EA010242B1 - Препарат микроэмульсии с высокой концентрацией пропофола для анестезирующих применений - Google Patents

Abstract

В изобретении предложены способ и композиция для увеличения растворения и свойств биодоступности пропофола (2,6-диизопропилфенола) для применения в качестве внутривенно вводимого анестетика у млекопитающих. Согласно данному способу получают базовую композицию самомикроэмульгирующейся эмульсии, которую применяют для изготовления препарата микроэмульсии на основе воды. В предпочтительной двухкомпонентной (2) базовой композиции она состоит из поверхностно-активного агента, содержащего полиэтиленгликоль, и жидкого пропофола. Микроэмульсию приготавливают путем смешивания данной базовой композиции с жидкостью-носителем, что приводит к образованию микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола вплоть до примерно 4 мас.% пропофола к объему микроэмульсии. В четырехкомпонентной (4) базовой композиции она состоит из поверхностно-активного агента, содержащего полиэтиленгликоль; жидкого пропофола; несмешивающегося с водой растворителя и этанола. Микроэмульсию приготавливают путем смешивания данной базовой композиции с жидкостью-носителем, что приводит к образованию микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола вплоть до примерно 10 мас.% пропофола к объему микроэмульсии.

Description

Настоящее изобретение относится к приготовлению физиологически изотонических микроэмульсий типа масло в воде анестетика пропофола для применения в качестве фармацевтического препарата для парентерального введения млекопитающим для целей общей анестезии.

Предшествующий уровень техники

Системы водной дисперсии лекарств необходимы для внутривенного введения лекарств, которые являются нерастворимыми в воде. В некоторых из этих систем используют дисперсии гидрофобных жидкостей в воде, также известные как эмульсии. Эмульсии могут быть в общих чертах определены как до некоторой степени однородные, устойчивые или квазиустойчивые дисперсии капелек жидкости во второй жидкости-носителе. Эмульсии микроскопического размера в литературе часто делят на наноэмульсии и микроэмульсии. Наноэмульсии охватывают диапазон размеров 50-200 нм и представляют собой кинетически устойчивые системы с долговременной физической стабильностью (в отношении расслаивания эмульсии или осаждения, флокуляции и коалесценции). Поскольку наноэмульсии являются только кинетически, но не термодинамически, устойчивыми, они должны типично создаваться энергетическими способами, такими как обработка ультразвуком и гомогенизация под высоким давлением.

В частности, системы эмульгирования нужны для введения анестетика пропофола (2,6диизопропилфенола), жидкости, которая в чистом состоянии практически нерастворима в воде. Пропофол представляет собой хорошо известный препарат, который является относительно недорогим для производства в виде чистого химического продукта и который в настоящее время широко используют в медицине человека и в ветеринарной медицине в качестве общего обезболивающего агента. Пропофол способен давать глубокую анестезию, которая устанавливается за сравнительно короткое время после того, как введение лекарства прекращается.

В настоящее время фармацевтический пропофол получают путем его растворения в соевом масле, приготавливая затем эмульсию этого масла с яичным фосфолецитином для того, чтобы получить конечную концентрацию приблизительно 10% соевого масла в физиологическом растворе с концентрацией пропофола, стандартизированной до 1% общего жидкого препарата. Эти эмульсии, которые имеют внешний вид молока, имеют размер капелек вплоть до 200 нм и могут быть названы наноэмульсиями. Такие находящиеся в продаже эмульсии пропофола, несмотря на добавление консервантов, являются сходными с внутривенными липидными питательными препаратами и представляют собой превосходную консервирующую среду для вирусов или даже ростовую среду для бактерий. По этой причине все препараты пропофола в Соединенных Штатах заключены в сосуды и ампулы для однократного использования пациентом с указаниями выбрасывать открытые контейнеры в течение нескольких часов после первого применения.

Отличными от наноэмульсий являются микроэмульсии - тип эмульсии с особенно маленьким размером капелек, обычно варьирующим от менее приблизительно 5 до 50 нм в диаметре. Микроэмульсии типично являются оптически прозрачными благодаря малому рассеиванию света из-за очень маленьких капелек, что придает им внешний вид, сходный с истинными растворами. Микроэмульсии также типично являются термодинамически устойчивыми в отношении нестабильности, и поэтому они часто образуются спонтанно, если предоставляется достаточно времени. Для целей настоящего изобретения самые желательные микроэмульсии образуются спонтанно, когда определенные гидрофобные химические агенты и воду смешивают путем простого перемешивания смеси без необходимости использовать энергичное встряхивание, такое как при обработке ультразвуком.

В этом отношении существует особая необходимость в разработке микроэмульсий пропофола для фармацевтического внутривенного использования, которые являются оптически прозрачными, что делает возможным использование дифракции света для определения наличия возможной контаминации чужеродными элементами, такими как бактерии, которые рассеивают свет. Также существует необходимость в препаратах пропофола, которые не так стимулируют рост бактерий и грибов, как современные масляные и фосфолецитиновые препараты. Существует необходимость в препаратах пропофола, которые имеют длительный срок хранения и которые легко стерилизуются. Наконец, существует необходимость в препаратах пропофола, содержащих значительно более высокую, чем 1%, концентрацию, имеющуюся в настоящее время в продаже, для применения у более крупных животных, таких как лошади. В настоящее время такие животные, требующие общей анестезии, часто должны транспортироваться с поля к городской анестезирующей установке для газовой анестезии, которая представляет собой затруднительную и дорогую процедуру. Недорогой препарат с высокой концентрацией пропофола, который животное могло бы получить в поле, может служить для нужд общей анестезии значительной части этих животных.

