa 80°C
erhitzt. Durch etwa 5minütiges
Vortexen mit einem Ultra-turrax wird Eilecithin (1,2 Gew.-%) in
der Mischung dispergiert. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und
der pH-Wert wird auf pH 9–10
eingestellt. Omega-3-Öl
(5 Gew.-%), Sojabohnenöl
(5 Gew.-%) und Propofol (1 Gew.-%) werden gemischt und der wäßrigen Phase
hinzugefügt.
Durch Vortexen mit einem Ultra-turrax bei Raumtemperatur wird eine
grobe Emulsion hergestellt. Die grobe Emulsion wird in einen Hochdruckhomogenisator
gegeben und im Homogenisator umlaufen gelassen, bis die gewünschte Tröpfchengröße (wie
z.B. ein Mittelwert von 250 nm) erreicht ist. Die Emulsion wird
während der
Homogenisierung auf Raumtemperatur thermostatisiert. Die propofolhaltige
Omega-3-Emulsion wird durch Autoklavieren oder steriles Filtrieren
entkeimt. Alle Arbeitsschritte werden unter Stickstoff durchgeführt.
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Der Überlebensnutzen
läßt sich
in verschiedenen Tiermodellstudien wie einem Ratten-Sepsismodell
(unter Anwendung von Endotoxin), einem Ratten-Blutungsmodell, einem
Modell einer diffusen Hirnverletzung oder einem Kopftraumamodell
abschätzen.
Solche Modelle werden nach im Stand der Technik gut bekannten Standardvorschriften
durchgeführt.
Der Standard 'Diprivan' läßt sich
als Vergleichssubstanz zum Abschätzen
des Einflusses des Omega-3-Lipids verwenden. Zum Einsatz kommen kann
eine Infusionsrate von etwa 2 bis 3 ml/h (zum Beispiel durch Coinfusion
einer geeigneten Omega-3-Emulsion und einer handelsüblichen
Propofolemulsion über
ein Y-Stück).
Das Überleben
kann nach einem geeigneten Zeitraum, zum Beispiel nach 24 Stunden,
festgehalten werden.