KR20070005617A - 마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물 - Google Patents

마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070005617A
KR20070005617A KR1020067018739A KR20067018739A KR20070005617A KR 20070005617 A KR20070005617 A KR 20070005617A KR 1020067018739 A KR1020067018739 A KR 1020067018739A KR 20067018739 A KR20067018739 A KR 20067018739A KR 20070005617 A KR20070005617 A KR 20070005617A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
peg
microemulsion
propofol
base composition
nonionic surfactant
Prior art date
Application number
KR1020067018739A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 비. 헤리스
닉 제이. 후앙
Original Assignee
바이오어베일러빌리티, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오어베일러빌리티, 아이엔씨. filed Critical 바이오어베일러빌리티, 아이엔씨.
Publication of KR20070005617A publication Critical patent/KR20070005617A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

본 발명은 포유류의 정맥투여용 마취제로 사용되는 프로포폴 (2, 6 디이소프로필 페놀)의 용해 및 생체적합 특성을 증진기키는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 방법은 수성계 마이크로에멀젼의 제조에 사용되는 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물을 생산한다. 양호한 2 성분계 조성물에서, 기초 조성물에는: 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 계면활성제; 및 액체 프로포폴을 포함한다. 상기 마이크로에멀젼은 기초 조성물과 액상 담체를 혼합하여 제조하는데, 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 4 중량% 까지 함유하는 마이크로에멀젼을 형성한다. 4 성분계 조성물에서, 기초 조성물은: 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 계면활성제; 액체 프로포폴; 수불용성 용매; 및 에탄올을 포함한다. 상기 마이크로에멀젼은기초 조성물과 액상 담체를 혼합하여 제조하는데, 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 10 중량% 까지 함유하는 마이크로에멀젼을 형성한다.
마이크로에멀젼, 수불용성 용매, 프로포폴, 계면활성제

Description

마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물{A MICROEMULSION PREPARATION OF HIGH CONCENTRATION PROPOFOL FOR ANESTHETIC USES}
본 발명은 일반 마취제 용도로 포유류에 비경구투여하는 의약으로 사용되는 생리학적으로 등장성인 수중유 형태의 마취제 프로포폴의 마이크로에멀젼의 조제에 관한 것이다.
약물의 수 분산액 시스템은 수불용성 약물의 정맥투여에 필요하다. 이러한 시스템의 일부는 에멀젼으로 알려진 소수성 액체의 수 분산액을 사용한다. 에멀젼은 일반적으로 다소 일정한 크기의, 안정적인 또는 유사-안정적인 액체 비말(飛沫)의 제2 액상 담체 분산액으로 정의한다. 미세한 크기의 에멀젼은 나노에멀젼(nanoemulsion) 및 마이크로에멀젼(microemulsion)으로 나누어 볼 수 있다. 나노에멀젼은 크기가 50 - 200 nm이며 장기간의 물리적 안정성을 지닌 역학적으로 안정한 시스템이다(포말, 침전, 응집 및 유착에 대한 안정성). 나노에멀젼 시스템은 역학적으로는 안정하나 열역학적으로는 불안정하기 때문에, 이들은 일반적으로 초음파 분해법(sonication) 및 고압 균질화법(high-pressure homogenization)과 같은 에너지 소비적 방법에 의하여만 제조될 수 있었다.
특히, 에멀젼화 시스템은 순수한 상태에서 실질적으로 물에 불용성인 마취제 프로포폴 (2,6 디이소프로필 페놀)의 투여에 필요하다. 프로포폴은 순수 화학물질로서 비교적 저가로 제조되며, 현재 의학 및 수의학계에서 일반 마취제로서 광범위하게 사용되는 잘 알려진 약물이다. 프로포폴은 깊은 마취를 가능하게 하나 투여 중단 후 비교적 짧은 시간 안에 용해된다.
현재, 약학적 프로포폴은 대두유(대두 오일)에 프로포폴을 용해시키고, 그 다음 이 오일을 달걀 포스포레시틴에 에멀젼화시켜 총 액상 제조물의 1%로 표준화한 프로포폴 농도를 지닌 최종 농도가 약 10%인 대두유의 식염수 용액을 제조한다. 우유처럼 보이는 이러한 에멀젼은 크기가 200 nm 까지의 액적을 가지며 "나노에멀젼"으로 불린다. 이러한 시판되는 프로포폴 에멀젼은 방부제의 첨가에도 불구하고, 정맥용 액상 영양제에 유사하며, 훌륭한 바이러스의 보존 배지 또는 박테리아의 성장 배지가 된다. 이러한 이유로, 미국 내 모든 프로포폴 조제물은 단일 환자용 비알 및 앰플로 제한되고 최초 사용 후 1 시간 내에 개봉된 용기는 폐기되도록 하였다.
나노에멀젼이 마이크로에멀젼과 구별되는 점은 일반적으로 직경이 약 5 내지 50 nm의 범위인 특히 작은 액적 크기의 에멀젼 형태이다. 마이크로에멀젼은 극소 액적으로부터 작은 광 분산에 의하여 광학적으로 투명하다는 특징이 있어서,이들은 외관상 진정 용액과 유사하다. 마이크로에멀젼은 또한 일반적으로 열역학적으로 안정하며, 충분한 시간이 주어진다면 자발적으로 형성된다. 이러한 당면한 목적을 위하여, 가장 바람직한 마이크로에멀젼은 특정 소수성 화학물질 및 물을 혼합하여 초음파 분해와 같은 격렬한 진탕이 필요없이 단순히 교반하는 것에 의하여 자발적으 로 회합된다.
따라서, 광학적으로 투명하고, 빛을 분산하는 박테리아와 같은 이물질로부터의 오염을 검출하는 광회절을 사용할 수 있는 약학적 정맥 주사용으로 사용되는 프로포폴 마이크로에멀젼을 개발할 필요가 있다. 또한 포함된 오일 및 포스포레시틴이 존재함에도 박테리아 및 곰팡이의 성장을 유도하지 않는 프로포폴 조제물에 대한 수요도 있다. 장기의 보존 기간을 가지며, 쉽게 멸균되는 프로포폴 조제물에 대한 수요도 있다. 마지막으로, 말과 같은 큰 동물에 사용하기 위하여 현재 시판되는 1% 농도 이상의 프로포폴 조제물에 대한 수요도 있다. 현재, 일반 마취를 필요로 하는 이러한 동물은 필드에서 절차가 복잡하고 고가의 가스 마취가 제공되는 도심의 마취실로 이송된다, 필드에서 동물에 투여되는 저가의 고농도 프로포폴 조제물은 이러한 동물의 상당부분의 일반 마취 수요가 될 것이다.
일반적으로, 현재의 상업적으로 이용가능한 프로포폴의 정맥 전달용 에멀젼 시스템은 수중유 형태의 일반 불투명 나노에멀젼을 사용한다. 그러나, 최근 활성 화합물의 약학적 전달을 위한 일반 마이크로에멀젼 시스템이 미국 특허 제6,602, 511호에 의하여 개시되었다. 여기서는 물 및 극성 조절용 성분, "계면활성막 조절제"(예컨대, 에탄올), 약학적으로 허용가능한 오일(가장 바람직하게는 "8-10개의 탄소 원자를 지닌 적어도 70%의 지방산을 함유한 트리글리세라이드"), 및 전체 에멀젼 중량의 약 15%까지의 친수성 및 소수성 계면활성제를 함유한 마이크로에멀젼의 복합 조성물을 개시하였다. '511 특허는 상기 조성물이 "양성자 펌프 억제제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 마취제, 스테로이드, 항산화제, 렌닌 억제제, 알 카로이드, 세포증식억제제, 항응고제, 지방 조절제, 항우울제, 신경안정제, 면역억제제, 면역조절제, 항생제, [및] 항염증제" 등의 폭넓은 범위의 활성 성분을 에멀젼화시키는데 사용될 수 있다는 것을 청구하였다. 불행히도, 상기 특허는 두 활성 성분: 펠로디핀(felodipine) 및 "인데노 인돌(indeno indole)" 만의 마이크로에멀젼 조성물에 대한 응용례만을 개시하였다. 프로포폴과 같은 마취제를 함유한 마이크로에멀젼으로서의 상기 발명의 유용성은 개시되지 않았다. 이에 따라서, 상기 발명은 투명하고 약간 점성있는 1상 액체인 마이크로에멀젼을 제조하나 펠로디핀 또는 인데노 인돌의 첨가 후 마이크로에멀젼의 투명도에 대해서는 언급하지 않고 있다는 사실에 주목할 필요가 있다. 본 발명자는 그러나 정맥 주사용으로 사용하는 상기 특허의 복합 조성물을 적용하기 위하여 상당량의 액상 담체를 첨가할 필요가 있으며, 이로인하여 마이크로에멀젼의 투명도가 상당히 저하된다는 사실에 주목하였다. 상기 특허는 또한 2 성분 계면활성제 시스템: 조성물 복합체에 추가로 첨가되는 친수성 및 소수성 계면활성제의 필요성을 개시하였다. 여기서, 상기 '511 특허는 마이크로에멀젼 시스템이 액적의 계면간 장력을 감소시키기 위해 "공동계면활성제"에 의하여 가장 쉽게 제조될 수 있다는 일반적인 믿음을 따른다. 그러나, 소수성 계면활성제를 함유시키면 소망하는 수성 마이크로에멀젼 형성을 더디게 하며, 소수성 계면활성제를 적절히 선택하면 완전히 불필요하게 된다.
결과적으로, 필요한 것은 정맥투여용 마취제로서 사용될 수 있는 완전히 투명한 마이크로에멀젼 내의 고농도의 프로포폴 제조를 위한 단순한 프로포폴 조성물이며, 필요하다면 이는 다른 조제물 내의 서로 다른 프로포폴 농도를 동정하기 위 하여 적절히 착색될 수 있다.