В общем, в современных, имеющихся в продаже системах эмульсий для внутривенной доставки пропофола используются обычные непрозрачные наноэмульсии типа масло в воде. Однако недавно в патенте США № 6602511 была раскрыта общая система микроэмульсии для фармацевтической доставки активных соединений, которая в общих чертах описывает сложный препарат микроэмульсии, содержащий: воду и компонент для регуляции полярности, модификатор пленки поверхностно-активного вещества (например, этанол), фармацевтически приемлемое масло (наиболее предпочтительно триглицерид,

- 1 010242 содержащий по меньшей мере 70% жирных кислот, имеющих 8-10 атомов углерода) и смесь гидрофильного и гидрофобного поверхностно-активного вещества вплоть до приблизительно 15% по массе от общей эмульсии. В патенте '511 заявлено, что препарат может быть использован для эмульгирования широкого спектра активных соединений, таких как ингибитор протонного насоса, блокатор кальциевых каналов, бета-блокатор, анестетик, стероид, антиоксидант, ингибитор реннина, алкалоид, цитостатик, антикоагулянт, агент, регулирующий липиды, антидепрессант, нейролептик, иммунодепрессант, иммуномодулятор, антибиотик и противовоспалительный агент. К сожалению, в данном патенте раскрыто применение препарата микроэмульсии только для двух активных соединений: фелодипина и инденоиндола. Полезность изобретения в качестве микроэмульсии, содержащей анестетик, такой как пропофол, не раскрыта. В этом отношении следует обратить внимание, что в данном патенте утверждается, что в изобретении предложена микроэмульсия, которая является прозрачной и слегка вязкой однофазной жидкостью, но в этом патенте ничего не сообщается о прозрачности микроэмульсии после добавления либо фелодипина, либо инденоиндола. Авторы настоящего изобретения отмечают, однако, что для того, чтобы адаптировать комплексный препарат по данному патенту для внутривенного применения, понадобилось бы добавление значительного количества жидкости-носителя, и что осуществление этого вызвало бы значительное ухудшение прозрачности микроэмульсии. В этом патенте также раскрыта необходимость в двухкомпонентной (2) поверхностно-активной системе, содержащей гидрофильное и гидрофобное поверхностно-активное вещество, которая дополнительно увеличивает сложность препарата. При этом патент '511 следует общему убеждению, что системы микроэмульсий легче всего создать путем использования соповерхностно-активного вещества для уменьшения межфазного поверхностного натяжения капелек. Однако включение гидрофобного поверхностно-активного вещества в действительности замедляет образование желательной микроэмульсии в воде и является совсем ненужным, если правильно выбрано гидрофобное поверхностно-активное вещество.

В результате то, что нужно, представляет собой простой препарат пропофола для получения высоких концентраций пропофола в полностью прозрачной микроэмульсии, которую можно использовать в качестве внутривенно вводимого анестетика и, если необходимо, можно подходящим образом окрашивать для того, чтобы идентифицировать разные концентрации пропофола в различных препаратах. Кроме того, существует необходимость в базовой самомикроэмульгирующейся композиции пропофола, в которой используется только одно гидрофильное поверхностно-активное вещество, которую легко стерилизовать и можно неограниченно долго хранить до тех пор, пока анестетик не понадобится, после чего ее можно легко восстановить добавлением физиологического раствора или сходного носителя на водной основе. Настоящее изобретение удовлетворяет этим нуждам, наряду с другими.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении в общем виде предложены новый способ и композиция для улучшения растворения и свойств биодоступности пропофола (2,6-диизопропилфенола) для применения в качестве внутривенно вводимого анестетика у млекопитающих. Согласно способу по настоящему изобретению получают базовую композицию самомикроэмульгирующейся эмульсии, которую используют для приготовления препарата микроэмульсии на водной основе для применения в качестве анестетика. В предпочтительной двухкомпонентной (2) базовой композиции эта базовая композиция состоит из: поверхностноактивного вещества, содержащего полиэтиленгликоль, и жидкого пропофола. Микроэмульсию приготавливают путем смешивания базовой композиции с жидкостью-носителем, что приводит к образованию микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола вплоть до приблизительно 4% по массе пропофола к объему микроэмульсии. В четырехкомпонентной (4) базовой композиции эта базовая композиция состоит из: поверхностно-активного вещества, содержащего полиэтиленгликоль; жидкого пропофола; несмешивающегося с водой растворителя и этанола. Микроэмульсию приготавливают путем смешивания базовой композиции с жидкостью-носителем, что приводит к образованию микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола вплоть до приблизительно 10% по массе пропофола к объему микроэмульсии. Согласно настоящему изобретению предложена базовая композиция, которая является самомикроэмульгирующейся, безводной, гомогенной и оптически прозрачной жидкостью, которую можно хранить для более позднего применения в течение практически неограниченного периода времени. В результате, приготовление микроэмульсии пропофола путем смешивания базовой композиции с жидкостью-носителем можно отложить до тех пор, пока анестетик не понадобится в лаборатории, клинике или больнице. Кроме того, в настоящем изобретении предложена микроэмульсия, которая является термодинамически устойчивой, а также оптически прозрачной. Прозрачность микроэмульсии позволяет окрашивать анестетик в различные цвета для того, чтобы различать разные концентрации пропофола и чтобы легче избежать несчастных случаев с участием анестетиков со сходным внешним видом, но содержащих другие концентрации пропофола. Прозрачность микроэмульсии также облегчает определение того, был ли анестетик контаминирован. Микроэмульсия по настоящему изобретению также легко стерилизуется простым нагреванием поверхностно-активного вещества перед его смешиванием с жидким пропофолом и использованием стерилизованной жидкости-носителя. Характеристики изобретения также являются чрезвычайно благоприятными для стерилизации холодной фильтрацией.

