CN1688296A - 可注射的含2,6－二异丙基苯酚的麻醉剂组合物及方法 - Google Patents

可注射的含2,6－二异丙基苯酚的麻醉剂组合物及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种微乳剂相的可注射麻醉剂组合物。该组合物包括作为活性成分的2，6－二异丙基苯酚，以及聚乙二醇660羟基硬脂酸、四氢糠醇聚乙二醇醚和一种水介质。本发明还公开了一种制备和使用该可注射麻醉剂组合物的方法。

Description

可注射的含2，6-二异丙基苯酚的麻醉剂组合物及方法
技术领域
本发明涉及一种药用组合物，该组合物可以不经肠胃地注射给人或动物，从而诱导或保持麻醉。更具体地，本发明涉及一种在水相的、活性成分为2，6-二异丙基苯酚(即异丙酚)的可注射麻醉剂组合物。
背景技术
作为麻醉剂使用的2，6-二异丙基苯酚具有一种亲脂特性，因此可以轻松地穿过血脑屏障。由于其具有亲脂特性，2，6-二异丙基苯酚不可溶于水，这带来了开发用于静脉注射的制剂的困难。
目前，从AstraZeneca可购得一种含用大豆油、磷脂和甘油乳化的异丙酚的可注射制剂。该可注射乳剂是有问题的，因为其乳状外观使得很难靠肉眼检查不纯净物。而且，相对大的颗粒尺寸(＞100Φm)可以导致在毛细血管和外部血管中形成血栓。
第4,056,635号和第4,798,846号美国专利公开了用于普通麻醉的药用组合物，该组合物是可不经肠胃地用于人或动物，该组合物包含一种表面活性剂，例如CREMOPHOR EL或聚山梨醇酯80(TWEEN 80)和不溶于水的溶剂，例如油酸乙酯或蓖麻油，及一种辅助溶剂，例如乙醇、聚乙二醇或丙二醇。但是，这些药物组合物具有一些明显的缺点，例如引发副作用，同时可以使动物或人产生对CREMOPHORS的过敏反应。
在国际公开号为WO97/10814的国际申请中公开了将聚山梨酯80用作表面活性剂的应用，但是，含聚山梨酯80的麻醉剂仍然存在导致过敏的问题。
因此，当现有技术中含异丙酚产品及其使用方法被公知且基本适于它们有限的用途时，它们具有一些特定的固有缺陷，这些缺陷降低其作为麻醉剂的整体作用。考虑到上述内容，提供一种透明的(opticallyclear)且不引起过敏反应的、可注射的、含异丙酚的麻醉组合物是对现有技术的一个显著改进。
发明内容
本发明的一个优点是提供一种不引起过敏反应的可注射麻醉剂组合物。
本发明的另一个优点是提供一种透明的(optically clear)可注射麻醉剂组合物，该组合物便于用肉眼检查组合物中所含的不纯净物质或异物。
在本发明的一个实施例中，一种可注射麻醉剂组合物包含一种微乳剂，该微乳剂包含一种2，6-二异丙基苯酚，聚乙二醇660羟基硬脂酸(polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、四氢糠醇聚乙二醇醚(tetrahydrofrufuryl alcohol polyethyleneglycol ether)及一种水介质的混合物。该组合物可以进而包括一种表面活性剂，该表面活性剂选自包括胆盐、卵磷脂和其混合物的组。说明性地，表面活性剂的剂量约为0.1％-0.5％，按重量比计。在本发明的另一个说明性的实施例中，水介质包含一种肌肉弹性调节剂，该调节剂的剂量足够获得与血浆相应的等渗条件。该肌肉弹性调节剂包括海藻糖、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、木糖醇、氯化钠、类似物质及其混合物。在本发明的特定的说明性实施例中，该组合物包括按重量比计的约1-2％的2，6-二异丙基苯酚、约5-10％的聚乙二醇660羟基硬脂酸、约10-25％的四氢糠醇聚乙二醇醚和63-84％的水介质。
本发明的另一个说明性实施例涉及一种制造一种可注射麻醉剂组合物的方法，该方法包括：
(a)将聚乙二醇660羟基硬脂酸与一种水介质混合以制成一种水溶液混合物，将该水溶液混合物加热并随后冷却至室温，获得一种水溶液；
(b)将2，6-二异丙基苯酚添加到四氢糠醇聚乙二醇醚中，获得一种油-相混合物，将该油-相混合物加热并随后冷却到室温获得一种油-相溶液；
(c)通过搅拌混合该水溶液和油-相溶液，获得一种搅拌后的混合物；以及
