CN1430503A - 制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非肠道给药的无菌药物组合物,其含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,自由基清除镇静剂溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,所述组合物适于直接或用液体稀释剂稀释后非肠道给予温血动物;本发明特别涉及这种含丙泊酚的组合物,且其还可任选含有一种金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐),本发明还涉及这种组合物提高危急病人存活率的用途。
Description
本发明涉及含自由基清除镇静剂的药物组合物及其提高某些病人存活率的用途。特别是,本发明涉及被称为丙泊酚的2,6-二异丙基苯酚,还涉及含丙泊酚的药物组合物及其用途。
丙泊酚是一种可注射的麻醉剂,其具有催眠的性能,可诱导和维持全身麻醉,并在监护病房中用于镇静。丙泊酚是一种非常成功的麻醉剂,用于治疗人时,其以‘Diprivan’的商标销售,用于治疗动物时,其以‘Rapinovet’的商标销售。
可注射的麻醉剂,如丙泊酚是直接给予到血流中的。这可引起麻醉的迅速起效,而这几乎完全受麻醉剂穿过血脑屏障的速率影响。因此对于麻醉剂而言,它必须有足够的脂溶性才能穿过该屏障并降低脑的相关机能。然而,通常高脂溶性分子在水中的溶解性较差,因而难以配制成静脉内的注射剂。在某些情况下,可能得到一种麻醉剂的水溶性盐,其可在体内释放脂溶性的游离碱。在很多情况下这是不可能的,尽管进行了大量的研究,但用丙泊酚还是不可行的。因而必须进行非常基本的研究并开发成丙泊酚的制剂,从而得到给予温血动物包括人的药物组合物。
一旦认识到丙泊酚的麻醉性能,申请人即提交了英国专利申请13739/74,且被授予英国专利1472793。相应的专利也在USA(USP4056635,USP 4452817和USP 4798846)及其它许多地区授权。UK1472793描述了很多含丙泊酚的可注射组合物的特殊实施例,包括使用各种表面活性剂,使用各种溶解剂,附加溶剂,附加成分(选自稳定剂,防腐剂和抗氧化剂),缓冲剂和毒性改性剂的实施例。对如何配制进行了大量的工作后,最终选择开发使用植物油(大豆)的水包油型乳液。
因‘Diprivan’原始制剂的非-无菌处理而产生的偶然性外部微生物污染可导致手术后感染的‘丛生’,因而人们开始开发一种具有适宜添加剂的改进制剂(所述添加剂能够在相当于‘接触污染’的外部污染后24小时内,延迟普通微生物的生长,使其增长不超过1log(即10倍))。开发出改进的,含乙二胺四乙酸盐的丙泊酚制剂后,申请并授权了英国专利2,298,789,相应的专利在美国(USP5,714,520;USP5,731,355;USP5,731,356和USP5,908,869)及其它地区也授权了。所售的‘Diprivan’改进制剂含0.005%乙二胺四乙酸二钠。
英国专利No.2,298,789描述了可使用各种水不混溶的溶剂。典型的水不混溶溶剂是植物油,例如大豆,红花,棉籽,玉米,向日葵,花生,蓖麻或橄榄油。优选所述植物油是大豆油。
在危重病人,特别是监护病房的镇静中,使用‘Diprivan’的比例越来越高。在这种危重病人的镇静中,通常‘Diprivan’是通过输注给药的。尽管对危急救护药物的研究取得了进展,但危急患者的存活率仍然很低,而且十分易变,具有10%-40%的典型死亡率。除抗生素的发展和医疗技术的进步(如更新的复苏术,例如换气和流体给药)外,尽管多年来进行了很多涉及药物和治疗方法的医疗研究,但是对危急病人存活率的影响仍然很小。因此,存在大量提高危急病人存活率的医疗需要。
本申请人已经考虑扩大丙泊酚制剂的范围,从而为麻醉师提供较广泛的医疗设备,使其从中选择一种适宜的药物,特别用于治疗危急病人,并提高危急病人的存活率。在考虑其它适宜的制剂时,我们希望能维持‘Diprivan’的有益性质,并提供一种具有可接受的化学和物理稳定性,且麻醉师或监护病房(ICU)的专门医师容易操作的制剂。
脂类在很多生物过程中均非常重要,其中加入丙泊酚的水不混溶溶剂特别适于本发明,从而可提供一种特别有益的丙泊酚制剂,特别是用于治疗危急病人。人们需要获得一种平衡,从而满足很多物理和化学的需要,并获得一种所期望的生物脂类分布。
因此,本发明提供一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