- 2 010242

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении в общих чертах предложены новый способ и композиция для улучшения растворимости и свойств биодоступности пропофола (2,6-диизопропилфенола) для применения в качестве внутривенно вводимого анестетика у млекопитающих. Согласно способу по настоящему изобретению получают базовую композицию самомикроэмульгирующейся эмульсии, которую используют для приготовления препарата микроэмульсии на водной основе для применения в качестве анестетика. В предпочтительной двухкомпонентной (2) базовой композиции препарат микроэмульсии содержит концентрации пропофола вплоть до приблизительно 4% по массе пропофола к объему микроэмульсии, а в четырехкомпонентной (4) базовой композиции препарат микроэмульсии содержит концентрации пропофола вплоть до приблизительно 10% по массе пропофола к объему микроэмульсии.

Предпочтительная двухкомпонентная (2) базовая композиция, по существу, состоит из: неионного поверхностно-активного вещества, содержащего полиэтиленгликоль (в дальнейшем именуемого как ПЭГ-содержащее поверхностно-активное вещество), и раствора пропофола, содержащего жидкий пропофол, который смешивали с 1% витамина Е (свободный альфа-токоферол) для того, чтобы предотвратить окисление (в дальнейшем именуемого просто пропофолом или жидким пропофоомл), где относительная концентрация поверхностно-активного вещества к пропофолу, включенному в базовую композицию, составляет приблизительно восемь (8) частей или более поверхностно-активного вещества к приблизительно одной (1) части пропофола.

Предпочтительный способ приготовления базовой композиции самомикроэмульгирующейся эмульсии состоит, по существу, из смешивания заданного количества ПЭГ-содержащего поверхностноактивного вещества, предпочтительно нагретого до температуры приготовления, превышающей точку его плавления, с заданным количеством жидкого пропофола. Смешивание осуществляют путем простого перемешивания или встряхивания компонентов в течение нескольких минут или менее до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Полученная базовая композиция представляет собой самомикроэмульгирующуюся, безводную, гомогенную и оптически прозрачную жидкость с низкой вязкостью при температуре приготовления. Микроэмульсию на основе воды затем приготавливают путем смешивания базовой композиции с заданным количеством жидкости-носителя, которая содержит воду и изотонична крови, с такой как 0,9%-ный физиологический раствор, 5%-ный раствор декстрозы или другие изотонические растворы, содержащие кристаллоид или коллоид, которые предназначены для периферического внутривенного введения. С другой стороны, смешивание осуществляют простым перемешиванием или встряхиванием компонентов в течение нескольких минут или менее до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Полученный препарат микроэмульсии может содержать концентрации пропофола вплоть до приблизительно 4% по массе пропофола к объему микроэмульсии (мас./об.) и все же демонстрировать все свойства микроэмульсии. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой при комнатной температуре и оптически прозрачной, но имеет бледно-желтый цвет благодаря включению пропофола. В примерах 1 и 2 в конце данного раздела изложены конкретные примеры получения двухкомпонентной (2) базовой композиции и затем использования основы для приготовления микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола соответственно 1% (мас./об.) и 4% (мас./об.). В примере 3 изложены результаты внутривенного введения микроэмульсии, содержащей концентрацию пропофола 4%, полученную как в примере 2, собаке без какого-либо доказательства боли при внутривенной инъекции животному, находящемуся в сознании.

Хотя в предпочтительном способе приготовления двухкомпонентной (2) базовой композиции поверхностно-активное вещество нагревают до температуры приготовления, превышающей точку его плавления, основа также может быть получена при более низких температурах приготовления. При более низких температурах приготовления необходимо только, чтобы жидкий препарат поверхностноактивного вещества и жидкий пропофол перемешивались или встряхивались в течение более длительного периода времени. Помимо нагревания раствора, его можно также приготовить путем обработки ультразвуком или применения любого метода смешивания, согласно которому получают гомогенную жидкость.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть получены препараты микроэмульсий на основе воды, содержащие концентрации пропофола вплоть до 4 мас.% пропофола к объему микроэмульсии, и это является значительным улучшением по сравнению с существующими препаратами масло в воде, которые способны давать концентрации пропофола только вплоть до приблизительно 1 мас.% пропофола к объему препарата. В настоящем изобретении также достигается значительное улучшение по сравнению с другими попытками приготовления инъецируемой микроэмульсии, содержащей более высокие концентрации пропофола. Например, в патенте США № 6602511 (в дальнейшем патент '511) раскрыт сложный препарат микроэмульсии, содержащий: воду (не главный компонент), компонент для регуляции полярности, модификатор пленки поверхностно-активного вещества (например этанол), фармацевтически приемлемое масло (наиболее предпочтительно триглицерид, содержащий по меньшей мере 70% жирных кислот, имеющих 8-10 атомов углерода) и смесь гидрофильного и гидрофобного поверхностно-активного вещества вплоть до приблизительно 15 мас.% от общей эмульсии. В патенте '511 заявляется, что данный препарат может быть использован для эмульгирования широкого спектра актив

- 3 010242 ных соединений, таких как ингибитор протонного насоса, блокатор кальциевых каналов, бета-блокатор, анестетик, стероид, антиоксидант, ингибитор реннина, алкалоид, цитостатик, антикоагулянт, агент, регулирующий липиды, антидепрессант, нейролептик, иммунодепрессант, иммуномодулятор, антибиотик [и] противовоспалительный агент. К сожалению, в данном патенте раскрывается применение препарата микроэмульсии только для двух активных соединений: фелодипина и инденоиндола. Полезность изобретения в качестве микроэмульсии, содержащей анестетик, такой как профорол, не раскрыта. В этом отношении следует обратить внимание на то, что в данном патенте утверждается, что согласно изобретению получают микроэмульсию, которая является прозрачной и слегка вязкой однофазной жидкостью, но в патенте ничего не сказано о прозрачности микроэмульсии после добавления либо фелодипина, либо инденоиндола, либо после добавления дополнительного количества воды к этому препарату вода в масле. Авторы настоящего изобретения отмечают, однако, что для того, чтобы адаптировать препарат по патенту '511 для внутривенного применения, необходимо добавить значительное количество жидкостиносителя. Так как микроэмульсии, раскрытые в патенте '511, представляют собой микроэмульсии взаимно непрерывного типа или микроэмульсии вода в масле, в которых основной компонент (от приблизительно 44 до 61%) представляет собой масло, а минорный компонент (15%) представляет собой поверхностно-активное вещество, очевидно, что добавление жидкости на основе воды, необходимой для внутривенного применения, вызвало бы значительное уменьшение прозрачности эмульсии, т. е. при превращении из препарата вода в масле в препарат масло в воде эти препараты больше не были бы микроэмульсиями. Напротив, согласно настоящему изобретению содержание поверхностно-активного вещества является достаточным для получения истинных микроэмульсий масло в воде, содержащих концентрации пропофола вплоть до 4% микроэмульсии, которые являются полностью прозрачными и могут быть далее разбавлены водой без разрушения системы микроэмульсии.