(d)加热搅拌后的混合物并辅以搅拌，随后冷却到室温获得一种微乳剂，从而获得可注射麻醉剂组合物。
另一个本发明的说明性实施例涉及一种用于麻醉动物或人的方法，该方法包括给动物或人注射有效剂量的麻醉剂组合物用于诱发或维持麻醉，其中该组合物包括一种微乳剂，该微乳剂包括2，6-二异丙基苯酚，聚乙二醇660羟基硬脂酸、四氢糠醇聚乙二醇醚和一种水介质的混合物。
具体实施方式
在公开及描述本可注射组合物及其制造方法及使用方法之前，应该理解本发明并不局限于此处所公开的特定配置、方法步骤和材料，因为这些配置、方法步骤和材料可以有一些变化。还应理解的是，由于本发明的范围将只能由权利要求和其等同物所限定，此处使用的术语只是用于描述特定实施例，并非用于对其进行限定。
此处所引用的用于描述本发明的背景和用于提供其使用附加细节的出版物和他参考材料被作为参考引用。这里所讨论的引用只提供在本申请提交日之前的所公开的内容。此处没有任何可以被解释为一种允许，发明人并不具有依靠以前发明居先这样的公开。
必须注意，如在本说明书及权利要求中所使用的，单数形式的“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文明确指出相反的情况。因此，例如，一种包含“一种表面活性剂”的麻醉剂指的是包括一种或多种此类表面活性剂的混合物，“一种水介质”包括指两个或多个此类水介质，“该增稠剂”包括指两个或多个增稠剂的混合物。
在对本发明进行描述和要求权利时，下述术语将与下面列出的定义相配合使用。
如此处所使用的，“包含”、“包括”、“含有”、“特征在于”及其语法上的等同物是包含性的或开放式术语，该术语不排斥附加的、未记录的成分或方法步骤。“包含”将被解释为包含更严格的术语“组成为”和“基本组成为”。
如此处所使用的，“组成为”及其语法上的等同物排斥任何未在权利要求中说明的元件、步骤或成分。
如此处所使用的，“基本组成为”及其语法上的等同物将一项权利要求的范围限制为特定的材料或步骤，及那些对要求保护的发明的基本特性和新的特性没有实质上影响的材料或步骤。
如此处所使用的，一种“药学上可接受的”成分是指一种适于人和/或动物使用的、且没有过度副作用(例如毒性、疼痛和过敏反应)及相当的合理的效益/风险比的成分。优选地，如此处所使用的，该术语“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的管理机关所认可的或列入美国药典中或是其他被广泛接受的用于动物特别是人的药典中。
如此处所使用的，“水介质”是指一种含水流体，该流体可能还包含盐、缓冲剂、pH-调节剂、肌肉弹性调节剂和类似的物质。
如此处所使用的，“胆盐”是胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸、类似物及其混合物的药学可接受盐类。
如此处所使用的，“透明的”和类似的术语意味着组合物展现出在660nm处的大于约90％的能见度，优选地大于约94％，更优选地大于约97％。
如此处使用的，“PBS”是指磷酸盐缓冲生理盐水，即0.01M Na2HPO4，0.15M NaCl，pH值为7.2。
由于本发明的麻醉剂组合物是将要应用于温血动物的，包括人类，因此成分应该是药学上可接受的对动物和人给药。
本发明涉及一种可注射的麻醉剂组合物，该组合物包括一种微乳剂，该微乳剂包括作为活性成分的2，6-二异丙基苯酚、作为亲水表面活性剂的聚乙二醇660羟基硬脂酸(CAS NO.70142-34-6)和作为辅助表面活性剂和潜溶剂的四氢糠醇聚乙二醇醚(CAS NO.31692-85-0)，其中该微乳剂是通过将这些成分与水介质混合而成。
广泛使用的可注射麻醉剂2，6-二异丙基苯酚，基本上是以按重量比的约1-2％添加到药物组合物中以用于普通麻醉中。如果以小于重量比约1％的剂量添加2，6-二异丙基苯酚，可能无法在目标动物或人身上实现充分的麻醉。如果以超过重量比约2％的剂量添加2，6-二异丙基苯酚，则可能由于麻醉剂过量而出现副作用。
在本发明中作为一种表面活性剂使用的聚乙二醇660羟基硬脂酸是市场上可以购买到的SOLUTOL(BASF)。例如，SOLUTOL HS15产品是可知且可购买的。