또한, 단일 친수성 계면활성제만을 사용하여 멸균이 쉽고, 마취제를 사용할 때까지 무제한적으로 보관이 가능하며, 생리식염수 또는 이와 유사한 수성계 담체의 첨가에 의하여 쉽게 재구성될 수 있는 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 기초 조성물의 프로포폴이 필요하게 된다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 일반적으로 포유류의 정맥투여용 마취제로서 사용되는 프로포폴 (2,6 디이소프로필 페놀)의 용해 및 생활성 특성을 향상시키기 위한 신규의 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 마취제로 사용되는 수성 마이크로에멀젼의 조제물의 제조에 활용되는 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물을 생산한다. 양호한 2 성분계 조성물에서, 기초 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 계면활성제; 및 액체 프로포폴을 포함하며, 마이크로에멀젼은 상기 기초 조성물과 액상 담체를 혼합하여 제조한다. 이는 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 4% 중량까지의 프로포폴이 함유된 마이크로에멀젼을 형성하게 된다. 4 성분계 조성물에서, 기초 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 계면활성제; 액체 프로포폴; 수불용성 용매; 및 에탄올을 포함한다. 마이크로에멀젼은 상기 기초 조성물과 액상 담체를 혼합하여 제조한다. 이는 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 10% 중량까지의 프로포폴이 함유된 마이크로에멀젼을 형성하게 된다. 본 발명은 나중에 사용하기 위하여 거의 무기한적으로 저장할 수 있는 자체 마이크로에멀젼화가 가능한, 무수물이고 균질성인, 광학적으로 투명한 액체의 기초 조성물을 제조한다. 결과적으로, 기초 조성물과 액상 담체의 혼합에 의한 프로포폴 마이크로에멀젼의 조제는 마취제가 실험실에서, 의원 또는 병원에서 사용될 때까지 지연될 수 있다. 또한, 본 발명은 열역학적으로 안정하고 광학적으로 투명한 마이크로에멀젼을 생산한다. 마이크로에멀젼의 투명함에 의하여 마취제가 다른 프로포폴 농도를 구별하기 위하여 서로 다른 색을 띠게될 수 있어서, 같은 외관을 가지나 서로 다른 농도의 프로포폴을 함유함으로서 일어나는 사고를 쉽게 방지할 수 있다. 또한 마이크로에멀젼의 투명성은 마취제가 오염되었는지 여부를 쉽게 검출할 수 있게 한다. 본 발명의 마이크로에멀젼은 액체 프로포폴과 혼합 전에 계면활성제를 단순히 가열하거나 멸균된 액상 담체를 사용함으로써 손쉽게 멸균할 수 있다. 본 발명의 특징은 냉각 여과 필터 멸균법이 특히 도움된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일반적으로 포유류의 정맥투여용 마취제로서 사용되는 프로포폴 (2,6 디이소프로필 페놀)의 용해 및 생활성 특성을 향상시키기 위한 신규의 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 마취제로 사용되는 수성 마이크로에멀젼의 조제물의 제조에 활용되는 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물을 생산한다. 양호한 2 성분계 조성물에서, 마이크로에멀젼 조제물은 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 4% 중량까지의 프로포폴을 함유한다. 4 성분계 조성물에서, 마이크로에멀젼 조제물은 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 10% 중량까지의 프로포폴을 함유한다.
양호한 2 성분계 조성물은 필수적으로 다음을 함유한다: 비이온성 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 계면활성제 (이하 "PEG-함유 계면활성제"); 및 산화 방지를 위하여 1% 비타민 E (프리 알파 토코페롤)과 혼합된 액체 프로포폴을 함유한 프로포폴 용액(이하 단순히 "프로포폴" 또는 "액체 프로포폴")이다. 이들은 기초 조성물 내에 함유된 프로포폴에 대한 계면활성제의 상대 농도는 계면활성제 약 8 부 이상 대 프로포폴 약 1 부 이상이다.
자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물을 생산하기 위한 양호한 방법에는 필수적으로 소정량의 PEG-함유 계면활성제를 좋기로는 이들의 용융점 이상의 온도로 가열하여 소정량의 액체 프로포폴과 혼합하는 것을 포함한다. 혼합 과정은 상기 성분이 투명한 용액이 될 때까지 수 분간 또는 그 이하로 단순 교반 또는 진탕시켜 수행한다. 결과물인 기초 조성물은 조제 온도에서 저점도인 자체 마이크로에멀젼화가 가능한, 무수물이고 균질성인 광학적으로 투명한 액체이다. 상기 수성계 마이크로에멀젼은 기초 조성물을 물을 함유하고 0.9% 염수, 5% 덱스트로스, 또는 말초 정맥 투여용으로 의도된 크리스탈로이드 또는 콜로이드를 함유한 그 밖의 등장성인 용액과 같이 혈액에 등장인 소정량의 액상 담체와 혼합하여 제조한다. 다시, 투명한 용액이 될 때까지 수 분간 또는 그 이하로 단순 교반 또는 진탕시켜 혼합과정을 수행한다. 결과물인 마이크로에멀젼은 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 4% 중량까지의 프로포폴을 함유(W/V)할 수 있으며, 여전히 마이크로에멀젼의 모든 특성을 발휘한다. 이 마이크로에멀젼은 실온에서 열역학적으로 안정하고, 광학적으로 투명하다. 그러나 프로포폴을 함유하여 엷은 황색을 띤다. 이 절의 말미에 첨부된 실시예 #1 및 #2에서는 2 성분계 조성물 제조의 특정 실시예를 설명하고, 상기 기초 조성물 각각을 프로포폴이 1% (w/v) 및 4% (w/v)로 함유한 마이크로에멀젼의 제조에 사용한다. 실시예 #3은 의식있는 동물의 정맥 주사에 대한 통증에 관한 증거가 전혀 없는 상태에서 실시예 #2에서 제조한 4% 프로포폴의 농축액을 함유한 마이크로에멀젼을 개과 동물에 정맥 투여한 결과를 나타낸다.
2 성분계 조성물을 생성하기 위한 양호한 방법은 계면활성제를 용융 온도 이상으로 가열하는 것임에도 불구하고, 상기 기초 조성물은 낮은 제조 온도하에서 제조될 수 있다. 낮은 제조 온도는 단지 계면활성제 및 액체 프로포폴의 액상 조제물을 장시간 교반 또는 진탕하는 것을 필요로 할 뿐이다. 용액을 가열함과 아울러, 초음파 분해법 또는 균질한 액체를 생성하는 혼합 방법에 의하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 4% 중량까지의 프로포폴을 함유하는 수성계 마이크로에멀젼을 제조할 수 있는 능력은 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 약 1% 중량까지의 프로포폴 농축액만을 제조할 수 있는 현존하는 수중유 조제물에 대하여 상당한 진일보라 할 수 있다. 또한 본 발명은 고농도의 프로포폴을 함유한 주사형 마이크로에멀젼을 제조하기 위한 여타의 시도와 다른 중대한 발전을 이루었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,602, 511호 (이하 '511 특허)는 물(주성분 아님) 및 극성 조절용 성분, "계면활성막 조절제"(예컨대, 에탄올), 약학적으로 허용가능한 오일(가장 바람직하게는 "8-10개의 탄소 원자를 지닌 적어도 70%의 지방산을 함유한 트리글리세라이드"), 및 전체 에멀젼 중량의 약 15%까지의 친수성 및 소수성 계면활성제를 함유한 마이크로에멀젼의 복합 조성물을 개시하였다. '511 특허는 상기 조성물이 "양성자 펌프 억제제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 마취제, 스테로이드, 항산화제, 렌닌 억제제, 알카로이드, 세포증식억제제, 항응고제, 지방 조절제, 항우울제, 신경안정제, 면역억제제, 면역조절제, 항생제, [및] 항염증제" 등의 폭넓은 범위의 활성 성분을 에멀젼화시키는데 사용될 수 있다는 것을 청구하였다. 불행히도, 상기 특허는 두 활성 성분: 펠로디핀 및 "인데노 인돌" 만의 마이크로에멀젼 조성물에 대한 응용례만을 개시하였다. 프로포폴과 같은 마취제를 함유한 마이크로에멀젼으로서의 상기 발명의 유용성은 개시되지 않았다. 이에 따라서, 상기 발명은 "투명하고 약간 점성있는 1상 액체"인 마이크로에멀젼을 제조하나 펠로디핀 또는 인데노 인돌의 첨가 후 또는 이 유중수 조제물에 추가의 물을 첨가한 후 마이크로에멀젼의 투명도에 대해서는 언급하지 않고 있다는 사실에 주목할 필요가 있다. 본 발명자는 그러나 정맥 주사용으로 사용하는 상기 `511 특허의 복합 조성물을 적용하기 위하여 상당량의 액상 담체를 첨가할 필요가 있다는 사실에 주목하였다. `511 특허에서 개시한 마이크로에멀젼은 비연속형 마이크로에멀젼 또는 주 성분(약 44 내지 61 %)이 오일이고 부성분(15%)이 계면활성제인 유중수 마이크로에멀젼이기 때문에, 정맥용으로 필요한 수성계 액체를 첨가하면 에멀젼 투명도에 중대한 변성이 야기된다. 즉 유중수가 수중유 조제물로 변환되는 경우, 이러한 조제물은 더 이상 마이크로에멀젼이 아닌 것이 된다. 이에 반하여, 본 발명은 마이크로에멀젼의 4%까지의 프로포폴을 함유하며, 완전히 투명하고, 에멀젼 시스템의 붕괴없이 물에 의한 추가 희석이 가능한 진정한 수중유 마이크로에멀젼을 제조하기 위하여 충분한 계면활성제를 포함한다.
`511 특허에 대한 본 발명의 또 다른 이점은 PEG-함유 계면활성제의 단일 형태 및 염수와 같은 액상 담체의 매우 단순한 시스템을 사용하여 고농도의 프로포폴을 함유한 정맥 주사용 마이크로에멀젼을 제조할 수 있다는 점이다. 이에 반하여 '511 특허는 약학용 유중수 형태의 마이크로에멀젼을 표면상 제조하기 위하여 6 종 이상의 화학물질을 사용해야한다. `511 특허의 성분들의 일부가 지닌 그 밖의 단점은 박테리아 성장 가능성이다. 이는 대두 포스포레시틴 등의 선호되는 성분이 인 및 질소의 공급원이 되기 때문이다. 이에 반하여, 본 발명은 염화나트륨을 첨가한 탄소, 산소 및 수소만을 함유한 혼합물을 개시하였다. 본 발명의 2 성분계 조성물에 더하여 오일을 함유하지 않은 조성물을 제공하며, 4 성분계 조성물물이 포함되지 않도록 포장될 수 있다.