Существуют и другие преимущества настоящего изобретения над патентом '511, одно из которых состоит в том, что согласно настоящему изобретению можно получить внутривенно инъецируемую микроэмульсию, содержащую высокую концентрацию пропофола, используя очень простую систему из одного только типа ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества и жидкости-носителя, такой как физиологический раствор. С другой стороны, в патенте '511 необходимо использование вплоть до шести (6) или более химических реагентов для того, чтобы, по-видимому, получить микроэмульсию типа вода в масле для фармацевтического применения. Другие недостатки использования некоторых из компонентов патента '511 включают более высокий потенциал для роста бактерий из-за того, что некоторые из предпочтительных компонентов, такие как фосфолецитины сои, являются источниками как фосфора, так и азота. Напротив, в настоящем изобретении раскрыты смеси, которые содержат, кроме хлорида натрия, только углерод, кислород и водород. Кроме того, 2-компонентные базовые препараты по настоящему изобретению представляют собой композиции, которые не содержат масла, а 4-компонентные базовые композиции могут быть упакованы таким образом, чтобы не содержать воды.

Микроэмульсия пропофола по настоящему изобретению имеет несколько преимуществ и особенностей в качестве внутривенно инъецируемого анестезирующего препарата, которые не возможны в случае современных препаратов пропофола. Например, согласно настоящему изобретению может быть получена анестезирующая жидкость, которая является оптически прозрачной, позволяет окрашивать анестетик различными цветами для того, чтобы различать разные концентрации профорола с тем, чтобы легче избежать несчастных случаев с использованием растворов со сходным внешним видом, но содержащих разные концентрации профорола. В этом отношении авторы настоящего изобретения успешно использовали внутривенные совместимые препараты красителя флуоресцеина (желтый) и красителя метиленовый синий (синий) для окрашивания различных анестезирующих растворов, полученных согласно способу по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области будет очевидно, что для получения других цветов могут быть использованы другие медицинские совместимые красители, например возможно использование витамина В12 с получением первоначально красного цвета.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что благодаря свойству анестезирующей жидкости быть оптически прозрачной, значительно легче определить присутствие любой бактериальной и грибковой контаминации путем простого осмотра, так как живые клетки, а также многие крупные контаминанты, рассеивают свет. В этом отношении современные анестезирующие препараты, содержащие масло и фосфолецитин, являются особенно восприимчивыми к контаминации из-за роста бактерий и грибов; однако анестезирующий раствор по настоящему изобретению со значительно меньшей вероятностью будет подвергаться контаминации, так как он не требует применения триглицеридного масла или поверхностно-активных веществ, содержащих азот или фосфор.

Кроме того, препарат микроэмульсии по настоящему изобретению легко стерилизуется. Например, поверхностно-активное вещество 8о1и1о1® стерилизуется при его нагревании до приблизительно 121 °С, затем охлаждении до приблизительно 50°С, а жидкий пропофол можно стерилизовать фильтрацией и затем добавлять к расплавленному 8о1иЮ1® , получая при этом стерильную базовую композицию. Эта композиция, в свою очередь, может быть, при необходимости, легко простерилизована на фильтре путем пропускания жидкости через 0,2 мкм фильтр. Эта основа может быть упакована для продажи в стериль

- 4 010242 ные сосуды для смешивания. Смешивание стерильной базовой композиции со стерильным физиологическим раствором дает стерильный жидкий препарат микроэмульсии. Также, если это желательно, можно провести дополнительную стерилизацию конечной микроэмульсии путем пропускания микроэмульсии через 0,2 мкм фильтр. Микроэмульсии пропофола по настоящему изобретению проходят через такие фильтры значительно легче, чем современные наноэмульсии масло в воде, такие как соевые эмульсии, которые проходят бактериальную фильтрацию с некоторым затруднением из-за большего размера их капелек.

Другой особенностью настоящего изобретения является то, что базовую композицию самомикроэмульгирующейся эмульсии можно хранить в воздухонепроницаемом сосуде, ампуле или другом сходном контейнере в течение практически неограниченного периода времени. В результате, приготовление микроэмульсии пропофола путем смешивания базовой композиции с жидкостью-носителем может быть отсрочено до тех пор, пока анестетик не понадобится в лаборатории, клинике или больнице. Несмотря на то, что предпочтительная базовая композиция будет затвердевать после ее охлаждения до комнатной температуры, основу можно легко вернуть в ее жидкое состояние путем нагревания этой основы до температуры приблизительно 45°С. Затем жидкий препарат микроэмульсии легко получают путем смешивания жидкой основы с жидкостью-носителем. Эта особенность значительно увеличивает полезность и удобство микроэмульсий, приготовленных согласно способу по настоящему изобретению. Современные микроэмульсии типа масло в воде, содержащие анестетик пропофол, не могут быть приготовлены сходным образом, так как они не являются термодинамически устойчивыми и требуют технологически сложного приготовления эмульсии, аналогичного гомогенизации молока. Это невозможно сделать в полевых условиях или у постели больного.