特别是,本发明提供一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明还提供一种产生镇静或麻醉作用的方法,其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
特别是,本发明提供一种产生镇静或麻醉作用的方法,其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明还提供一种提高危急病人存活率的方法,其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
特别是,本发明提供一种提高危急病人存活率的方法,其包括给予一种非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明提供一种可用作药剂的,特别是用于产生镇静或麻醉作用的,非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
特别是,本发明提供一种可用作药剂的,特别是用于产生镇静或麻醉作用的,非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明提供一种可用作药剂的,特别是用于提高危急病人存活率的,非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
特别是,本发明提供一种可用作药剂的,特别是用于提高危急病人存活率的,非肠道给药的无菌药物组合物,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明还提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备产生镇静或麻醉作用的药剂中的用途,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
本发明还提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备产生镇静或麻醉作用的药剂中的用途,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
本发明还提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
本发明还提供非肠道给药的无菌药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途,所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还含有一种金属离子螯合剂。
希望不受理论的限制,我们相信本发明的有益效果可能是由释放较低水平的应激反应-相关药剂的制剂成分和/或抗氧化作用和/或有益的免疫功能保护/抑制分布产生的。
据信所述有益之处部分是由镇静的丙泊酚的自由基清除/抗氧化作用引起的。因此,含其它自由基清除/抗氧化镇静剂的制剂也可表现出这种益处。‘自由基清除镇静剂’是指一种具有清除体内自由基能力的镇静剂(具有抵抗自由基介导的氧化应激过程的能力)。除丙泊酚外,其它这种药剂可包括,例如,巴比妥类药物,如苯巴比妥。所述自由基清除镇静剂优选亲脂性的。含丙泊酚前体药物的组合物也包括在本发明中,其可被代谢从而在体内提供丙泊酚本身。
据信有益之处部分是由富含ω-3的水不混溶溶剂产生的,免疫功能的保护/抑制分布所引起。ω-3油具有免疫激活性能,而ω-6油具有免疫抑制性能。据信通过本发明以富含ω-3为基础的制剂获得的免疫功能分布和特殊平衡是特别有益的。
其它有益之处可能部分是由金属离子螯合剂(见后面的描述)的存在产生的,金属离子螯合剂可螯合(痕量)涉及氧化过程的金属离子,例如,涉及导致细胞凋亡和细胞死亡的酶自由基机能的二价金属离子。这种金属离子包括钙,铁,锌和铜。所述金属离子螯合剂优选亲水性的。有益之处还可通过钙流入诱导的细胞凋亡的适当抑制(钙通道阻断剂,如硝苯地平,其在本发明中也是有益的)和/或低-血锌(zincaemia)的升高和/或铁血清水平的降低而观察到。
本发明的组合物,方法和用途可用于温血动物,特别是人的镇静。虽然所述组合物在提高危急病人存活率方面是特别有益的,但所述组合物也可有利地用于其他患者群体。
‘存活率的提高’和‘提高存活率’是指在临床上的重要时间,如镇静后7天,危急病人仍然活着。另外一个临床上的重要时间是镇静后28天。镇静后时间可从镇静开始的点确定(如在临床试验程序中)或从镇静停止的点确定。如果危急病人被证明其与健康状况有关的问题减少或没有和/或不再需要机械换气和/或由主治医师证实其死亡的可能性较小和/或由主治医师证实其存活的可能性提高,则他们也包括在这些术语中。