본 발명의 프로포폴 마이크로에멀젼은 현재의 프로포폴 조성물에서는 불가능한 정맥주사용 마취제 조제물로서의 장점과 특징을 갖는다. 예를 들어, 광학적으로 투명한 마취제 액체를 생산하기 위한 본 발명의 성능은 서로 다른 프로포폴 농도를 식별하기위하여 마취제를 다른 색으로 착색시킬 수 있어서, 프로포폴 함량이 다르나 외관이 동일하여 일어날 수 있는 사고를 쉽게 예방할 수 있다. 이에 따라, 본 발명자들은 본 발명에 따라 제조된 다양한 용액을 착색하기 위해 형광 염료(황색) 및 메틸렌 블루(청색)의 정맥 주사에 친화성이 있는 조제물을 성공적으로 사용하게되었다. 기술 분야의 숙련자들에게는 비타민 12를 사용하여 1차 적색을 만들어내는 것과 같이 그 밖의 의료용 친화성 염료를 착색을 위하여 사용할 수 있음이 명백하다.
본 발명의 그 외의 장점은 광학적으로 투명한 마취제 액체의 특성에 기하여 시험에 의하여 손쉽게 박테리아 및 곰팡이 오염의 존재를 검출할 수 있다는 것이다. 육안 오염물뿐만 아니라 살아있는 세포는 빛을 산란시키기 때문이다. 이와 관련하여, 오일 및 포스포레시틴을 함유한 현재의 마취제 조제물은 특히, 박테리아 및 곰팡이의 성장에 의한 오염에 취약하다. 그러나 본 발명의 마취제 용액은 오염되기 어렵다. 이는 트리글리세라이드 오일, 또는 질소 또는 인 함유 계면활성제를 사용하지 않기 때문이다.
추가적으로, 본 발명의 마이크로에멀젼 조제물은 쉽게 멸균된다. 예를 들어, 계면활성제 솔루톨(솔루톨®)은 121℃로 가열한 뒤 50℃로 냉각할 때 멸균되며, 액체 프로포폴은 여과-멸균된 뒤 용융 솔루톨®에 첨가된다, 이에 의하여 멸균 기초 조성물이 생성된다. 이 조성물은 차례로 0.2 마이크로미터 필터에 통과시켜 쉽게 여과-멸균시킬 수 있다. 이러한 기초 조성물은 멸균 혼합 비알(vial)로 상업적으로 포장될 수 있다. 멸균 염수를 멸균 기초 조성물과 혼합하여 멸균 마이크로에멀젼 액체 조제물을 형성시킨다. 소망한다면 0.2 마이크로미터 필터에 통과시켜 최종 마이크로에멀젼의 추가 멸균도 수행할 수 있다. 본 발명의 프로포폴 마이크로에멀젼은 큰 액적의 크기 때문에 박테리아 필터를 통과하는데 난점이 있는 대두 에멀젼과 같은 현재의 수중유 나노에멀젼보다 쉽게 이러한 필터를 통과한다,
본 발명의 그 밖의 특징은 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물이 밀봉 비알, 앰플, 또는 그 외의 유사한 용기에 거의 무기한적으로 저장된다. 결과적으로, 기초 조성물과 액상 담체를 혼합한 프로포폴 마이크로에멀젼의 조제는 연구소, 의원 또는 병원에서 마취가 필요할 때까지 지연될 수 있다. 양호한 기초 조성물은 실온에서 냉각된 후에 고체화될 것이며, 이 기초 조성물은 약 45℃로 가열시 액상으로 돌아가게 될 것이다. 그 다음 마이크로에멀젼 액체 조제물은 액체 기초 조성물과 액상 담체를 혼합하여 즉시 형성된다. 이러한 특징은 본 발명에 따른 마이크로에멀젼의 유용성 및 편의성을 매우 증진시킨다.
마취제 프로포폴을 함유한 현재의 수중유형 마이크로에멀젼은 이와 유사한 방법으로 제조될 수 없다. 이들은 열역학적으로 불안정하고 우유의 균질화와 유사한 기술적으로 복잡한 에멀젼화 조제물을 요구하기 때문이다. 이는 업계 또는 관련 업계에서 수행할 수 없다.
본 발명의 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물에는 완전히 수용성인 PEG-함유 계면활성제를 포함하며, 이는 PEG-함유 계면활성제가 물에 높은 친화도를 가지며 즉시 물에 녹을 수 있음을 의미한다. 여기서, 계면활성제가 광학적으로 투명한 소위 "마이셀 용액" (즉, 진정한 화학 용액이 아닌, 화학적으로 구별되는 코어가 없는 필수적인 마이크로에멀젼 입자인 응집체로 사실상 구성된 계면활성제가 함유된 외관상의 용액)이 될 수 있다. 에탄올과 같은 덜 극성인 용액에서, 이러한 종류의 계면활성제는 진정한 화학 용액을 형성하게 된다. 자발적인 마이셀 수용액을 형성하는 특성이 바로 프로포폴의 멸균 조성물 및 이러한 종류의 계면활성제를 수성계 액상 담체 내에서 마이셀 마이크로에멀젼을 형성하도록 한다.
일반적으로, 본 발명자들은 특정한 PEG-함유 계면활성제를 사용하게 되면 마이크로에멀젼 형성을 위하여 공동 계면활성제가 필요없게 된다는 사실을 밝혀내었다. 수성계 액상 담체 내에서 허용가능한 프로포폴 마이크로에멀젼을 형성하는 PEG-함유 계면활성제 분자는 각 계면활성제 분자의 폴리에틸렌 글리콜 부분의 총 길이가, 선형 또는 비선형이라도 분자의 소수성 탄화수소 부분의 길이보다 2 내지 6 배 긴 계면활성제 분자를 특징으로 한다. 이 비율이 2 이하로 감소하면 일반적으로 마이셀 수용액을 형성하는 계면활성제를 생성하지 못하며, 이러한 계면활성제가 일반적인 나노에멀젼을 형성하였다 하더라도 프로포폴 마이크로에멀젼을 형성하지 못한다. 계면활성제 분자의 소수성 부분에 대한 폴리에틸렌 글리콜 부분의 길이 비율이 6 이상이 되면 마이셀 용액도 되고 마이크로에멀젼도 형성하나 계면활성제의 점도 및 용융점이 상승하여 실질적으로 기초 조성물 제조에 걸리는 시간을 증가시키게 된다. 이러한 고비율은 광학적으로 투명한 마이크로에멀젼을 형성시키기 위하여 주어진 중량의 계면활성제가 물에 용해될 수 있는 양의 프로포폴로서 정의된 계면활성제의 부하 요소(loading factor)를 감소시키게 된다.
프로포폴 용해제로 사용되는 가장 허용가능한 PEG-함유 계면활성제는 일부 공통적인 특징을 공유한다: 1) 이들은 비이온성이며, 높은 친화도 및 물에 대한 용해도에 대하여 PEG (폴리에톡시) 성분에 의존적이다; 2) 계면활성제의 소수성 R 기(들)은 생체적합성이 있고, 체온 또는 그 이하의 용융점을 지닌다. 및 3) PEG 사슬 또는 R 기(들)의 일 말단에 결합된 사슬은 물에서 계면활성제 마이셀 응집체의 크기를 제한하기 위하여 총 길이 내에서 충분히 길다. 이는 PEG/물 간의 상호작용이 증가함에 따라서 일어난다. 이 마지막 특징은 물에서 형성되는 마이셀 응집체 (또는 크기에서 마이셀 응집체를 닮은 광학적으로 투명한 마이크로에멀젼)의 최소 형태가 열역학적으로 안정한 상태를 확보하게 한다. 일반적으로, 물속에서 양호한 순수 계면활성제의 운점(cloud point) 농도는 매우 높거나 존재하지 않는다.
더 자세히 하자면, 본 발명의 기초 조성물의 조제물에 사용되는 양호한 PEG-함유 계면활성제는 두 종류 중의 하나에 속하도록 정의된다. 제1 클래스의 PEG-함유 계면활성제는 일반 구조식 [POE( n )] m -R'-R를 가지며; 여기서 POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n, 및 R'에 부착된 이러한 POE 작용기의 m을 가진다; 여기서 m 값은 1 내지 3 이고; 여기서 R'는 연결(linking) 부분, 특히 글리세릴, 소르비탄, 에스테르, 아미노, 또는 에테르(산소) 작용기이다; 및 여기서 R은 포화 또는 불포화 알킬 또는 알킬페닐기를 포함하는 소수성 부분이다. 제1 클래스의 비이온성 계면활성제의 예에는 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페놀, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테롤이 있다. 어떠한 이러한 화학적 부분의 혼합물이라도 본 발명의 목적을 위하여 좋은 계면활성제로서 작용한다.
PEG-함유 계면활성제의 제1 클래스 내의 유용하고 및 양호한 서브클래스에는 소수성 작용 기 R 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE- mer 유닛의 총 개수(분자당 - mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의된 추가의 구조를 지닌 계면활성제가 포함되며, A/B는 약 0.7 내지 4이고; 좋기로는 약 1 내지 2의 범위이다. 이러한 서브 클래스에 속하는 비이온성 계면활성제의 예에는 PEG-15 모노라우레이트, PEG-20 모노라우레이트, PEG-32 모노라우레이트, PEG-48 모노라우레이트, PEG-13 모노올레이트, PEG-15 모노올레이트, PEG-20 모노올레이트, PEG-32 모노올레이트, PEG-72 모노올레이트, PEG-15 모노스테아레이트, PEG-660 15-하이드록시스테아레이트 (BASF사 "솔루톨®"), PEG-23 모노스테아레이트, PEG-40 모노스테아레이트, PEG-72 모노스테아레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 모노올레이트, PEG-30 글리세릴 모노라우레이트, PEG-40 글리세릴 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노올레이트 (폴리소르베이트(polysorbate) 80, 트윈(Tween) 80), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 및 PEG 20 소르비탄 스테아레이트 (트윈 60), PEG-40 소르비탄 모노올레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, POE-23 라우릴 에테르, POE-20 올레일 에테르, PEG 30-60 노닐 페놀 시리즈 (트리톤(트리톤) N 시리즈), PEG 30-55 옥틸 페놀 시리즈 (트리톤 X 시리즈, 특히 X-305 (POE 30) 및 X-405 (POE 40)이 포함된다. 모든 이러한 계면활성제의 혼합물도 역시 작용한다.