Базовая композиция самомикроэмульгирующейся эмульсии по настоящему изобретению включает ПЭГ-содержащее поверхностно-активное вещество, которое полностью смешивается с водой, что означает, что ПЭГ-содержащее поверхностно-активное вещество имеет высокое сродство к воде и легко растворяется в воде, где поверхностно-активное вещество образует оптически прозрачный так называемый мицеллярный раствор (т.е. не истинный химический раствор, а скорее кажущийся раствор, в котором поверхностно-активное вещество фактически состоит из агрегатов, которые, по существу, представляют собой частицы микроэмульсии, не содержащие химически различающихся ядер). В менее полярном растворителе, таком как этанол, эти классы поверхностно-активных веществ не образуют истинных химических растворов. Именно это свойство образовывать спонтанный мицеллярный раствор в воде позволяет солюбилизированной композиции пропофола и данного класса поверхностно-активного вещества образовывать мицеллярную микроэмульсию в жидкости-носителе на основе воды.

В общем, авторы изобретения обнаружили, что со-поверхностно-активное вещество не требуются для образования микроэмульсий, при условии, что используют определенные ПЭГ-содержащие поверхностно-активные вещества. Молекулы ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества, которые образуют приемлемые микроэмульсии пропофола в жидкости-носителе на основе воды, характеризуются молекулами поверхностно-активного вещества, в которых общая длина полиэтиленгликолевой части каждой молекулы поверхностно-активного вещества, линейной или нелинейной, в 2-6 раз длиннее, чем длина гидрофобной углеводородной части молекулы. Снижение этого отношения до значения менее 2 обычно не дает поверхностно-активных веществ, которые образуют мицеллярные растворы в воде, причем данные поверхностно-активные вещества не образуют микроэмульсий пропофола, несмотря на то, что такие поверхностно-активные вещества могут образовывать обычные наноэмульсии. Значение более 6 в отношении длины полиэтиленгликолевой части к гидрофобной части молекулы поверхностноактивного вещества позволит образование как мицеллярных растворов, так и микроэмульсий, но также увеличит вязкость и точку плавления поверхностно-активного вещества, что значительно увеличит время, необходимое для приготовления базовой композиции. Это более высокое отношение также снизит коэффициент загрузки поверхностно-активного вещества, который определяют как количество пропофола, которое данная масса поверхностно-активного вещества способна солюбилизировать в воде для того, чтобы образовать оптически прозрачную микроэмульсию.

Наиболее приемлемые ПЭГ-содержащие поверхностно-активные вещества для применения в качестве солюбилизаторов пропофола обладают некоторыми общими свойствами: 1) они являются неионными и зависят от ПЭГ (полиэтокси) компонентов в отношении их высокого сродства и растворимости в воде; 2) гидрофобная В-группа(группы) поверхностно-активного вещества должна быть биосовместимой и иметь точку плавления, приближенную к температуре тела, или ниже ее; 3) ПЭГ-цепь или -цепи, присоединенные к одному концу В-группы(групп), должны быть достаточно длинными, что касается общей длины, чтобы ограничивать размер поверхностно-активных мицеллярных агрегатов в воде, что происходит благодаря увеличению взаимодействия ПЭГ/вода. Это последнее свойство обеспечивает то, что наименьший тип мицеллярных агрегатов (или оптически прозрачных микроэмульсий, которые имеют сходство с мицеллярными агрегатами по масштабу), которые образуются в воде, являются термодинамически устойчивыми. Типично, концентрация точки помутнения предпочтительных чистых поверхностноактивных веществ в воде является очень высокой или несуществующей.

Более конкретно, наиболее предпочтительное ПЭГ-содержащее поверхностно-активное вещество

- 5 010242 для применения в приготовлении базовой композиции по настоящему изобретению можно определить как вещество, относящееся к одному из двух классов. Первый класс ПЭГ-содержащих поверхностноактивных веществ имеет общую структуру [ПОЭ(п)]_т-К'-К; где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку (также известную как полиэтиленгликолевая или ПЭГ-группировка) из числа мономеров η и имеющую т таких ПОЭ-функциональных групп, присоединенных к К'; где значение т равно от одного до трех; где К' представляет собой линкерную группировку, конкретно, глицерильную, сорбитановую, сложноэфирную, амино или эфирную (кислород) функциональные группы; и где К представляет собой гидрофобную группировку, состоящую из насыщенных и ненасыщенных алкильных или алкилфенильных групп. Примеры неионных поверхностно-активных веществ в этом первом классе представляют собой полиоксиэтиленмоноалкиловые эфиры, полиоксиэтиленалкилфенолы, полиэтиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, полиэтиленгликольглицериновые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленстерины. Смеси любых из этих химических группировок также функционируют в качестве хороших поверхностно-активных веществ для целей изобретения.