在本发明一个说明性的实施例中，表面活性剂聚乙二醇660羟基硬脂酸是说明性地以按重量比为5-10％的剂量包含在可注射麻醉剂中，但是它的含量并不限于这个范围。这就是说，被加入的表面活性剂可以是以小于5％或大于10％的剂量被加入的。然而，考虑到活性成分2，6-二异丙基苯酚的含量范围，表面活性剂的含量基本上大于5％。另外，当以重量比为约2％的最大剂量添加2，6-二异丙基苯酚时，表面活性剂显示出良好的可溶性，即使其以重量比为约10％的剂量添加。
另一种添加剂，四氢糠醇聚乙二醇醚作为GLYCOFUROL(GF)是可从市场上购买到的，例如GLYCOFUROL 75。
在本发明的典型实施例中，作为活性成分2，6-二异丙基苯酚溶解的一种辅助剂，该辅助表面活性剂和潜溶剂四氢糠醇聚乙二醇醚以重量比约为10-25％的剂量被包含于可注射麻醉剂中，但是它的含量不局限于这个范围。当活性成分2，6-二异丙基苯酚和主要表面活性剂聚乙二醇660羟基硬脂酸的剂量是在上面描述的范围内，在描述范围内的辅助剂四氢糠醇聚乙二醇醚的剂量足以获得清澈的可注射水溶液。
如果需要，根据本发明的可注射麻醉剂可以进而包括其他表面活性剂，该活性剂包括胆盐，例如脱氧胆酸钠和卵磷脂，而且本领域普通技术人员很容易确定对表面活性剂的选择。胆盐和卵磷脂的说明性的剂量为重量比约0.1％到0.5％的范围内。
分散介质，是一种水介质，可以是药学上可接受的用于非肠道注射的蒸馏水或一种通过添加适量肌肉弹性调节剂到蒸馏水中以得到一种等渗条件的方式制备的水溶液。为了维持该等渗条件，同渗重摩约为200-900mOsmol/kg，且基本上是大约260-390mOsmol/kg。该肌肉弹性调节剂的例子可以包括海藻糖、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、木糖醇、氯化钠、类似的物质及它们的混合物。
除了上述成分，在本领域普遍使用的添加剂也可以使用到本发明中。例如，可注射麻醉剂可以包括一种液体赋形剂，该赋形剂可以为乙醇、丙二醇、丙三醇、三乙二醇、聚乙二醇和它们的混合物。另外，一种pH调节剂可以用于在5.5-9.5的范围内调节pH值，pH调节剂的例子可以包括柠檬酸、醋酸盐、磷酸、抗坏血酸维生素C、葡萄糖酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、类似的物质、其盐类及它们的混合物。
另外，该可注射麻醉剂可以进而包括具有药学上可接受剂量的下列添加剂的任何一种：一种增稠剂、一种吸收剂、一种光稳定剂、一种结晶抑制剂、一种络合剂、一种抗氧化剂和一种防腐剂。说明性的增稠剂包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及它们的混合物。说明性的络合剂包括EDTA(乙二胺四乙酸)及其盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐及它们的混合物。说明性的抗氧化剂包括抗坏血酸维他命C、硫酸盐复方、L-半胱氨酸、硫代二丙酸酯、硫代乳酸、硫代甘油、酸丙酯(propyl galate)及它们的混合物。说明性的防腐剂包括甲基-对-羟苯甲酸酯(methyl p-oxybenzoate)、丙基-对-羟苯甲酸酯(propyl p-oxybenzoate)、PHB酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、丁醇、丁烷-1，3-二醇、醋酸氯己定(chlorohexidin)盐、苯甲酸及其盐、山梨酸和它们的混合物。
根据本发明包括上述成分的微乳类型的可注射麻醉剂说明性地及典型性地具有大约15-35nm的颗粒尺寸。
按照本发明，提供了一种制备一种可注射麻醉剂组合物的方法，该组合物包含作为活性成分的2，6-二异丙基苯酚(正式品名：异丙酚(propofol))，该成分是均匀地散布在水介质中以得到清澈乳剂，包含(1)将Solutol加入非肠道注射用的蒸馏水或一种含肌肉弹性调节剂的水溶液中，以将其溶解于一种水介质中，同时加热到例如40-80EC或更典型地50-70EC，随后冷却所得的混合物到室温以得到一种水溶液；(2)在可注射制剂常用的GLYCOFURPL中加入有效剂量的异丙酚，边搅拌边加热到40-80EC或更典型的50-70E，随后冷却所得混合物到室温以获得一种油-相溶液；(3)在室温下向该水溶液中添加适量该油-相溶液，随后边搅拌边将该混合物混合，以允许在化合物之间产生反应；及(4)再次边搅拌边加热该反应混合物，说明性地，为达到40-80EC和更典型地在50-70EC，随后冷却到室温。步骤4通常被重复3次或更多次以产生一种清澈的微乳剂。