从本发明存活方面受益最大的患者群体是‘危急病人’,和因为慢性疾病没有接受镇静的那些,即‘危急病人’是指,例如,遭受急性损害,损伤或创伤,且在(选择性的或紧急的)外科手术,药物疗法或创伤后需要镇静的那些。特别包括ICUs中的危急换气病人。具有大约70%或更高死亡可能性的患者(例如,源于潜在的疾病状况,如严重的肾衰竭)从本发明存活方面的受益不大。同样,对于那些本身相当健康,具有大约5%或更小死亡可能性的患者从本发明存活方面的受益也较少。因此,在其中一个实施方案中,本发明为多种器官机能障碍/衰竭的患者提供一种有效的治疗方法。在另一个实施方案中,将本发明的用途和方法提供给在选择性和/或紧急外科手术后需要镇静的外科病人。
在本发明的其中一个方面,所述成分可通过输注连续给予(共同-输注或分开)或经由间歇的大剂量(bolus)注射连续给予。例如,在其中一个实施方案中,没有金属离子螯合剂的丙泊酚制剂可与单独给药的金属离子螯合剂共同给予。
本发明组合物的特征在于它们是可注射的水包油型乳液,其中的油相是富含ω-3的油。ω-3油是多不饱和脂肪酸,特别是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),或其酯,如乙酯或甘油酯。EPA对于免疫功能应答特别有益,而DHA对神经原的修复特别有益。
所述油相含有ω-3油(或ω-3油的混合物)和ω-6油(或ω-6油的混合物)。所述油相的量占组合物重量的30%,优选10-20%。
‘ω-3油’是指一种水不混溶的亲脂溶剂,其包括在油相中,且富含ω-3,如亚麻籽油,鱼油,鲱油,鲑鱼油,鲭鱼油,金枪鱼油或鲚鱼油。特别优选的ω-3油是DHA和EPA,优选DHA∶EPA=大约80%∶20%的混合物和DHA∶EPA=大约20%∶80%的混合物。
‘ω-6油’是指一种水不混溶的亲脂溶剂,其包括在油相中,且不富含ω-3,例如植物油如大豆,红花,蓖麻,花生,橄榄,玉米,向日葵或棉籽油;分级油如中链甘油三酯;分级椰子油或改性大豆油;长链和中链脂肪酸或脂肪酸醇,例如,甘油单酯,甘油二酯或甘油三酯;或化学改性或制造的物质,如油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯,棕榈酸异丙酯,甘油酯或聚烃氧基氢化蓖麻油。特别优选的ω-6油是植物油如大豆油。
‘富含ω-3的水不混溶溶剂’和‘ω-3水不混溶溶剂’是指一种含有ω-3油和ω-6油的水不混溶溶剂。所述ω-3油与ω-6油的比例大约为80%∶20%-20%∶80%,优选50%∶50%。
因此,典型的‘富含ω-3的水不混溶溶剂’含有
(i)ω-3=50%(DHA∶EPA=80%∶20%):ω-6油(例如大豆油)=50%
(ii)ω-3=50%(DHA∶EPA=50%∶50%):ω-6油(例如大豆油)=50%
(iii)ω-3=50%(DHA∶EPA=20%∶80%):ω-6油(例如大豆油)=50%
(iv)ω-3=80%(DHA∶EPA=50%∶50%):ω-6油(例如大豆油)=20%
(v)ω-3=20%(DHA∶EPA=50%∶50%):ω-6油(例如大豆油)=80%
在本发明的另一方面,可使用纯净的ω-3油。
‘水包油型乳液’是指一种分离的两相系统,其是平衡的,且实际上,是动力学稳定及热力学不稳定的。
术语‘乙二胺四乙酸盐’包括金属离子螯合/多价螯合剂,如聚氨基羧酸酯螯合剂,如‘乙二胺四乙酸盐’(乙二胺四乙酸-EDTA),二乙三胺五乙酸(DTPA)和EGTA,及其衍生物。例如,乙二胺四乙酸盐的二钠衍生物被称为乙二胺四乙酸二钠。通常,适宜的金属离子螯合剂是对游离酸的亲和力比钙要低的那些盐,特别是在英国专利No.2,298,789中描述的那些衍生物。特别优选的金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。Desferroxime是另外一种适宜的金属离子螯合剂。
在含乙二胺四乙酸盐的丙泊酚组合物中,通常所述金属离子螯合剂以3x10-5-9x10-4的摩尔浓度存在于该组合物中。优选所述金属离子螯合剂游离酸以3x10-5-7.5x10-4,例如5x10-5-5x10-4,更优选1.5x10-4-3.0x10-4,最优选大约1.5x10-4存在。特别是,所述金属离子螯合剂游离酸以大约0.0005%-0.1%w/v存在。选择将0.005%浓度的乙二胺四乙酸盐用于改进的‘Diprivan’中,从而在偶然的外部污染发生的情况下,至少在24小时内防止微生物的显著生长。根据所选金属离子螯合剂性能的不同,本发明的有益之处可使用低于0.005%的浓度获得。