Полезный и предпочтительный подкласс в первом классе ПЭГ-содержащих поверхностно-активных веществ включает поверхностно-активные вещества, имеющие структуру, дополнительно определенную отношением А, которое представляет собой общее число мономерных единиц в ПОЭ в этом поверхностно-активном веществе (полученное как произведение числа мономеров η и общего числа ПЭГ-цепей т на молекулу), к Б, которое представляет собой число атомов углерода в гидрофобной функциональной группе К, в интервале от приблизительно 0,7 до 4; причем предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 1 до 2. Примерами неионных поверхностно-активных веществ в данном подклассе являются ПЭГ-15 монолаурат, ПЭГ-20 монолаурат, ПЭГ-32 монолаурат, ПЭГ-48 монолаурат, ПЭГ-13 моноолеат, ПЭГ-15 моноолеат, ПЭГ-20 моноолеат, ПЭГ-32 моноолеат, ПЭГ-72 моноолеат, ПЭГ-15 моностеарат, ПЭГ-660 15-гидроксистеарат (8о1и1о1® корпорации ВА8Б), ПЭГ-23 моностеарат, ПЭГ-АО моностеарат, ПЭГ-72 моностеарат, ПЭГ-20 глицериллаурат, ПЭГ-30 глицериллаурат, ПЭГ-20 глицерилстеарат, ПЭГ-20 глицерилолеат, ПЭГ-30 глицерилмоноолеат, ПЭГ-30 глицерилмонолаурат, ПЭГ-АО глицерилмонолаурат, ПЭГ-20 сорбитанмоноолеат (полисорбат 80, Туееп 80), ПЭГ-20 сорбитанмонолаурат (Туееп 20), ПЭГ-20 сорбитанмонопальмитат (Туееп 40) и ПЭГ-20 сорбитанстеарат (Туееп 60), ПЭГ АО сорбитанмоноолеат, ПЭГ-80 сорбитанмонолаурат, ПОЭ-23 лауриловый эфир, ПОЭ-20 олеиловый эфир, ряд ПЭГ 30-60 нонилфенолов (ряд Тгйоп Ν), ряд ПЭГ 30-55 октилфенолов (ряд Тгйоп X, конкретно Х-305 (ПОЭ-30) и Х-405 (ПОЭ-40). Смеси любых этих поверхностно-активных веществ также хорошо работают.

Второй класс ПЭГ-содержащих поверхностно-активных веществ происходит из триглицеридных масел и имеет общую структуру [К'-(ПОЭ)_п]з-глицерид, где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку (также известную как полиэтиленгликолевая или ПЭГ-группировка) из числа мономеров п, вставленную между ацильными остатками К' жирных кислот и глицерильным остатком (глицерид), который перед полиэтоксилированием был непосредственно присоединен к ацильным остаткам как обычный триглицерид. Примераы неионных поверхностно-активных веществ в этом втором классе представляют собой полиоксиэтилированные растительные масла, такие как полиэтоксилированное кукурузное масло или полиэтоксилированное касторовое масло. Смеси этих полиоксиэтилированных растительных масел работают также, как хорошие поверхностно-активные вещества для целей данного изобретения.

Предпочтительный подкласс во втором классе ПЭГ-содержащих поверхностно-активных веществ включает поверхностно-активные вещества, имеющие структуру, дополнительно определенную отношением А, которое представляет собой общее число мономерных единиц в ПОЭ в этом поверхностноактивном веществе (полученное как произведение числа мономеров п и общего числа ПЭГ-цепей, равного 3, на молекулу) к Б, которое представляет собой число атомов углерода в 3 остатках жирных кислот К'; которое находится в интервале от приблизительно 0,5 до 3; причем предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 0,6 до 1,5. Примерами неионных поверхностно-активных веществ в этом подклассе являются ПЭГ-40-пальмоядровое масло, ПЭГ-50-гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-40-касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло (например, Сгетарйог®-35), ПЭГ-60-касторовое масло, ПЭГ-40-гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60-гидрогенизированное касторовое масло и ПЭГ-60-кукурузное масло. Смеси этих поверхностно-активных веществ также хорошо работают для целей данного изобретения.

Третий класс ПЭГ-содержащих поверхностно-активных веществ аналогичный вышеуказанным двум классам, теоретически может быть изготовлен путем полиэтоксилирования диэфирных соединений, состоящих из сложных эфиров жирных кислот с биосовместимыми двухосновными спиртами, таких как пропиленгликоль. Авторы изобретения ожидают, что эти соединения будут иметь, по существу, те же самые свойства, что и соединения, описанные в первых двух классах ПЭГ-содержащих поверхностноактивных веществ, при условии, что отношение количества атомов углерода в остатке жирной кислоты К к числу мономеров в ПЭГ поддерживается от 0,5 до 4.

- 6 010242

Наконец, следует обратить внимание, что смеси двух химически определенных классов ПЭГсодержащих поверхностно-активных веществ также хорошо работают в настоящем изобретении. Все из предпочтительных ПЭГ-содержащих поверхностно-активных веществ являются совместимыми и хорошо работают, когда используются в виде смесей, но особенностью данного изобретения является именно то, что конкретные смеси не являются необходимыми или предпочтительными, а предпочтительные поверхностно-активные вещества были выбраны для работы в качестве одиночных агентов в приготовлении микроэмульсий. Это отличается от предыдущих изобретений, в которых точно определяются некоторые смеси поверхностно-активных веществ с целью достижения конкретных соотношений НЪВ (гидрофобный липофильный баланс) для смеси 2 или более чем двух типов поверхностно-активных веществ.

Добавление ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества, такого как ПЭГ-660 15гидроксистеарат (8о1и1о1® корпорации ВЛ8Е), к воде вызывает образование мицеллярного раствора самоагрегированных поверхностно-активных кластеров с диаметром приблизительно 12 нм. Раствор образует оптически прозрачную дисперсию, аналогичную микроэмульсии, но технически не является микроэмульсией, так как гомогенная жидкость содержит только один компонент, отличный от воды. С добавлением привнесенного (дие§1) гидрофобного растворенного вещества, подобного пропофолу, такие мицеллярные растворы обычно описывают как микроэмульсии. Не ясно, однако, всегда ли молекулярная структура таких агрегатов представляет собой структуру классических двухкомпонентных эмульсий липид-в-воде, содержащих крошечные капельки гидрофобного вещества, покрытые поверхностноактивным веществом. Исследования доплеровского рассеивания света, проведенные авторами изобретения, показывают, что микроэмульсии, образованные из всех классов поверхностно-активных веществ, описанных в настоящем изобретении, имеют такие малые диаметры, как 12 нм (120 ангстрем), что означает, что радиус частицы лишь чуть меньше, чем длина одиночной неспирализованной молекулы поверхностно-активного вещества (приблизительно 7 нм). Такие маленькие и простые структуры не имеют пространства для гидрофобного ядра капли классической жидкой эмульсии, но должны содержать заключенные в них растворители и гидрофобные привнесенные молекулы (подобные пропофолу) в относительно смешанном ядре, тесно переплетенные гидрофобными головками поверхностно-активной системы, которые взаимосвязаны и возможно соприкасаются с противоположными сторонами мицеллы.