根据本发明的方法，人们很容易通过边混合边搅拌的方法制备微乳剂，因此人们可以简单的方便地制备发明的清澈乳剂型的可注射麻醉，而无需如本领域经常用到的高速搅拌器或微流化器等高价设备。
参照下面的例子和相关附图，将对本发明进行详尽的解释。但是，下面提供的例子只是为了说明本发明，并不是对本发明的限制。
如上所述，这里描述的可注射麻醉剂组合物不会引起动物或人的超敏性，同时其是透明，允许肉眼检查不纯净物，从而预防由于不纯净物引起的负作用。
例1
首先，在50ml用于非肠道注射的蒸馏水中加入7.5g Solutol HS 15(BASF)，随后在60EC加热该混合物以便Solutol HS在水介质中溶解，所得混合物随后被冷却到室温以获得一种水溶液。分别地，将15gGlycofurol 75(可以从GF购得)与1g异丙酚加热混合，所得混合物随后被冷却到室温以获得油-相溶液。在室温下，边搅拌边将油-相溶液一点一点地添加到水-相溶液中。在添加结束后，在大约50-80EC通过搅拌充分混合该混合物，并随后被冷却到室温。重复另外3次在50-80EC的搅动和冷却步骤，获得了清澈的微乳剂。
其后，大约26.5ml的1/15M磷酸(盐)缓冲液(pH7.4)被添加到微乳剂中，从而得到100ml的1％可注射制剂，该注射剂包含重量比为1％的异丙酚。
使用本领域常规手段，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表1中给出。
例2
为了研究当增加异丙酚剂量，该可注射制剂的药物异丙酚在物理和化学属性上的效果，按照与例1同样的程序制备了另一种可注射制剂，除了加入1.1g异丙酚，且通过再加入10ml蒸馏水，可以制得总量为110ml的可注射制剂。
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表1中给出。
例3
按照与例1同样的程序制备一种可注射制剂，除了使用10％葡萄糖溶液作为水介质。
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表1中给出。
例4
按照与例2同样的程序制备一种可注射制剂，除了使用10％葡萄糖溶液作为水介质。
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表1中给出。
  表1  例1-4中可注射制剂的能见度、pH、颗粒尺寸、ζ-电势
  制剂   能见度(％)   pH   颗粒尺寸(nm)   ζ-电势(mV)
  540nm   660nm
  例1   96.1   97.75   7.71   16.7   -2.41--2.56
  例2   95.35   97.12   7.71   17.5   -3.85--4.18
 例3   97.05   98.51   7.60   16.5   -4.02--4.05
 例4   96.86   98.53   7.63   16.9   -2.27--2.88
例5-8
首先，在50ml 10％的葡萄糖溶液中加入7.5g Solutol HS 15(BASF)，混合物被加热到50-80EC以便在水介质中溶解Solutol HS 15。所得的混合物随后被冷却到室温以获得一种水溶液。分别地，将15g Glycofurol75(GF)与250mg的胆盐(脱氧胆酸钠)及500mg 99％鸡蛋卵磷脂混合，将该混合物在50-80EC加热以便溶解成分。随后，取1g(例5)、1.1g(例6)、1.2g(例7)、1.3g(例8)异丙酚(propofol)加入到所得的混合物中并完全溶解，得到油-相溶液。该油-相溶液被一点一点地添加到水-相溶液中并辅以室温下的搅拌。该所得的混合物被在60EC条件下加热5分钟并搅动，随后被冷却到室温。重复另外3次该在60EC的搅动和的冷却步骤获得了清澈的微乳剂。
其后，大约25ml的1/15M磷酸(盐)缓冲液(pH7.4)被添加到微乳剂中，从而得到1％的可注射制剂，根据使用目的，水介质被添加到其中。