제2 클래스의 PEG-함유 계면활성제는 트리글리세라이드 오일로 부터 유도되고, 및 일반 구조식[R'-(POE) n ] 3-글리세라이드을 갖는다. 여기서 POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n, 이는 폴리에톡실화 전에 일반 트리글리세라이드로서 아실 잔기에 직접 결합하는 지방산 아실 잔기 R' 및 글리세롤 잔기(글리세라이드) 사이에 삽입된다. 제2 클래스에 포함되는 비이온성 계면활성제의 예에는 폴리에톡실화 콘 오일 또는 폴리에톡실화 카스터 오일과 같은 폴리옥시에틸화 채종유가 있으며. 이러한 폴리옥시에틸화 채종유의 혼합물도 본 발명의 목적에 따른 계면활성제로서 잘 작용한다.
PEG-함유 계면활성제의 제2 클래스 내의 양호한 서브클래스에는 3 지방산 R`잔기 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE-mer 유닛의 총 개수(분자당 -mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의된 추가의 구조를 지닌 계면활성제가 포함되며, A/B는 약 0.5 내지 3이고; 좋기로는 약 0.6 내지 1.5의 범위이다. 이러한 서브 클래스에 속하는 비이온성 계면활성제의 예에는 PEG-40 팜 커넬 오일, PEG-50 경화 카스터 오일, PEG-40 카스터 오일, PEG-35 카스터 오일 (예컨대, 크레마포어(Cremaphor®)-35), PEG-60 카스터 오일, PEG-40 경화 카스터 오일, PEG-60 경화 카스터 오일, 및 PEG-60 콘 오일. 모든 이러한 계면활성제의 혼합물도 역시 잘 작용한다.
제3 클래스의 PEG-함유 계면활성제는 상기 2 종류와 유사하며, 생체적합성 디알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하는 디에스테르 화합물의 폴리에톡시화에 의하여 이론상 제조될 수 있다. 본 발명자는 이러한 화합물이 잔기 R 지방산 탄소에 대한 PEG mer-수의 비율이 0.5 내지 4이라면 PEG-함유 계면활성제의 처음 두 클래스에서 설명한 것들과 실질적으로 특성이 같을 것으로 기대한다.
마지막으로, 두 종류의 화학적으로 정의된 PEG- 함유 계면활성제의 클래스의 혼합물은 본 발명에서 잘 작용한다. 양호한 PEG-함유 계면활성제 모두는 혼합물로 사용하는 경우 친화성이 좋으며 잘 기능하나 본 발명의 특징은 특정 혼합물이 필요하거나 선호되지 않으며 양호한 계면활성제는 마이크로에멀젼의 제조에 있어서 단일 제제로서 작용하기 위하여 선택되지 않는다. 이에 반하여, 2 또는 그 이상의 계면활성제 형태의 혼합물을 위한 특정 "HLB" (소수성 친지성 밸런스) 비율을 얻기 위한 특정 계면활성제 혼합물을 얻기 위한 관련 기술에서는 그러하다.
PEG-함유 계면활성제, 예컨대 PEG-660 15 하이드록시스테아레이트 (BASF사의 솔루톨®)을 물에 첨가하면 12 nm 직경의 자체 응집성 계면활성제의 "마이셀 용액"을 형성하게 된다. 상기 용액은 마이크로에멀젼과 유사한 광학적으로 투명한 분산액을 형성하나 기술적으로는 마이크로에멀젼이 아니다. 이는 균질성 액체는 물 대신 한 성분만을 함유해야 하기 때문이다. 프로포폴과 같은 소수성 외부 용질을 첨가하면, 이러한 마이셀 용액은 일반적으로 "마이크로에멀젼"으로 기술된다. 그러나, 이러한 응집체의 분자 구조는 항상 계면활성제로 "피복"된 소수성 물질의 작은 액적을 함유한 고전적인 2 성분 지방의 수성 에멀젼의 분자 구조인지 의문이 있다. 본 발명자에 의한 도플러 광산란 실험은 본 발명에서 설명된 모든 클래스의 계면활성제로 형성된 마이크로에멀젼은 직경이 12 nm(120 옹스트롱)만큼 작다. 이는 입자 직경은 단일의 비코일형 계면활성제 분자의 길이(약 7 nm)보다 작다. 이러한 작고 단순한 구조는 고전적인 에멀젼 소수성 액체 드롭 코어를 위한 여유 공간이 없으며, 이들의 구체화된 용매 및 소수성 외부 분자(프로포폴 등의)가 상대적으로 섞여있으며 계면활성제 혼합체의 소수성 머리부분에 의하여 밀접하게 서로 연결된 코어 내에 함유하여야 한다. 이들은 서로 연동되어 있으며 마이셀의 다른 쪽으로부터 접촉될 것이다.
마이크로에멀젼 액체 조제물의 제조를 위하여 선택된 특정 PEG-함유 계면활성제에 의존하여 마이크로에멀젼 부피에 대하여 약 4% 중량까지의 프로포폴이 함유되는 프로포폴 농축액을 얻게 된다. 이와 관련하여, 그러나, 솔루톨®의 상대적으로 낮은 점도 때문에, 솔루톨®을 활용하는 가장 양호한 PEG-함유 계면활성제는 약 4%의 최고 농도의 프로포폴의 농축액을 함유한 마이크로에멀젼을 생성한다. 또한 이 마이크로에멀젼 조제물은 투명하다.
본 발명의 4 성분계 조성물에서, 기초 조성물에 수불용성 용매 및 에탄올을 첨가하여 마이크로에멀젼 부피에 대하여 약 10% 중량까지의 프로포폴이 함유되는 프로포폴 농축액의 수성계 마이크로에멀젼 조제물을 얻는다. 이 실시 상태에서, 기초 조성물 필수적으로 다음을 함유한다: PEG-함유 계면활성제; 액체 프로포폴; 수불용성 용매; 및 에탄올, 여기서 기초 조성물에 함유된 프로포폴에 대한 계면활성제의 상대 농도는 약 3부 이하, 좋기로는 3 내지 5부의 계면활성제에 대하여 약 1부의 프로포폴이며, 프로포폴에 대한 수불용성 용매의 상대 농도는 약 3 내지 5 부의 용매에 대하여 약 10 부의 프로포폴이며, 프로포폴에 대한 에탄올의 상대 농도는 약 5 내지 6부의 에탄올에 대하여 약 10부의 프로포폴이다.
이 실시 상태에서, 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 에멀젼계 조성물을 제조하는 양호한 방법은 필수적으로 다음을 함유한다. 소정량의 PEG-함유 계면활성제를 좋기로는 이들의 용융점 이상의 온도로 가열하여 소정량의 액체 프로포폴, 수불용성 용매, 공용매로서 에탄올과 혼합하는 것을 포함한다. 혼합 과정은 상기 성분이 투명한 용액이 될 때까지 수 분간 또는 그 이하로 단순 교반 또는 진탕시켜 수행한다. 결과물인 기초 조성물은 조제 온도에서 저점도인 자체 마이크로에멀젼화가 가능한, 무수물이며 균질성인 광학적으로 투명한 액체이다. 상기 수성계 마이크로에멀젼은 기초 조성물을 물을 함유하고 0.9% 염수, 5% 덱스트로스, 또는 말초 정맥 투여용으로 의도된 크리스탈로이드 또는 콜로이드를 함유한 그 밖의 등장성인 용액과 같이 혈액에 등장인 소정량의 액상 담체와 혼합하여 제조한다. 다시, 투명한 용액이 될 때까지 수 분간 또는 그 이하로 단순 교반 또는 진탕시켜 혼합과정을 수행한다. 결과물인 마이크로에멀젼은 조제물의 부피에 대하여 약 10% 중량까지의 프로포폴을 함유(W/V)할 수 있으며, 여전히 마이크로에멀젼의 모든 특성을 발휘한다. 이 마이크로에멀젼은 실온에서 열역학적으로 안정하고, 광학적으로 투명하다. 그러나 프로포폴을 함유하여 엷은 황색을 띤다. 이 절의 말미에 첨부된 실시예 #4, #6 및 #7에서는 자체 에멀젼화 에멀젼계 성분 조성물의 제조의 실시 상태에 대한 실시예를 설명하고, 상기 기초 조성물 각각을 프로포폴이 1% (w/v) 및 10% (w/v)로 함유한 마이크로에멀젼의 제조에 사용한다. 실시예 #5은 실시예 #4에서 제조한 10% 프로포폴의 농축액을 함유한 마이크로에멀젼을 개과 동물에 투여한 결과를 나타낸다. 실시예 #8은 실시예 #7에서 제조한 1% 프로포폴의 농축액을 함유한 마이크로에멀젼을 개과 동물에 투여한 결과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 마취제로서 사용하는 프로포폴을 용해시키기 위한 그 밖의 시도에 대한 실질적인 장점을 보여준다. 분명히, 마이크로에멀젼 10% 중량까지의 프로포폴 농축액을 생산하는 이 실시 상태는 수중유 상태의 조제물에 비추어 실질적으로 진일보한 것이다. 그리고, 본 발명의 이 실시 상태를 `511 특허에서 개시한 조성물과 비교하면, 본 발명은 `511 특허에 비하여 상당히 진보되었음을 다시 한번 확인할 수 있다. `511 특허의 유중수 조성물보다 우월한 본 실시 상태가 생성하는 물의 모든 농도에서 투명한 마이크로에멀젼에 있어서, 본 실시 상태는 `511 특허에서 설명한 성분보다 더 적은 성분을 포함하게 되며, 소수성 계면활성제를 포함하지 않게 된다.
본 발명의 이러한 실시 상태는 양호한 실시 상태의 특징 및 장점을 모두 나타내며, 적어도 2 종의 장점을 보여준다. 하나의 분명한 장점은 큰 포유류(예를 들어, 500 kg의 말은 일반마취를 위하여 약 1.5 g의 프로포폴을 필요로 하며, 이는 75 mL의 5% 마이크로에멀젼 아니면 375 mL의 1 % 에멀젼이다)에 활용되는 마취제를 제조하는 고농도의 프로포폴을 얻을 수 있다는 것이다. 또 다른 장점은 기초 조성물과 액상 담체의 혼합을 지연시킬 수 있다는 것이다. 양호한 실시 상태에서, 기초 조성물은 상기 기초 조성물을 제조한 후 언제라도 액상 담체에 첨가할 수 있으나, 재가열할 필요가 있었다. 이 실시 상태에서는 실온에서 상기 기초 조성물이 고체화하지 않고, 열역학적으로 안정하고 투명한 액체상태로 남아있기 때문에 재가열할 필요가 없다. 결과적으로, 본 발명의 조성물에 의하여 제조된 기초 조성물은 무기한적으로 저장할 수 있으며, 때로는 사후에 정맥주사용 마이크로에멀젼을 형성하기 위하여 직접적으로 액상 담체와 혼합될 실험실, 의원 또는 병원으로 운반되기도 한다. 이 실시 상태에 의하여 제조된 상기 기초 조성물을 사용하는 특정 실시예를 실시예 #9에서 설명한다.