В зависимости от конкретного ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества, выбранного для применения в приготовлении жидкого препарата микроэмульсии, достигаются концентрации пропофола вплоть до приблизительно 4 мас.% пропофола к объему препарата микроэмульсии. В этом отношении, однако, благодаря относительно низкой вязкости 8о1и1о1® , он является наиболее предпочтительным ПЭГ-содержащим поверхностно-активным веществом, поскольку применение 8о1и1о1® обеспечивает микроэмульсию, имеющую наивысшую концентрацию пропофола приблизительно 4%. Кроме того, препарат микроэмульсии является прозрачным.

В четырехкомпонентной (4) базовой композиции по настоящему изобретению достижимыми являются препараты микроэмульсий на основе воды, содержащие концентрации пропофола вплоть до приблизительно 10 мас.% пропофола к объему микроэмульсии, за счет включения в базовую композицию несмешивающегося с водой растворителя и этанола. В этом воплощении базовая композиция, по существу, состоит из ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества; жидкого пропофола; несмешивающегося с водой растворителя и этанола, в которой относительная концентрация поверхностно-активного вещества к пропофолу, включенному в базовую композицию, составляет не менее приблизительно трех (3) частей и предпочтительно от приблизительно трех (3) до пяти (5) частей поверхностно-активного вещества на приблизительно одну (1) часть пропофола, относительная концентрация несмешивающегося с водой растворителя к пропофолу составляет от приблизительно трех (3) до пяти (5) частей растворителя на приблизительно десять (10) частей пропофола, и относительная концентрация этанола к пропофолу составляет от приблизительно пяти (5) до шести (6) частей этанола на приблизительно десять (10) частей пропофола.

В этом воплощении предпочтительный способ приготовления базовой композиции самомикроэмульгирующейся эмульсии состоит, по существу, из смешивания в любом порядке заданного количества ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества, предпочтительно нагретого до температуры приготовления, превышающей его точку плавления, с заданными количествами жидкого пропофола, несмешивающегося с водой растворителя и этанола в качестве сорастворителя. Смешивание осуществляют путем простого смешивания или встряхивания компонентов в течение нескольких минут или менее до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Полученная базовая композиция представляет собой самомикроэмульгирующуюся, безводную, гомогенную и оптически прозрачную жидкость с низкой вязкостью при температуре приготовления. Микроэмульсию на водной основе затем приготавливают при комнатной температуре путем смешивания базовой композиции с заданным количеством жидкостиносителя, которая содержит воду и изотонична крови, такой как 0,9%-ный физиологический раствор, 5%-ный раствор декстрозы или другие изотонические растворы, содержащие кристаллоид или коллоид, которые предназначены для внутривенного введения. Кроме того, смешивание осуществляют путем про

- 7 010242 стого смешивания или встряхивания компонентов в течение нескольких минут или менее до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Полученный препарат микроэмульсии может содержать концентрации пропофола вплоть до приблизительно 10 мас.% пропофола к объему препарата и все еще демонстрировать характеристики микроэмульсии. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой при комнатной температуре и оптически прозрачной, но имеет бледно-желтый цвет благодаря включению пропофола. В примерах 4, 6 и 7 в конце данного раздела приведены конкретные примеры этого воплощения для приготовления базовой композиции самомикроэмульгирующейся эмульсии и затем применения основы для приготовления микроэмульсии, содержащей концентрации пропофола от приблизительно 1% (мас./об.) и вплоть до приблизительно 10% (мас./об.). В примере 5 приведены результаты введения собаке микроэмульсии, содержащей концентрацию пропофола 10%, полученной как в примере 4. В примере 8 приведены результаты введения собаке микроэмульсии, содержащей концентрацию пропофола 1%, полученной как в примере 7.

Этот препарат по настоящему изобретению также демонстрирует значительные преимущества над другими попытками солюбилизировать пропофол для применения в качестве анестетика. Очевидно, что согласно данному воплощению могут быть получены концентрации пропофола в микроэмульсии вплоть до приблизительно 10 мас.% микроэмульсии, что является дополнительным существенным улучшением по сравнению с препаратами типа масло в воде. И сравнение этого воплощения настоящего изобретения с препаратом, раскрытым в патенте '511, обнаруживает, что настоящее изобретение, как очевидно в очередной раз, является существенным улучшением над препаратом, описанным в патенте '511. Кроме того, согласно данному воплощению настоящего изобретения получают микроэмульсию, которая является прозрачной при всех концентрациях воды и, следовательно, превосходящей препарат вода в масле по патенту '511, в данном воплощении также содержится меньше компонентов, чем компонентов, описанных в патенте '511, по той причине, что в данном воплощении не содержится гидрофобного поверхностно-активного вещества.

Данное воплощение настоящего изобретения также демонстрирует все преимущества и особенности предпочтительного воплощения и демонстрирует по меньшей мере два дополнительных преимущества. Одним очевидным преимуществом является то, что достигаются даже более высокие концентрации пропофола, что делает данный анестетик полезным для крупных млекопитающих (например, лошадь массой 500 кг требует приблизительно 1,5 г пропофола для индукции общей анестезии, что представляет собой 75 мл 5%-ной микроэмульсии, но 375 мл 1%-ной эмульсии). Другое преимущество относится к возможности отложить смешивание базовой композиции с жидкостью-носителем. В предпочтительном воплощении отмечали, что базовую композицию можно было добавлять к жидкости-носителю в любое время после приготовления основы, но что основу нужно было повторно нагреть перед тем, как это делать. В данном воплощении нет необходимости повторно нагревать основу, так как она не затвердевает при комнатной температуре, вернее она остается в виде термодинамически устойчивой и прозрачной жидкости. В результате основу, приготовленную согласно этому препарату, можно хранить в течение неограниченного периода времени и несколько позже отправить в лабораторию, клинику или госпиталь, где ее можно непосредственно добавить в жидкость-носитель для того, чтобы образовалась микроэмульсия, инъецируемая внутривенно. Конкретный пример возможности использования базовой композиции, приготовленной согласно данному воплощению, изложен в примере 9.