适用于本发明的丙泊酚组合物通常含有0.1-5重量%的丙泊酚。优选所述组合物含有1-2重量%,特别是大约1重量%或大约2重量%的丙泊酚。可借助表面活性剂用水单独乳化丙泊酚,优选在乳化前,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。所述富含ω-3的水不混溶溶剂占组合物重量的30%,优选5-25%,更优选10-20%,特别是10%。
所述油相,有或没有丙泊酚,是借助表面活性剂在水相中乳化的。适宜的表面活性剂包括,但不限制于,磷脂,例如,天然存在的磷脂,如卵磷脂和大豆卵磷脂;合成的或半合成的磷脂,如磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油;乙氧基化的磷脂;糖脂;甾醇如胆甾醇和胆甾醇酯;合成的非离子表面活性剂,如乙氧基化的醚和酯,和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物如泊咯沙姆和poloxamines;或其混合物;优选的表面活性剂是磷脂或磷脂与上述一种或多种表面活性剂的混合物。
所述组合物还可任选含有其它药学上可接受的药剂,例如,毒性改性剂如甘油和木糖醇;pH调节剂如氢氧化钠和盐酸;抗菌剂,特别是EDTA,螯合剂;或抗氧化剂如维生素E。
所述组合物通常是无菌制剂,其是按照常规制造技术,使用无菌制造或通过高压灭菌法最终灭菌制备的。由大多数亚微米大小的小滴构成的乳液是通过常规高能分散技术,如高压均化和微流化得到的。小滴的平均直径通常为50-1000nm,特别是200-500nm。
丙泊酚,单独或溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,是借助表面活性剂乳化的。适宜的表面活性剂包括合成的非离子表面活性剂,例如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物,和磷脂,例如天然存在的磷脂如卵磷脂和大豆磷脂和改性或人工操作的磷脂(例如,通过物理分级和/或色谱法制备),或其混合物。优选的表面活性剂是卵磷脂和大豆磷脂。
本发明组合物适于配制成生理中性的pH,通常为6.0-8.5,如果需要可使用碱如氢氧化钠。
混合适宜的毒性改性剂,例如甘油,可将本发明的组合物制成与血液等渗。
本发明的组合物通常是无菌制剂,其是按照常规制造技术,使用无菌制造或通过高压灭菌法最终灭菌而制备的。关于本发明组合物制备的详细描述也包括在专利中,其引入此处作为参考。还包括通过实施例中描述的过程得到的组合物。
本发明的组合物作为麻醉剂是有效的,其包括镇静,诱导和维持全身麻醉,且这种性能在本发明提高危急病人存活率的过程中可被有效地开发出来。丙泊酚是一种短效麻醉剂,适于诱导并维持全身麻醉,适于补充局部麻醉技术的镇静,适于接受监护的换气病人的镇静,且适于监护病房中外科手术和诊断过程的有意识镇静。丙泊酚可单独或重复静脉内大剂量注射或连续输注给药。它可从血流中迅速除去并代谢。因此,很容易控制镇静的深度,且中断药物后患者可迅速恢复,与给予其它麻醉剂后相比,患者的头脑明显更清醒。
本发明适用的剂量水平是通常所用的那些(见关于丙泊酚的文献,例如US5,714,520,第6栏中提供的给药信息,其引入此处作为参考)。对于‘Diprivan’而言,成人使用的剂量水平为0.3-8.0mg/Kg/hr,但在任何特殊的病人中,本领域的技术人员可优化给药剂量从而获得所期望的效果。通常是以大约0.3-4.0mg/Kg/hr连续输注,从而用于不全-到中度镇静。
在使用时,本发明的丙泊酚组合物可比用于简单镇静时更长时间地给药,即,可使患者维持镇静,直到认为已经达到有效的治疗。人工换气需要镇静,因此本发明的丙泊酚制剂可用于此目的。同时,本发明的丙泊酚制剂可通过独立于人工换气的机理来提高存活的可能性。
所选‘富含ω-3的水不混溶溶剂’的准确特性应适于特殊的患者群体。
上面提到的富含ω-3的丙泊酚组合物的某些优点也适于富含ω-3的静脉内脂肪乳液,其可在患者需要时,将其给药超过一天时间或更长的时间。通常通过输注将脂肪乳液(也称为非肠道营养乳液)静脉内给予患者,该患者还需要额外的热量和适当的营养,口服或其它方式是不可取或不可能的。静脉内的脂肪乳液通常可维持积极的氮平衡,且可任选含有其量足以在至少24小时内防止微生物显著生长的乙二胺四乙酸盐(见此处提到的乙二胺四乙酸盐的浓度)。特别是本发明提供一种非肠道给药的无菌含水组合物,其含有一种水包油型乳液,其中富含ω-3的水不混溶溶剂是用水乳化并借助表面活性剂稳定的,所述组合物还含有其量足以在至少24小时内防止微生物显著生长的乙二胺四乙酸盐(特别是乙二胺四乙酸二钠)。