본 발명에서 사용되는 허용가능한 수불용성 생체적합성 용매는 포유류에게 생체적합성이 있어야 하며, 무독성이어야만 한다. 일반적으로 다음 3 종의 에스테르기 중의 하나에서 선택된다: 모노에스테르, 디에스테르, 및 트리에스테르이다. 상기 에스테르는 (포화 및 불포화; 직쇄 및 가지쇄) 지방족산 또는 알콜 잔기로 구성된 액체의 군으로부터 선택된다. 상기 모노에스테르는 모노-알콜 및 1가산의 잔기로 구성된다. 상기 디에스테르는 1가산 및 디-알콜, 또는 2가산 및 모노-알콜의 잔기로 구성된다. 상기 트리에스테르는 1가산 및 트리-알콜, 또는 3가산 및 모노-알콜의 잔기로 구성된다.
모노에스테르에 있어서, 상기 양호한 포화 또는 불포화 지방족산 잔기는 아세트산, 프로피온산, 또는 그 밖의 포화 또는 불포화 생체적합성 지방족산을 함유한 작용기로부터 선택된다. C8 또는 그 이상의 길이의 짝수 탄소수를 지닌 지방산이 양호하다. 이는 이들이 함유된 단쇄형 지방산 및 에스테르 조제물의 불쾌한 맛 및 냄새 때문이다. 에스테르를 위한 포화 또는 불포화 지방족 알콜 잔기는 에틸, n-프로필 알콜, 또는 그 밖의 포화 또는 불포화 생체적합성 지방족 알콜을 함유한 군으로부터 선택되는 것이 양호하다. 이러한 많은 알콜은 탄소가 8개 이상의 직쇄 모노-알콜, 예컨대 n-옥타놀이다. 탄소 수가 짝수인 알킬 알콜이 양호하다. 모노에스테르 용매의 양호한 실시예에는 에틸 올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 라우레이트, 부틸 올레이트, 올레일 아세테이트, 올레일 프로피오네이트, 옥틸 옥타노에이트, 옥틸 데카노에이트, 및 올레일 올레이트가 있다.
양호한 디에스테르는 에스테르 잔기로부터 유도된 알콜 및 카복실산의 생체적합성에 의하여 선택되고, 체온에 가까운 액체인 에스테르를 제형화하는 잔기로부터 선택되기도 한다. 각각의 잔기는 생체적합성이 있는 카복실산 또는 알콜에 상응하는 것이 양호하다. 디에스테르는 하나의 디하이드록시 알콜로 축합된 두개의 카복실산 잔기, 또는 두개의 모노-알콜을 지닌 하나의 디카복실산 잔기로 구성될 수 있다.
디알콜 및 1가산으로부터 유도된 디에스테르에 있어서, 양호한 디알콜은 프로필렌 글리콜, 1,2 부탄디올, 및 1,3 부탄디올 등의 생체적합성이 작은 디-하이드록시 알콜의 군으로부터 선택된다. 상기 양호한 지방족 1가산은 아세트 또는 프로피온 산, 또는 C8 또는 그 이상의 탄소 길이의 짝수의 지방산인 지방족산을 포함하는 군으로부터 선택된다. 디알콜 및 1가산을 기초로 한 이러한 액체 디에스테르의 양호한 실시예에는 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 및 1,2 부탄 글리콜 디올레이트이다.
2가산 및 모노-알콜로부터 유도된 디에스테르에 있어서, 상기 2가산은 일반적으로 디-카복실산의 작용기로부터 선택된다. 여기서 지방족산 잔기는 생체적합성 지방족, 숙신 산, 푸마르 산, 말레 산, 말론 산, 글루타르 산, 2-옥소글루타르 산 등의 포화 또는 불포화 디-카복실산, 또는 세박 산 등의 장쇄형 디-카복실산이다. 모노-알콜로부터 유도된 디에스테르에 있어서, 단쇄 다카복실산과 함께 사용되는 상기 모노-알콜 (숙신 산, 푸마르 산, 말레 산, 말론 산, 글루타르 산, 2-옥소글루타르 산)은 적절히 낮은 용융점을 지니나 낮은 조직 자극성 및 허용가능한 냄새를 지닌 에스테르를 형성하는 카프릴 알콜 및 올레일 알콜에 특히 중점을 둔 탄소수 10개 이상의 생체적합성 모노하이드록시 알콜의 작용기로부터 선택된다. 이는 일반적으로 총 탄소수 16 이상의 에스테르를 필요로 한다. 2가산 및 모노-알콜에 기초한 액체 디에스테르의 양호한 실시예는 디올레일 푸마레이트, 디올레일 말로네이트, 및 디-프로필 세바케이트이다. 카프릴 올레일 숙시네이트 등의 혼합된 에스테르는 또한 적합하다.
생체적합성 트리에스테르는 글리세롤, 및 1가산 등의 생체적합성 트리-알콜의 잔기로 구성될 수 있다. 대안적으로, 트리에스테르는 생체적합성 트리카복실산의 에스테르, 예컨대 시트르산 및 이소시트르산 및 모노알콜로부터 생성될 수 있다. 양호한 트리-알콜 트리에스테르에는 액상 천연 트리글리세라이드, 및 그 밖의합성 트리글리세라이드를 포함한다. 이러한 트리글리세라이드에는 글리세롤 트리올레이트, 중간쇄 트리글리세라이드 오일, 및 혼합 글리세라이드 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않고, 여기서 카프릴산 및 올레산으로부터 유도된 아실기가 양호하다. 트리카복실산 에스테르 및 모노알콜로부터 유도된 상응하는 액체 트리에스테르에는 트리카프릴 시트레이트, 트리올레일 시트레이트, 트리카프릴 이소시트레이트, 트리올레일 이소시트레이트, 및 시트르산 및 이소시트르산의 혼합 알콜 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
마지막으로, 본 발명에 사용되는 수불용성 생체적합성 용매는 에탄올의 벤조산 에스테르, n-프로판올, 이소프로판올, 및 벤질 알콜의 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 올레 산은 직접 용매로서 사용될 수 있다.
마취제 용액의 제조에 사용하기 위하여 선택되는 특정 수불용성 용매에 따라서, 마이크로에멀젼 조제물의 부피에 대하여 10% 중량까지의 프로포폴을 함유하는 프로포폴 농축액을 얻을 수 있다. 이에 관하여, 그러나 솔루톨®및 용매 에틸 올레이트의 상대적으로 낮은 점도 때문에, 이러한 물질이 약 10%의 최고 농도의 프로포폴의 농축액을 함유한 마이크로에멀젼 마취제를 생성하는데 가장 양호하다. 다시 말하면, 이러한 마취제는 옅은 유백색의 투명한 프로포폴 마이크로에멀젼이 된다. 6% 중량 프로포폴/액체의 총 부피로 희석하는 경우, 이 마이크로에멀젼은 최고의 광학적 투명성을 발휘한다.
전술한 용매를 첨가하는데 있어서, 모든 용매는 본 발명의 범위에 벗어나지 않은 채로 다른 모든 용매와 혼합될 수 있음은 기술분야의 숙련자에게 명백하다 할 것이다.
실시예 #1: PEG -23 모노스테아레이트를 단독으로 사용한 염수의 프로포폴 1% (중량/부피 = w/v) 마이크로에멀젼 .
1 그램의 PEG-23 모노스테아레이트를 20 mL 유리병에서 계면활성제가 용융될 정도로 가열한다. 그 후 100 mg의 프로포폴을 혼합한다. 이 혼합물이 고형화하기 전에, 9 mL의 따뜻한 생리식염수 (0.9% w/v의 염화나트륨 수용액, 이하 "염수")를 혼합하여 1 중량%의 프로포폴을 함유한 최종 마이크로에멀젼을 산출한다. 이 에멀젼은 광학적으로 투명하며(약간의 옅은 유백색), 프로포폴에의하여 매우 옅은 황색으로 착색되었다. 이 용액은 시판되는 1 % 프로포폴 제품과 비교되며, 미생물 성장을 돕는 콩 또는 달걀 제품을 포함하지 않는다.
실시예 #2: 솔루톨 HS -15을 단독으로 사용한 염수의 프로포폴 4% (w/v) 마이크로에멀젼 .
4%의 프로포폴을 제조하기 위하여 , 3.2 그램의 솔루톨 HS-15을 전술한 바와 같이 용융시키고, 400 mg의 프로포폴을 첨가하고 혼합하여 에멀젼 기초 화합물을 형성한다. 그 다음 따뜻한 염수를 에멀젼 기초 화합물에 서서히 혼합한다. 4 mL의 염수를 첨가한 후에, 특징적인 겔이 형성되고, 이러한 비연속적 유체의 특징은 대략 동일한 물 및 에멀젼화제에 의한 것이다. 총 6.4 mL의 염수를 첨가한 뒤, 총 10 mL의 자유 흐름을 하는 광학적으로 투명한 수용성 약물의 마이크로에멀젼을 얻는다. 이는 32 중량%의 솔루톨 HS-15이다. 약 30% 솔루톨-HS를 함유한 이러한 에멀젼 및 용액은 솔루톨 HS-15의 약전에 따라 통증 없이 정맥 주사할 정도로 충분히 낮은 점도를 갖는다. 결과물인 마이크로에멀젼에는 4% w/v (표준 시판 농축액의 4배)의 프로포폴 농축액을 포함하며, 이하의 솔루톨 HS-15계 마이크로에멀젼 모두가 그렇듯이 이는 직접 정맥주사하기 적합한 것으로 알려져 있다.
실시예 #3: 실시예 #2에서 제조된 마이크로에멀젼을 이용한 개의 마취.