使用本领域常规手段，分析所制得的可注射制剂的光学透明性，pH，颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表2中给出。
例9-12
例9-12的可注射制剂按照与例5-8同样的程序被制备，除了使用20％海藻糖溶液作为水介质。
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表2中给出。
例13-16
例13-16的可注射制剂按照与例5-8同样的程序被制备，除了使用10ml 10％海藻糖溶液作为水介质。
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表2中给出。
  表2  例5-16的可注射制剂的光学透明性和颗粒尺寸
  可注射制剂   光学透明性(％，在660nm)   颗粒尺寸(nm)
  例5   99.16   26.2
  例6   98.95   25.5
  例7   99.38   24.6
  例8   98.75   26.0
  例9   100.00   33.6
  例10   99.83   34.3
  例11   99.74   29.7
  例12   99.03   34.2
  例13   98.71   29.1
  例14   99.57   27.6
  例15   98.92   25.2
  例16   99.14   25.6
例17-19
根据表3，磷酸(盐)缓冲液(pH7.4)在例17中被用做水介质，在例18中使用10％的海藻糖溶液，在例19中使用用于注射的蒸馏水。在实验17-19的每一个中，根据例7的过程制备一种油相溶液。在例17-19的每一个中，按照例1的程序制备一种1％可注射制剂，除了最后得到120ml的最终容量。
  表3  例17-19的可注射制剂的组合物
  例17   例18   例19
  水溶液   50ml PBS   50ml 10％海藻糖   50ml蒸馏水
  7.5g Solutol   7.5g Solutol   7.5g Solutol
  油-相溶液   15g Glycofurol   15g Glycofurol   15g Glycofurol
  250mg SDC   250mg SDC   250mg SDC
  500mg 99％鸡蛋卵磷脂   500mg 99％鸡蛋卵磷脂   500mg 99％鸡蛋卵磷脂
  1.2g异丙酚   1.2g异丙酚   1.2g异丙酚
  PBS   q.s.   q.s.   q.s.
  整个容量   120ml   120ml   120ml
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表4中给出。
  表4
  可注射制剂   pH   在660nm的光学透明性(％)   黏度(cp)   颗粒尺寸(nm)
  例17   7.6   98.7   0.8747   26.5
  例18   7.4   97.9   0.8764   27.1
  例19   7.5   99.0   0.8705   23.2
例20
根据表5，一种葡萄糖溶液取代海藻糖溶液被用做水介质，一种油-相溶液被通过减少鸡蛋卵磷脂的剂量到250mg和添加1.1g药物异丙酚而制备。在每个例子中，根据例1的程序配制一种1％可注射制剂，除了获得110ml的最终容量。
  表5 可注射制剂的成分
  例17   例18   例19
  水溶液   50ml蒸馏水   50ml 10％葡萄糖   50ml 10％葡萄糖
  7.5g Solutol   7.5g Solutol   7.5g Solutol
  油-相溶液   15g Glycofurol   15g Glycofurol   15g Glycofurol
  250mg SDC   250mg SDC   250mg SDC
  250mg 99％鸡蛋卵磷脂   250mg 99％鸡蛋卵磷脂   250mg 99％鸡蛋卵磷脂
  1.1g异丙酚   1.1g异丙酚   1.1g异丙酚
  PBS   q.s.   q.s.   q.s.