与其它治疗药剂的组合
作为本发明的另一个特征,提供了此处所述的乳液和无菌药物组合物,且其还含有一种治疗剂或药剂。
适宜的治疗剂或药剂是能够以水包油型乳液的形式非肠道给药的那些。通常这种药剂(其可与丙泊酚组合物分开,顺序或同时给药)是亲脂性的化合物,可以是抗真菌剂,麻醉剂,抗菌剂,抗癌剂,抗-催吐剂,抗氧化剂,作用于中枢神经系统的药剂,如地西泮,类固醇,巴比妥类药物和维生素制剂。最有益的药剂是在治疗或预防多种器官机能障碍和死亡中具有附加益处的那些,它可引起和/或提高免疫功能,例如,抗菌剂,抗炎剂,NSAIDs,维生素C,维生素E,流体疗法和血管活性胺,抗有丝分裂剂,氨基酸(如精氨酸)和RNA。器官机能不全的支持疗法可包括人工换气和透析。
因此,还提供了此处所述的药物组合物在制备产生镇静和/或麻醉作用(在另一个实施方案中,提高危急病人的存活率)的药剂中的用途,其中所述组合物还含有一种治疗剂或药剂。还提供了提高危急病人存活率的方法,包括使用这种组合物。特别是,本发明的这一特征涉及这种水包油型乳液,在患者需要时,将其给药超过一天时间或更长。
此处涉及本发明典型和优选的丙泊酚组合物及其制备的评论也适用于含附加治疗剂或药剂的水包油型乳液,并已作了必要的修正。
在本发明另一方面中,提供了一种药物组合物,方法和用途,其基本上是参考说明书和实施例描述的。
试验
含ω-3油的丙泊酚组合物可通过与US5,714,520所述那些相似的过程制备(其相关的试验部分引入此处作为参考)。
实施例1
水相是从甘油(2.25重量%),乙二胺四乙酸二钠(0.005重量%),和注射用水制备的。将所述混合物加热至大约80℃。通过超-turrax涡旋搅拌大约5分钟将卵磷脂(1.2重量%)分散在所述混合物中。将所述混合物冷却至室温,调节pH至9-10。将大约含20重量%EPA和40重量%DHA的ω-3油(10重量%)加入到水相中,并通过超-turrax涡旋搅拌在室温制备粗乳液。将粗乳液转移到高压均质器中,并经过均质器循环,直到获得所期望大小的小滴。在均质过程中,所述乳液以室温恒温保持。所述ω-3乳液是通过高压灭菌或消毒过滤灭菌的。所有操作均在氮下进行。
所述ω-3乳液可与商业购得的丙泊酚乳液,如Diprivan-EDTA(例如1%或2%)以1∶4-4∶1,特别是1∶1的比例混合或共同输注,从而提供富含ω-3的丙泊酚制剂。
实施例2
水相是从甘油(2.25重量%),乙二胺四乙酸二钠(0.005重量%),和注射用水制备的。将所述混合物加热至大约80℃。通过超-turrax涡旋搅拌大约5分钟将卵磷脂(1.2重量%)分散在所述混合物中。将所述混合物冷却至室温,调节pH至9-10。将大约含40重量%EPA和20重量%DHA的ω-3油(10重量%)加入到水相中,并通过超-turrax涡旋搅拌在室温制备粗乳液。将粗乳液转移到高压均质器中,并经过均质器循环,直到获得所期望大小的小滴。在均质过程中,所述乳液以室温恒温保持。所述ω-3乳液是通过高压灭菌或消毒过滤灭菌的。所有操作均在氮下进行。
所述ω-3乳液可与商业购得的丙泊酚乳液,如Diprivan-EDTA(例如1%或2%)以1∶4-4∶1,特别是1∶1的比例混合或共同输注,从而提供富含ω-3的丙泊酚制剂。
实施例3
水相是从甘油(2.25重量%),乙二胺四乙酸二钠(0.005重量%),和注射用水制备的。将所述混合物加热至大约80℃。通过超-turrax涡旋搅拌大约5分钟将卵磷脂(1.2重量%)分散在所述混合物中。将所述混合物冷却至室温,调节pH至9-10。将ω-3油(5重量%),大豆油(5重量%)和丙泊酚(1重量%)混合并加入到水相中。在室温通过超-turrax涡旋搅拌制备粗乳液。将所述粗乳液转移到高压均质器中,并经过均质器循环,直到获得所期望大小(如250nm平均大小)的小滴。在均质过程中,所述乳液以室温恒温保持。含ω-3乳液的丙泊酚是通过高压灭菌或消毒过滤灭菌的。所有操作均在氮下进行。
存活的有益之处可在各种动物模型研究中评估,如大鼠败血症模型(使用内毒素),大鼠出血模型,弥漫性脑损伤或头部创伤模型。这种模型是按照本领域熟知的标准过程进行的。标准的‘Diprivan’可被用作比较仪,从而评估ω-3脂类的影响。可用大约2-3ml/hr的输注速率(例如,经由适宜的Y-接合形式共同输注ω-3乳液及商业购得的丙泊酚乳液)。以适宜的时间间隔,例如24小时后记录存活率。
Claims (25)