30.5 kg의 실험동물을 25 mg의 아세프로마진 및 0.2 mg의 아트로핀으로 전처리하였다. 이 동물은 개안 상태로 의식이 있었으며, 실시예 #2에서 제조한 3 ml (120 mg 프로포폴 = 약 4 mg/kg)의 4% 프로포폴 용액을 앞다리 정맥에 직접 주사시 움직임이 없었다. 30 분 내에 실험용 개는 완전히 이완되었고, 즉시 레벨 3, 평면 2의 마취 상태로 평가되어 눈깜박임 반사도 없이 턱을 고정시킬 수도 없는 상태가 되었고, 기관내 삽관시 구역질 반응도 없었다. 무호흡 상태가 15 초간 지속되었으며, 그 뒤 자발적인 호흡이 시작되었다. 이 실험 동물은 개안 및 관 제거에 의한 구역질을 시작하기 전까지 35분간 기관내 관을 참아내었다. 실험 동물은 한 시간 내에 완전히 회복되었다. 동일한 실험 동물을 그 다음날 아세프로마진 또는 아트로핀 전처리를 제외하고 동일하게 처리한 경우, 마취제 투여 12분 후 의식을 찾고 구역질을 하였다. 전처리 없이 완전히 의식이 있는 상태에서 정맥 투여되는 경우, 이 마이크로에멀젼은 주사하는 동안 무의식이 되기 전 혀 핥기 외에 어떠한 효과도 야기하지 않았다(본 발명자들은 마취제의 맛을 보는 징후라고 믿고 있다.). 이 실험 동물은 어떠한 멀미/구토, 또는 IV기 주사통증도 나타내지 않았다.
실시예 #4: 솔루톨 HS -15, 에탄올, 및 소수성 공용매로서 에틸 올레이트를 사용한 염수의 프로포폴 10% (w/v) 마이크로에멀젼의 제조.
10% 프로포폴의 마이크로에멀젼을 제조하기 위하여, 3.0 그램의 솔루톨 HS-15를 전술한 바와 같이 용융시켰으며, 1.0 g의 프로포폴, 0.3 g의 에틸 올레이트, 및 0.6 g의 에탄올을 첨가하고 혼합하여 에멀젼 기초 화합물을 형성시켰다. 그 다음 따뜻한 염수를 상기 에멀젼 기초 화합물에 서서히 혼합시켰다. 5.1 mL의 염수를 첨가한 후, 총 10 mL의 자유 유동하는 광학적으로 투명한 (그러나 약간 유백색을 띤다) 약물의 수성 마이크로에멀젼을 얻었다, 이는 30 중량%의 솔루톨 HS-15이다. 전술한 에멀젼은 10 중량% 프로포폴 (시판 농축액의 10배)이며, 0.2 마이크론 여과 후에 직접 정맥 주사에 적합하게 되었다.
에틸 올레이트로서 동일한 중량의 MCT 오일 및 벤질 아세테이트는 이 10% 조제물에서 에틸 올레이트를 대신할 수 있다. 이러한 공용매를 사용함에도, 동일한 중량비의 에탄올과 프로포폴이 10% w/v등의 최고 농축액이 되기 위하여 일반적으로 사용되어야 한다. 따라서, MCT를 이용한 10% 프로포폴 마이크로에멀젼을 얻기 위하여 3.0 g의 솔루톨, 1.0 g의 프로포폴, 1.0 g의 에탄올, 0.3 g의 MCT 및 4.7 g의 염수가 상기 혼합물에 사용될 수 있다.
실시예 #5: 에틸 올레이트 를 사용한 실시예 #4에서 제조한 10% w/v 마이크로 에멀젼을 이용한 개의 마취.
23.3 kg의 실험 동물은 전처리되지 않았다. 상기 동물의 앞발 정맥에 실시예 #4의 1.5 mL (150 mg 프로포폴 = 약 6 mg/kg)의 10% 프로포폴 용액을 직접 주사하였다. 30 초 내에 상기 개는 이완되었으며 즉시 레벨 3 평면 2 마취로 사정되어, 눈 깜박임 반사도 없으며, 턱을 고정시킬 수도 없는 상태가 되었고, 기관내 삽관시 구역질 반응도 없었다. 무호흡은 관찰되지 않았다. 이 실험 동물은 개안 및 관 제 거에 의한 구역질을 시작하기 전까지 11분간 기관내 관을 참아내었다. 마취 15분 후 실험 동물은 고개를 들었다.
실시예 #6: 솔루톨 HS -15, 에탄올 및 소수성 공용매로서 에틸 올레이트 를 사용한 염수의 5% 프로포폴 w/v 마이크로에멀젼의 제조.
5% 프로포폴을 제조하기 위하여, 2.5 g의 솔루톨 HS-15를 전술한 바와 같이 용융시켰으며, 0.5 g의 프로포폴, 0.25 g의 에틸 올레이트, 및 0.5 g의 에탄올을 첨가하고 혼합하여 에멀젼 기초 화합물을 형성시켰다. 그 다음 따뜻한(50℃) 염수를 상기 에멀젼 기초 화합물에 서서히 혼합시켰다. 6.25 mL의 염수를 첨가한 후, 총 10 mL의 자유 유동하는 광학적으로 투명한 (그러나 약간 유백색을 띤다) 5% 약물의 수성 마이크로에멀젼을 얻었다, 이는 25 중량%의 솔루톨 HS-15이다. 멸균 여과하여 주사에 적합하게 하였다. 이 5% 마이크로에멀젼은 실온에서 1년 이상의 기간 동안 우수한 광학적 투명성 및 안정성을 유지하였다.
실시예 #7 : 솔루톨 HS -15, 에탄올 및 소수성 공용매로서 에틸 올레이트 를 사용한 염수의 3% w/v 프로포폴 마이크로에멀젼의 제조.
2% 또는 1%로 농도를 낮추기 위하여 추가의 희석을 하기에 적합하며, 완전한 투명도를 유지하며 유백색이 없는 3% 프로포폴 마이크로에멀젼을 제조하기 위하여, 다음의 방법이 사용된다: 2.4 g의 솔루톨 HS-15를 전술한 바와 같이 용융시켰으며, 0.3 g의 프로포폴, 0.15 g의 에틸 올레이트, 및 0.3 g의 에탄올을 첨가하고 혼합하 여 에멀젼 기초 화합물을 형성시켰다. 그 다음 따뜻한(50℃) 염수를 상기 에멀젼 기초 화합물에 서서히 혼합시켰다. 6.85 mL의 염수를 첨가한 후, 총 10 mL의 자유 유동하는 광학적으로 투명한 (그러나 약간 유백색을 띤다) 3% 약물의 수성 마이크로에멀젼을 얻었다, 이는 24 중량%의 솔루톨 HS-15이다. 멸균 여과하여 주사에 적합하게 하였다. 2% 또는 1% 약물(w/v)로의 추가의 희석은 단순히 마이크로에멀젼에 생리식염수를 첨가하는 것이다.
실시예 #8: 에틸 올레이트 대신 MCT 를 사용하고 그 다음 염수로 희석한 실시 예 #7에 의하여 제조한 1% (w/v) 프로포폴 마이크로에멀젼을 이용한 개의 마취.
낮은 농도의 프로포폴을 제조하기 위하여, 1 부의 마이크로에멀젼의 실시예 #4 또는 에틸 올레이트를 대신한 MCT의 상당량은 3부의 염수로 적절히 희석되어 1%의 최종 프로포폴 농축액을 생성시킨다. 프로포폴이 4% 이상 함유된 마이크로에멀젼은 일반적으로 염수의 첨가시 약간의 흐린 상태를 나타낸다, 이는 혼합 과정에서 용해되어 다시 투명한 유백색이 된다. 실시예 #7에서의 프로포폴이 3% 이하가되도록 적절히 제조된 마이크로에멀젼은 프로포폴에 대한 솔루톨의 비율이 높으며, 일반적으로 희석 및 혼합과정 후 완전히 광학적으로 투명해진다.
이러한 마이크로에멀젼은 냉장여부에 무관하게 8주간 육안상 안정적이다. 이러한 1% 프로포폴 마이크로에멀젼은 실시예 #4에서 와 같이 제조되나 에틸 올레이트 대신 MCT를 사용하게 되며 마지막으로 염수에 의하여 1% 프로포폴 함량까지 희석된다. I.V에 의한 70 mg (7 mL = 약 3 mg/mL)의 1% 프로포폴 조제물의 투여 후 15 mg의 아세프로마진 및 0.2 mg의 아트로핀으로 전처리된 15.4 kg의 실험 개는 15분간 마취와 구역질 반사를 반복하였다. 시판하는 1% 프로포폴 조제물을 개에 사용하는 경우 필요한 프로포폴 마취제 복용량에 대하여 구별이 힘들며 이에 대한 일반적인 응답이다.
실시예 #9: 솔루톨 HS -15, 에탄올, 및 소수성 공용매로서 에틸 올레이트 를 사용하는 액체 무수물 마이크로에멀젼 기초 조성물을 함유하는 프로포폴 13.3% (w/v)의 제조.
실온에서 염수로 5% 프로포폴 마이크로에멀젼를 재생성하기 위한 13.3% 프로포폴의 액체 마이크로에멀젼 기초 조성물을 제조하기 위하여, 80.0 g의 솔루톨 HS-15를 전술한 바와 같이 용융시켰으며, 16.0 g의 프로포폴, 8.0 g의 에틸 올레이트, 및 16.0 g의 에탄올을 첨가하고 혼합하여 에멀젼 기초 화합물을 형성시켰다. 상기 기초 조성물을 여과하고 갈색병 비알에 공기 주입 또는 진공상태로 포장하여 실온에서 저장하였다.
재생성을 위하여, 적절한 양의 마이크로에멀젼 기초 조성물을 주사 바늘로 회수하고 실온에서 주사를 위한 멸균 생리식염수로 재생성시켰다. 8 부의 염수에 3 부의 액체 기초 조성물의 비율로 사용하였으며, 상기 혼합물을 실온에서 1 내지 2분간 주사기 또는 제2 비알 내에서 천천히 진탕시켰다. 결과물인 5% w/v 프로포폴의 마이크로에멀젼 조제물은 5분간의 자발적인 거품 제거 후 정맥 주사에 적합하게 되었다.
본 발명은 양호한 실시 상태 및 특정 실시 상태에 대하여 설명했음에도 불구하고, 해당 기술분야의 숙련자는 첨부한 청구범위로 한정된 본 발명의 범위를 벗어나는 일 없이 또 다른 실시 상태 및 특징을 제공할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (73)

  1. 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 기초 조성물로서
    a) 프로포폴; 및
    b) 비이온성 계면활성제
    를 포함하는 기초 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 1 부의 프로포폴에 대하여 약 8 부 또는 그 이상의 농도로 기초 조성물에 포함되는 것인 기초 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 프로포폴에는 프리 알파 토코페롤을 포함하는 것인 기초 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제에는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 갓인 기초 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG-660 15 하이드록시스테아레이트인 것인 기초 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 기초 조성물은 무수물인 것인 기초 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 기초 조성물은 균질성인 것인 기초 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 기초 조성물은 광학적으로 투명한 것인 기초 조성물.