  整个容量   110ml   110ml   110ml
使用本领域常规方法，分析所制得的可注射制剂的光学透明性、pH值、颗粒尺寸和ζ-电势，结果在表6中给出。
  表6
  可注射制剂   pH   在660nm的光学透明性(％)
例17 7.5 96.04
  例18   6.7   94.93
  例19   6.9   97.24
实验例1
对可注射制剂的麻醉效果的测试。根据它们的使用剂量以及兔子的血压和呼吸作用，对例5的可注射制剂与油基乳状液DIPRIVAN的麻醉效果进行比较。在每个实验中使用体重为3公斤的兔子。在一个固定的板子上麻醉兔子以后，一个24-ga的静脉导管被插入耳静脉，麻醉剂通过导管被注射到耳中。在记录兔子耳朵的静脉血压基线水平后，麻醉剂以1ml/公斤/小时的速率被注射。10分钟后，重新记录兔耳的静脉血压。此后，麻醉剂的注入量以每10分钟的间隔增加为2ml/公斤/小时，4ml/公斤/小时，6ml/公斤/小时，8ml/公斤/小时和10ml/公斤/小时。
通过将24-规格(gauge)的动脉导管插入到耳动脉来评价实验的麻醉效果，同时测量兔耳处的动脉血压。通过用纱布刺激角膜或研究兔鼻末端被用针轻刺时的反应，即所谓的针刺方法，来评价兔子的麻醉诱导。
结果在表7和8中给出。
  表7  例5的可注射制剂在兔子的麻醉诱导中的效果
  兔子编号   基线   剂量速率(ml/公斤/小时)
  1   2   4   6   8   10
  Bp(S/D)   1   105/70   105/71   95/70   79/61   73/61   61/47   68/48
  2   100/65   94/61   89/60   80/70   74/65   71/62   69/58
  3   100/70   92/64   90/65   87/65   107/83   87/62   83/53
  角膜刺激   1   +++   +++   +++   +   +   +   +
  2   +++   +++   +++   ++   +   +   +
  3   +++   +++   +++   ++   ++   +   +
  针刺刺激   1   +++   +++   +++   +   +   +   +
  2   +++   +++   +++   ++   +   +   +
  3   +++   +++   +++   ++   +      -
  呼吸困难   1   -   -   -   -   -   -   +
  2   -   -   -   -   -   -   -
  3   -   -   -   -   -   -   -
  表8 DIPRIVAN在兔子的麻醉诱导中的效果
  兔子编号   基线   剂量速率(ml/公斤/小时)
  1   2   4   6   8   10
  Bp(S/D)   4   79/61   82/65   83/64   65/52   84/63   84/60   81/61
  5   100/66   110/69   92/70   85/73   82/66   麻醉的   死亡
  6   91/63   85/63   83/60   60/54   63/57   70/59   70/59
  角膜刺激   4   +++   +++   +++   +++   +   +   
  5   +++   +++   +++   +++   +++   -   -
  6   +++   +++   ++   +   +   +   
  针刺刺   4   +++   +++   +++   ++   +   +   
  激   5   +++  +++  +++  +++  +++  -   -
  6   +++  +++  ++  +  +  +   
  呼吸困难   4   -  -  -  -  -  -   -
  5   -  -  -  -  -  -   死亡
  6   -  -  -  -  -  -   -
从表7或8中的数据可以清楚地看出，例5的可注射制剂具有与DIPRIVAN类似的麻醉效果。
实验例2
对例5-16的可注射制剂的稳定性的化验。在冷藏保存90天以后，使用HPLC分析例5-16的可注射制剂的稳定性。泵是Waters 510型，检测器是Waters 486型。管柱是来自GL Science(公司)的Intersil ODS 3.5φm，4.6*250nm。可移动相是比率为70∶30∶0.1的氰化甲烷∶水∶醋酸(pH2.0)。注射的样品尺寸是50φ1，以1.2ml/分的流速添加。在276nm处检测。
这些HPLC化验的结果显示所有试剂的稳定性在98-100％的范围内。

Claims (60)

1.一种可注射麻醉剂组合物，包括一种微乳剂，该微乳剂包括2，6-二异丙基苯酚、聚乙二醇660羟基硬脂酸、四氢糠醇聚乙二醇醚和一种水介质的混合物。
2.按照权利要求1所述的组合物，还包括一种表面活性剂，该表面活性剂选自包含胆盐、卵磷脂及它们的混合物的组。
3.按照权利要求2所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的表面活性剂。
4.按照权利要求2所述的组合物，其中该表面活性剂是一种胆盐，该胆盐选自包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组。
5.按照权利要求1所述的组合物，还包括胆盐。
6.按照权利要求5所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的胆盐。
7.按照权利要求5所述的组合物，其中该胆盐是从包括胆酸、脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组中选出的一种成分。
8.按照权利要求1所述的组合物，还包括卵磷脂。
9.按照权利要求8所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的卵磷脂。