1.一种非肠道给药的无菌药物组合物,其含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,自由基清除镇静剂溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,所述组合物适于直接或用液体稀释剂稀释后非肠道给予温血动物。
2.根据权利要求1所述的非肠道给药的无菌药物组合物,其中所述无菌药物组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中。
3.根据权利要求1或2所述的无菌药物组合物,其还含有一种金属离子螯合剂。
4.根据权利要求3所述的无菌药物组合物,其中所述金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸盐。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的无菌药物组合物,其含有大约30重量%的富含ω-3的水不混溶溶剂。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的无菌药物组合物,其含有大约10重量%-20重量%的富含ω-3的水不混溶溶剂。
7.根据权利要求1-6任何一项所述的无菌药物组合物,其中所述富含ω-3的水不混溶溶剂是ω-3∶ω-6=80%∶20%-20%∶80%的ω-3油与ω-6油的混合物。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的无菌药物组合物,其中所述ω-3油是二十碳五烯酸(EPA),二十二碳六烯酸(DHA)或EPA与DHA的混合物。
9.根据权利要求7或8所述的无菌药物组合物,其中所述ω-6油是大豆油。
10.根据权利要求1-9任何一项所述的无菌药物组合物,其中所述表面活性剂是天然存在的磷脂。
11.根据权利要求10所述的无菌药物组合物,其中所述磷脂是卵磷脂或大豆磷脂。
12.根据权利要求2-11任何一项所述的无菌药物组合物,其含有大约1重量%-2重量%的丙泊酚。
13.一种水包油型乳液形式的无菌药物组合物,其含有:
(a)1重量%的丙泊酚,
(b)10重量%的富含ω-3的水不混溶溶剂,
(c)1.2重量%的卵磷脂,
(d)2.25重量%的甘油,
(e)氢氧化钠,
(f)水。
14.一种水包油型乳液形式的无菌药物组合物,其含有:
(a)2重量%的丙泊酚,
(b)10重量%的富含ω-3的水不混溶溶剂,
(c)1.2重量%的卵磷脂,
(d)2.25重量%的甘油,
(e)氢氧化钠,
(f)水。
15.根据权利要求13或14所述的无菌药物组合物,其中所述无菌药物组合物还含有0.005重量%的乙二胺四乙酸二钠。
16.一种可用作提高危急病人存活率药剂的,非肠道给药的无菌药物组合物,其中所述组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还可任选含有一种金属离子螯合剂。
17.根据权利要求16所述的可用作提高危急病人存活率药剂的无菌药物组合物,其中所述金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸盐。
18.无菌药物组合物在制备提高危急病人存活率的药剂中的用途,其中所述无菌药物组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还可任选含有一种金属离子螯合剂。
19.根据权利要求18所述的用途,其中所述金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸盐。
20.根据权利要求18或19所述的用途,其中所述药物组合物是权利要求13,14或15中限定的药物组合物。
21.根据权利要求18-20任何一项所述的用途,其中所述危急病人是外科手术病人。
22.一种提高危急病人存活率的方法,其包括给予这种病人有效量的无菌药物组合物,所述无菌药物组合物含有一种用水乳化并借助表面活性剂稳定的水包油型乳液,在该乳液中,丙泊酚溶解在富含ω-3的水不混溶溶剂中,且所述组合物还可任选含有一种金属离子螯合剂。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸盐。
24.根据权利要求22或23所述的方法,其中所述药物组合物是权利要求13,14或15中限定的药物组合物。
25.根据权利要求22-24任何一项所述的方法,其中所述危急病人是外科手术病人。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20030716 |