  9. 마이크로에멀젼으로서
    a) 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8항의 기초 조성물; 및
    b) 액상 담체
    를 포함하는 마이크로에멀젼.
  10. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 물을 포함하는 것인 마이크로에멀젼.
  11. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 혈액과 등장인 것인 마이크로에멀젼.
  12. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 0.9% 염수인 것인 마이크로에멀젼.
  13. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 5%의 덱스트로스 수용액인 것인 마이크로에멀젼.
  14. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 크리스탈로이드를 함유한 등장성 용액인 것인 마이크로에멀젼.
  15. 제9항에 있어서, 상기 액상 담체는 콜로이드를 함유한 등장성 용액인 것인 마이크로에멀젼.
  16. 제9항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정한 것인 마이크로에멀젼.
  17. 제9항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 광학적으로 투명한 것인 마이크로에멀젼.
  18. 제9항에 있어서, 상기 프로포폴 농축액은 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 1 중량% 까지의 양으로 상기 마이크로에멀젼에 포함되는 것인 마이크로에멀젼.
  19. 제9항에 있어서, 상기 프로포폴 농축액은 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 4 중량% 까지의 양으로 상기 마이크로에멀젼에 포함되는 것인 마이크로에멀젼.
  20. 제9항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 포유류에 정맥주사로 투여될 수 있 는 것인 마이크로에멀젼.
  21. 자체 마이크로에멀젼화가 가능한 기초 조성물로서,
    a) 프로포폴 ;
    b) 비이온성 계면활성제;
    c) 수불용성 용매; 및
    d) 에탄올
    을 포함하는 기초 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 기초 조성물에 포함되는 상기 프로포폴에 대한 상기 비이온성 계면활성제의 상대 농도는 약 3 내지 5 부의 계면활성제에 대하여 약 1 부의 프로포폴이고, 상기 프로포폴에 대한 상기 수불용성 용매의 상대 농도는 약 3 내지 5 부의 용매에 대하여 약 10 부의 프로포폴이고, 프로포폴에 대한 에탄올의 상대 농도는 약 5 내지 6 부의 에탄올에 대하여 약 10 부의 프로포폴인 것인 기초 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 기초 조성물에 포함되는 상기 프로포폴에 대한 상기 비이온성 계면활성제의 상대 농도는 약 3 미만의 계면활성제에 대하여 약 1 부의 프로포폴이고, 상기 프로포폴에 대한 상기 수불용성 용매의 상대 농도는 약 3 내지 5 부의 용매에 대하여 약 10 부의 프로포폴이고, 프로포폴에 대한 에탄올의 상대 농 도는 약 5 내지 6 부의 에탄올에 대하여 약 10 부의 프로포폴인 것인 기초 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 프로포폴은 프리 알파 토코페롤을 포함하는 것인 기초 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제에는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인 기초 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG- 660 15 하이드록시스테아레이트인 것인 기초 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 수불용성 용매는 에틸 올레이트인 것인 기초 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 상기 기초 조성물은 무수물인 것인 기초 조성물.
  29. 제21항에 있어서, 상기 기초 조성물은 균질성인 것인 기초 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 상기 기초 조성물은 광학적으로 투명한 것인 기초 조성물.
  31. 마이크로에멀젼으로서,
    a) 제 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30항의 기초 조성물; 및
    b) 액상 담체
    를 포함하는 마이크로에멀젼.
  32. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체에는 물이 포함되는 것인 마이크로에멀젼.
  33. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체는 혈액과 등장인 것인 마이크로에멀젼.
  34. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체는 0.9% 염수인 것인 마이크로에멀젼.
  35. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체는 5% 덱스트로스 수용액인 것인 마이크로에멀젼.
  36. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체는 크리스탈로이드를 함유한 등장성 용액인 것인 마이크로에멀젼.
  37. 제31항에 있어서, 상기 액상 담체는 콜로이드를 함유한 등장성 용액인 것인 마이크로에멀젼.
  38. 제31항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정한 것인 마이크 로에멀젼.
  39. 제31항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 광학적으로 투명한 것인 마이크로에멀젼.
  40. 제31항에 있어서, 상기 프로포폴 농축액은 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 5 중량% 까지의 양으로 상기 마이크로에멀젼에 포함되는 것인 마이크로에멀젼.
  41. 제31항에 있어서, 상기 프로포폴 농축액은 상기 마이크로에멀젼의 부피에 대하여 상기 프로포폴이 약 10 중량% 까지의 양으로 상기 마이크로에멀젼에 포함되는 것인 마이크로에멀젼.
  42. 제31항에 있어서, 상기 마이크로에멀젼은 포유류에 정맥주사로 투여될 수 있는 것인 마이크로에멀젼.
  43. 제9항의 마이크로에멀젼의 제조 방법으로서
    a) 소정량의 상기 비이온성 계면활성제를 용융점 이상의 조제 온도로 가열; 및
    b) 상기 비이온성 계면활성제 및 소정량의 상기 프로포폴을 혼합하여 상기 마이크로에멀젼을 형성
    하는 것을 포함하는 제조 방법.
  44. 제31항의 마이크로에멀젼의 제조 방법으로서
    a) 소정량의 상기 비이온성 계면활성제를 용융점 이상의 조제 온도로 가열; 및
    b) 상기 비이온성 계면활성제 및 소정량의 상기 수불용성 용매, 에탄올 및 프로포폴을 혼합하여 상기 마이크로에멀젼을 형성
    하는 것을 포함하는 제조 방법.
  45. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 일반 구조식 [POE( n )] m -R'-R를 가지며,
    여기서, POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n, 및 R'에 부착된 이러한 POE 작용기의 m을 가지고;
    여기서, m 값은 1 내지 3 이고;
    여기서 R'는 연결(linking) 부분, 특히, 소르비탄, 에스테르, 아미노, 또는 에테르(산소) 작용기이며; 및
    여기서, R은 포화 또는 불포화 알킬 또는 알킬페닐기를 포함하는 소수성 부분인, 기초 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페놀, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 기초 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 구조는 소수성 작용 기 R 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE- mer 유닛의 총 개수(분자당 - mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의되고, A/B는 약 0.7 내지 4이고; 좋기로는 약 1 내지 2의 범위인 것인 기초 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG-15 모노라우레이트, PEG-20 모노라우레이트, PEG- 32 모노라우레이트, PEG-48 모노라우레이트, PEG-13 모노올레이트, PEG-15 모노올레이트, PEG-20 모노올레이트, PEG-32 모노올레이트, PEG-15 모노라우레이트, PEG-20 모노라우레이트, PEG-32 모노라우레이트, PEG-48 모노라우레이트, PEG-13 모노올레이트, PEG- 15 모노올레이트, PEG-20 모노올레이트, PEG-32 모노올레이트, PEG-72 모노올레이트, PEG- 15 모노스테아레이트, PEG-660 15-하이드록시스테아레이트 (BASF사의 솔루톨®), PEG-23 모노스테아레이트, PEG-40 모노스테아레이트, PEG-72 모노스테아레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올 레이트, PEG-30 글리세릴 모노올레이트, PEG-30 글리세릴 모노라우레이트, PEG-40 글리세릴 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노올레이트 (폴리소르베이트 80, 트윈 80), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 및 PEG 20 소르비탄 스테아레이트 (트윈 60), PEG-40 소르비탄 모노올레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, POE-23 라우릴 에테르, POE-20 올레일 에테르, PEG 30-60 노닐 페놀 시리즈 (트리톤 N 시리즈), 및 PEG 30-55 옥틸 페놀 시리즈 (트리톤 X 시리즈, 특히 X-305 (POE 30)) 및 X-405 (POE 40)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기초 조성물.
  49. 제46항 또는 제47항 중의 하나의 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 일반 구조식[R'-(POE)n] 3-글리세라이드이며,
    여기서, POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n으로서, 이는 폴리에톡실화 전에 일반 트리글리세라이드로서 아실 잔기에 직접 결합하는 지방산 아실 잔기 R' 및 글리세롤 잔기(글리세라이드) 사이에 삽입되는 것인 기초 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제은 폴리옥시에틸화 채종유인 것인 기초 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 구조는 3 지방산 R`잔기 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE-mer 유닛의 총 개수(분자당 - mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의되며, A/B는 약 0.5 내지 3이고; 좋기로는 약 0.6 내지 1.5의 범위인 것인 기초 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG-40 팜 커넬 오일, PEG-50 경화 카스터 오일, PEG-40 카스터 오일, PEG-35 카스터 오일 (예컨대, 크레마포어®-35), PEG-60 카스터 오일, PEG-40 경화 카스터 오일, PEG-60 경화 카스터 오일, 및 PEG-60 콘 오일로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기초 조성물.
  53. 제21항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 일반 구조식 [POE( n )] m -R'-R를 가지는 것인 기초 조성물로서,
    여기서, POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (또한 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n, 및 R'에 부착된 이러한 POE 작용기의 m을 가지며;
    여기서, m 값은 1 내지 3 이고;
    여기서 R'는 연결(linking) 부분, 특히, 소르비탄, 에스테르, 아미노, 또는 에테르(산소) 작용기이고; 및
    여기서, R은 포화 또는 불포화 알킬 또는 알킬페닐기를 포함하는 소수성 부분인, 기초 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페놀, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기초 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 제45항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 구조는 소수성 작용 기 R 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE- mer 유닛의 총 개수(분자당 - mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의되고, A/B는 약 0.7 내지 4이고; 좋기로는 약 1 내지 2의 범위인 것인 기초 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG-15 모노라우레이트, PEG-20 모노라우레이트, PEG- 32 모노라우레이트, PEG-48 모노라우레이트, PEG-13 모노올레이트, PEG-15 모노올레이트, PEG-20 모노올레이트, PEG-32 모노올레이트, PEG-15 모노라우레이트, PEG-20 모노라우레이트, PEG-32 모노라우레이트, PEG-48 모노라우레이트, PEG-13 모노올레이트, PEG- 15 모노올레이트, PEG-20 모노올레이트, PEG-32 모노올레이트, PEG-72 모노올레이트, PEG- 15 모노스테아레이트, PEG-660 15-하이드록시스테아레이트 (BASF사의 솔루톨®), PEG-23 모노스테아레이트, PEG-40 모노스테아레이트, PEG-72 모노스테아레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 모노올레이트, PEG-30 글리세릴 모노라우레이트, PEG-40 글리세릴 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노올레이트 (폴리소르베이트 80, 트윈 80), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 및 PEG 20 소르비탄 스테아레이트 (트윈 60), PEG-40 소르비탄 모노올레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, POE-23 라우릴 에테르, POE-20 올레일 에테르, PEG 30-60 노닐 페놀 시리즈 (트리톤 N 시리즈), 및 PEG 30-55 옥틸 페놀 시리즈 (트리톤 X 시리즈, 특히 X-305 (POE 30)) 및 X-405 (POE 40)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기초 조성물.