10.按照权利要求1所述的组合物，还包括一种胆盐与卵磷脂的混合物。
11.按照权利要求10所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的胆盐和卵磷脂的混合物。
12.按照权利要求10所述的组合物，其中该胆盐是从包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组中选出的一种成分。
13.按照权利要求1所述的组合物，其中该水介质包括一种肌肉弹性调节剂，该调节剂的剂量足够获得与血浆相应的等渗条件。
14.按照权利要求13所述的组合物，其中该肌肉弹性调节剂是从包括海藻糖、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、木糖醇、氯化钠和它们的混合物的组中选出的一种成分。
15.按照权利要求1所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为1-2％的2，6-二异丙基苯酚。
16.按照权利要求1所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为5-10％的聚乙二醇660羟基硬脂酸。
17.按照权利要求1所述的组合物，其中该组合物包括重量比约为10-25％的四氢糠醇聚乙二醇醚。
18.按照权利要求1所述的组合物，还包括从包括液体赋形剂、pH调节剂、增稠剂、吸收剂、光稳定剂、结晶抑制剂、络合剂、抗氧化剂和防腐剂及它们的混合物的组中选出的一种成分。
19.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包括一种液体赋形剂，该液体赋形剂选自包含甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及它们的混合物的组。
20.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包括一种pH调节剂，该pH调节剂选自包括柠檬酸、醋酸盐、磷酸、抗坏血酸维生素C、葡萄糖酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、其盐类及它们的混合物的组。
21.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包括一种增稠剂，该增稠剂选自包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的混合物的组。
22.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包含一种络合剂，该络合剂选自包括EDTA(乙二胺四乙酸)及其盐类、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和它们的混合物的组。
23.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包括一种抗氧化剂，该抗氧化剂选自包括抗坏血酸维他命C、硫酸盐复方、L-半胱氨酸、硫代二丙酸酯、硫代乳酸、硫代甘油、酸丙酯和它们的混合物的组。
24.按照权利要求18所述的组合物，其中该组合物包括一种防腐剂，该防腐剂选自包括甲基-对-羟苯甲酸酯、丙基-对-羟苯甲酸酯、PHB酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、丁醇、丁烷-1，3-二醇、醋酸氯己定盐、苯甲酸及其盐、山梨酸和它们的混合物的组。
25.按照权利要求1所述的组合物，其中该组合物呈现出在660nm处的大于90％的能见度。
26.一种制备一种可注射麻醉剂组合物的方法，该方法包括：
(a)将聚乙二醇660羟基硬脂酸与一种水介质混合以制成一种水溶液混合物，将该水溶液混合物加热并随后冷却至室温，获得一种水溶液；
(b)将2，6-二异丙基苯酚添加到四氢糠醇聚乙二醇醚中，获得一种油-相混合物，将该油-相混合物加热并随后冷却到室温获得一种油-相溶液；
(c)通过搅拌混合该水溶液和油-相溶液，获得一种搅拌后的混合物；以及
(d)加热搅拌后的混合物并辅以搅拌，随后冷却到室温获得一种微乳剂，从而获得可注射麻醉剂组合物。
27.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种肌肉弹性调节剂，该肌肉弹性调节剂选自包括海藻糖、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、木糖醇、氯化钠和它们的混合物的组。
28.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种表面活性剂，该表面活性剂选自包括胆盐、卵磷脂和它们的混合物的组。
29.按照权利要求28所述的方法，其中该表面活性剂是一种胆盐，该胆盐选自包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组。
30.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种pH调节剂，该pH调节剂选自包含柠檬酸、醋酸盐、磷酸、抗坏血酸维生素C、葡萄糖酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、其盐类及它们的混合物的组。
31.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种增稠剂，该增稠剂选自包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的混合物的组。
32.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种络合剂，该络合剂选自包括EDTA(乙二胺四乙酸)和其盐类、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和它们的混合物的组。