  57. 제54항 또는 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 일반 구조식[R'-(POE)n] 3-글리세라이드인 것인 기초 조성물로서,
    여기서, POE는 폴리옥시에틸렌 부분 (폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 부분으로 알려짐)의 - mer 수 n으로서, 이는 폴리에톡실화 전에 일반 트리글리세라이드로서 아실 잔기에 직접 결합하는 지방산 아실 잔기 R' 및 글리세롤 잔기(글리세라이드) 사이에 삽입되는 것인 기초 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제은 폴리옥시에틸화 채종유인 것인 기초 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제의 구조는 3 지방산 R`잔기 내의 탄소 수인 B에 대한 계면활성제 내의 POE-mer 유닛의 총 개수(분자당 - mer 수 n 및 총 PEG 사슬수 m의 곱에 의하여 주어진) A의 비율에 의하여 정의되며, A/B는 약 0.5 내지 3이고; 좋기로는 약 0.6 내지 1.5의 범위인 것인 기초 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 PEG-40 팜 커넬 오일, PEG-50 경화 카스터 오일, PEG-40 카스터 오일, PEG-35 카스터 오일 (예컨대, 크레마포어®-35), PEG-60 카스터 오일, PEG-40 경화 카스터 오일, PEG-60 경화 카스터 오일, 및 PEG-60 콘 오일로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기초 조성물.
  61. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 지방족산 및 모노알콜로부터 유도된 모노에스테르인 것인 기초 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 모노에스테르는 에틸 올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 라우레이트, 부틸 올레이트, 올레일 아세테이트, 올레일 프로피오네이트, 옥틸 옥타노에이트, 옥틸 데카노에이트, 또는 올레일 올레이트인 것인 기초 조성물.
  63. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매 디알콜 및 1가산으로부터 유도된 것인 디에스테르인 것인 기초 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 디에스테르는 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 디올레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 또는 1,2 부탄 글리콜 디올레이트인 것인 기초 조성물.
  65. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 2가산 및 모노-알콜로부터 유도된 디에스테르인 것인 기초 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 디에스테르는 디올레일 숙시네이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 말레이트, 또는 디에틸 아디페이트인 것인 기초 조성물.
  67. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 지방족산 및 트리알콜로부터 유도된 트리에스테르인 것인 기초 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 트리에스테르는 트리글리세라이드인 것인 기초 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 글리세롤 트리-올레이트 또는 중간쇄 트리글리세라이드 오일인 것인 기초 조성물.
  70. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 지방족 트리-카복실산 및 모노-알콜으로부터 유도된 트리에스테르.
  71. 제70항에 있어서, 상기 트리에스테르는 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 또는 트리에틸 이소시트레이트인 것인 기초 조성물.
  72. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 벤질 알콜의 벤조산 에스테르인 것인 기초 조성물.
  73. 제21항에 있어서, 상기 수불용성 용매는 올레 산인 것인 기초 조성물.
KR1020067018739A 2004-02-13 2005-02-14 마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물 KR20070005617A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54460404P 2004-02-13 2004-02-13
US60/544,604 2004-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070005617A true KR20070005617A (ko) 2007-01-10

Family

ID=34886055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067018739A KR20070005617A (ko) 2004-02-13 2005-02-14 마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8383687B2 (ko)
EP (1) EP1713444A4 (ko)
JP (1) JP5165249B2 (ko)
KR (1) KR20070005617A (ko)
CN (1) CN100479812C (ko)
AU (1) AU2005215517C1 (ko)
BR (1) BRPI0506812B8 (ko)
CA (1) CA2556185C (ko)
EA (1) EA010242B1 (ko)
IL (2) IL177419A (ko)
NZ (1) NZ549016A (ko)
UA (1) UA85578C2 (ko)
WO (1) WO2005079758A1 (ko)
ZA (1) ZA200606947B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0604377A (pt) * 2006-10-27 2008-06-24 Cristalia Prod Quimicos Farm microemulsão óleo/água de propofol estável e pronta-para-uso
WO2008101344A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Peter Tomlinson Soluble bioactive lipophilic compounds compositions
AR060926A1 (es) * 2007-05-14 2008-07-23 Ciriaco Quiroga Solucion anestesica transparente de propofol, con baja irritacion venosa.
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
CN101411685B (zh) * 2007-10-19 2011-04-20 上海医药工业研究院 一种静脉麻醉药2,6-二异丙基苯酚微乳组合物及其制备方法
DE112008002914A5 (de) * 2007-11-06 2010-09-30 B. Braun Melsungen Ag Einen hydrophoben Wirkstoff enthaltende wässrige Emulsionen
CN101756900B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 谢恬 一种榄香烯微乳
JP4834775B2 (ja) * 2010-03-04 2011-12-14 株式会社 資生堂 日焼け止め用組成物
EP3192509B1 (en) 2014-09-12 2021-03-31 Terumo Kabushiki Kaisha Remifentanil injection
US20180022698A1 (en) 2014-10-16 2018-01-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Novel methods, compounds, and compositions for anesthesia
JP2018510872A (ja) * 2015-03-23 2018-04-19 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 高濃度かつ／または高粘度の活性薬剤溶液を注射するための方法および組成物
US10568834B2 (en) 2015-07-01 2020-02-25 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Delivery systems for propofol
KR20190032265A (ko) * 2015-12-09 2019-03-27 포스파제닉스 리미티드 약제학적 제형
JP6882321B2 (ja) * 2015-12-09 2021-06-02 フォスファージニクス リミテッド 医薬製剤
BR112019012946A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Avecho Biotechnology Ltd processo
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
WO2021158575A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Natural Extraction Systems, LLC Compositions related to bioactive agents that convert from anions to molecules
WO2021156776A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Nandkumar Chodankar Simple manufacturing and purification technology for high purity propofol
WO2022182523A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Natural Extraction Systems, LLC Compositions related to bioactive agents that convert from anions to molecules

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
SE9503143D0 (sv) * 1995-09-12 1995-09-12 Astra Ab New preparation
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
PE20000264A1 (es) 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
AU756752B2 (en) * 1998-04-01 2003-01-23 Skyepharma Canada Inc. Anticancer compositions
CA2377614C (en) * 1999-06-21 2008-07-29 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
KR20010055736A (ko) 1999-12-13 2001-07-04 이규현 프로포폴의 마이크로에멀젼 주사제 조성물
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
US6726919B2 (en) * 2000-06-16 2004-04-27 Rtp Pharma, Inc. Injectable dispersion of propofol
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
IN188917B (ko) 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
KR100441167B1 (ko) * 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
KR100482269B1 (ko) * 2002-10-08 2005-04-14 센츄론(주) 2,6-디이소프로필페놀을 활성성분으로 하는 수용액상의마취용 주사제 및 그 제조방법
US7326735B2 (en) * 2003-04-30 2008-02-05 Parnell Laboratories (Aust) Pty Limited Formulations for anaesthetic use
KR101055736B1 (ko) * 2008-09-30 2011-08-11 엘지전자 주식회사 김치냉장고

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005079758A1 (en) 2005-09-01
BRPI0506812B8 (pt) 2021-05-25
US20070141090A1 (en) 2007-06-21
EP1713444A1 (en) 2006-10-25
EP1713444A4 (en) 2012-06-20
ZA200606947B (en) 2008-01-08
US20130131186A1 (en) 2013-05-23
BRPI0506812B1 (pt) 2020-12-08
IL177419A (en) 2017-01-31
NZ549016A (en) 2012-03-30
EA010242B1 (ru) 2008-06-30
JP2007522238A (ja) 2007-08-09
US8383687B2 (en) 2013-02-26
CA2556185C (en) 2010-09-21
JP5165249B2 (ja) 2013-03-21
AU2005215517C1 (en) 2011-04-14
CA2556185A1 (en) 2005-09-01
AU2005215517B2 (en) 2009-10-08
EA200601460A1 (ru) 2007-02-27
CN100479812C (zh) 2009-04-22
AU2005215517A1 (en) 2005-09-01
BRPI0506812A (pt) 2007-06-05
IL177419A0 (en) 2006-12-10
UA85578C2 (ru) 2009-02-10
IL247782A0 (en) 2016-11-30
US8962696B2 (en) 2015-02-24
CN1917858A (zh) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8962696B2 (en) Microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses
CN103313729B (zh) 包括半氟化烷烃的o/w型乳剂
JP3067806B2 (ja) プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
CA2377614C (en) Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
JP5704787B2 (ja) 液体生物活性物質の固体配合物
KR100861820B1 (ko) 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제
KR20140131936A (ko) 크릴 인지질을 포함하는 호르몬 함유 유화액
EP2036540A2 (en) Improved injectable dispersions of propofol
JP2008520563A (ja) 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムｑ１０調製物
JP2013508312A (ja) ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法
WO2012133554A1 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
WO1991018669A1 (en) Process for preparing microemulsion
CN101553215A (zh) 稳定的即用型水包油丙泊酚微乳液
MXPA06009197A (en) A microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses
JP5894752B2 (ja) プロスタグランジン含有脂肪乳剤
JP5999765B2 (ja) 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムｑ１０調製物
JP5722299B2 (ja) 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムｑ１０調製物
WO2014033751A2 (en) Pharmaceutical composition of propofol
JP2002541087A (ja) 防腐添加剤を含有するプロポフォール組成物
JPH09124503A (ja) アミチアマイシン類の注射用の抗菌性組成物

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
E801 Decision on dismissal of amendment
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20110223

Effective date: 20120223