33.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种抗氧化剂，该抗氧化剂选自包括抗坏血酸维他命C、硫酸盐复方、L-半胱氨酸、硫代二丙酸酯、硫代乳酸、硫代甘油、酸丙酯和它们的混合物的组。
34.按照权利要求26所述的方法，其中该水介质包括一种防腐剂，该防腐剂选自包括甲基-对-羟苯甲酸酯、丙基-对-羟苯甲酸酯、PHB酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、丁醇、丁烷-1，3-二醇、醋酸氯己定盐、苯甲酸及其盐、山梨酸和它们的混合物的组。
35.按照权利要求26所述的方法，其中对水溶液混合物、油-相混合物和搅拌后的混合物的加热是在40-80EC进行的。
36.一种用于麻醉动物或人的方法，该方法包括给动物或人注射对诱导或维持麻醉足够有效的剂量的麻醉剂组合物，其中该组合物包括一种微乳剂，该微乳剂包含2，6-二异丙基苯酚，及聚乙二醇660羟基硬脂酸、四氢糠醇聚乙二醇醚、和一种水介质的混合物。
37.按照权利要求36所述的方法，其中组合物还包括一种表面活性剂，该表面活性剂选自包括胆盐、卵磷脂和它们的混合物的组。
38.按照权利要求37所述的方法，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的表面活性剂。
39.按照权利要求37所述的方法，其中该表面活性剂是一种胆盐，该胆盐选自包含胆酸、脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组。
40.按照权利要求36所述的方法，其中合成物进而包括一种胆盐。
41.按照权利要求40所述的方法，其中组合物包括重量比约为0.1-0.5％的胆盐。
42.按照权利要求40所述的方法，其中该胆盐是选自包括胆酸、脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组中的一种成分。
43.按照权利要求36所述的方法，其中该组合物还包括一种卵磷脂。
44.按照权利要求43所述的方法，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的卵磷脂。
45.按照权利要求36所述的方法，其中该组合物还包括一种胆盐和卵磷脂的混合物。
46.按照权利要求45所述的方法，其中该组合物包括重量比约为0.1-0.5％的胆盐和卵磷脂的混合物。
47.按照权利要求45所述的方法，其中该胆盐是选自包括胆酸、脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、isoursodeoxycholic酸、lagodeoxycholic酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸及其混合物的药学可接受盐类的组中的一种成分。
48.按照权利要求36所述的方法，其中该水介质包括一种肌肉弹性调节剂，该调节剂的剂量足够获得与血浆相应的等渗条件。
49.按照权利要求48所述的方法，其中该肌肉弹性调节剂为选自包括海藻糖、葡萄糖、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、木糖醇、氯化钠和它们的混合物的组中的一种成分。
50.按照权利要求36所述的方法，其中该组合物包括重量比约为1-2％的2，6-二异丙基苯酚。
51.按照权利要求36所述的方法，其中该组合物包括重量比约为5-10％的聚乙二醇660羟基硬脂酸。
52.按照权利要求36所述的方法，其中该组合物包括重量比约为10-25％的四氢糠醇聚乙二醇醚。
53.按照权利要求36所述的方法，还包括从包括液体赋形剂、pH调节剂、增稠剂、吸收剂、光稳定剂、结晶抑制剂、络合剂、抗氧化剂和防腐剂及它们的混合物的组中选出的一种成分。
54.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包括一种液体赋形剂，该液体赋形剂选自包含甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的混合物的组。
55.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包括一种pH调节剂，该pH调节剂选自包含柠檬酸、醋酸盐、磷酸、抗坏血酸维生素C、葡萄糖酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、其盐类及它们的混合物的组。
56.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包括一种增稠剂，该增稠剂选自包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、钠羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的混合物的组。
57.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包括一种络合剂，该络合剂选自包括EDTA(乙二胺四乙酸)和其盐类、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐和它们的混合物的组。
58.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包括一种抗氧化剂，该抗氧化剂选自包括抗坏血酸维他命C、硫酸盐复方、L-半胱氨酸、硫代二丙酸酯、硫代乳酸、硫代甘油、酸丙酯和它们的混合物的组。
59.按照权利要求53所述的方法，其中该组合物包含一种防腐剂，该防腐剂选自包括甲基-对-羟苯甲酸酯、丙基-对-羟苯甲酸酯、PHB酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、丁醇、丁烷-1，3-二醇、醋酸氯己定盐、苯甲酸及其盐、山梨酸和它们的混合物的组。
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