Приемлемые, несмешивающиеся с водой, биосовместимые растворители для применения в настоящем изобретении должны быть биосовместимыми и нетоксичными для млекопитающих и обычно могут быть выбраны из одной до трех (3) групп сложных эфиров: моноэфиров, диэфиров и триэфиров. Сложные эфиры образуются из группы жидкостей, состоящих из остатков алифатической (насыщенной и ненасыщенной; с прямой или разветвленной цепью) кислоты или спирта. Моноэфиры состоят из остатков одноосновных спиртов и одноосновных кислот. Диэфиры состоят из остатков одноосновных кислот и двухосновных спиртов или двухосновных кислот и одноосновных спиртов. Триэфиры состоят из одноосновных кислот и трехосновных спиртов или из трехосновных кислот и одноосновных спиртов.

Что касается моноэфиров, то предпочтительные остатки насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты выбраны из группы, включающей уксусную, пропионовую кислоту или другие насыщенные или ненасыщенные биосовместимые алифатические кислоты. Предпочтительными являются жирные кислоты с равным числом атомов углерода длиной С8 или более, благодаря неприятному вкусу и запаху жирных кислот с короткой цепью и препаратов сложных эфиров, которые содержат их. Остатки насыщенных или ненасыщенных алифатических спиртов для сложного эфира предпочтительно выбраны из группы, включающей этиловый, н-пропиловый спирт или другие насыщенные или ненасыщенные биосовместимые алифатические спирты. Многие такие спирты представляют собой одноосновные спирты с прямой цепью из восьми или более атомов углерода, такие как н-октанол. Предпочтительными являются алкиловые спирты с равным числом атомов углерода. Предпочтительными примерами моноэфирных растворителей являются этилолеат, пропиленгликольдикаприлат, изопропилмиристат, этиллаурат, бутилолеат, олеилацетат, олеилпропионат, октилоктаноат, октилдеканонат и олеилолеат.

Предпочтительные диэфиры также выбраны в зависимости от биосовместимости спиртов и карбоновых кислот, полученных из остатков сложных эфиров, а также от выбора остатков для получения пре

- 8 010242 парата сложного эфира, который представляет собой жидкость при температуре, приближающейся к температуре тела. Каждый остаток будет предпочтительно соответствовать карбоновой кислоте или спирту, которые являются биосовместимыми. Диэфир может быть состоять из двух остатков карбоновой кислоты, конденсированных с одним дигидроксиспиртом, или из одного остатка дикарбоновой кислоты с двумя одноосновными спиртами.

Что касается диэфиров, полученных из двухосновных спиртов и одноосновных кислот, предпочтительный двухосновный спирт выбран из группы биосовместимых маленьких дигидроксиспиртов, таких как пропиленгликоль, 1,2-бутандиол и 1,3-бутандиол. Предпочтительные алифатические одноосновные кислоты выбраны из группы, которая включает уксусную или пропионовую кислоту, или алифатические кислоты, которые представляют собой жирные кислоты с равным числом атомов углерода длиной С₈ или более. Предпочтительными примерами таких жидких диэфиров, полученных на основе двухосновных спиртов и одноосновных кислот, являются пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдиолеат, пропиленгликольдикаприлат и 1,2-бутангликольдиолеат.

Что касается диэфиров, полученных из двухосновных кислот и одноосновных спиртов, то двухосновные кислоты обычно могут быть выбраны из группы дикарбоновых кислот, в которых остатки алифатической кислоты представляют собой биосовместимые алифатические, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, такие как янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота или дикарбоновые кислоты с более длинной цепью, такие как себациновая кислота. Что касается диэфиров, полученных из одноосновных спиртов, то одноосновные спирты для применения с короткими дикарбоновыми кислотами (такими как янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота) выбраны из группы биосовместимых одноосновных гидроксиспиртов с 10 атомами углерода или более, с особым вниманием к каприловому спирту и олеиловому спирту, как к образующим сложные эфиры с адекватно низкими точками плавления, но также с адекватно низкими признаками раздражения тканей и с приемлемым запахом. Для этого обычно требуются сложные эфиры с общим количеством атомов углерода 16 или более. Предпочтительными примерами таких жидких диэфиров на основе двухосновных кислот и одноосновных спиртов являются диолеилфумарат, диолеилмалонат и дипропилсебацинат. Также подходящими являются смешанные сложные эфиры, такие как каприлолеилсукцинат.

Биосовместимые триэфиры могут состоять из остатков биосовместимых трехосновных спиртов, таких как глицерин, и одноосновных кислот. В качестве альтернативы, триэфиры также могут быть получены из сложных эфиров биосовместимых трехосновных карбоновых кислот, таких как лимонная и изолимонная, и одноосновных спиртов. Предпочтительные трехосновные спиртовые триэфиры включают жидкие природные триглицериды и другие синтетические триглицериды. Эти триглицериды включают, но не ограничиваются этим, глицеринтриолеат, триглицеридное масло со средней длиной цепи и смешанные глицеридные эфиры, в которых предпочтительными являются ацильные группы, полученные из каприловой и олеиновой кислот. Соответствующие жидкие триэфиры, полученные из эфиров трехосновных карбоновых кислот и одноосновных спиртов, включают, но не ограничиваются этим, трикаприлцитрат, триолеилцитрат, трикаприлизоцитрат, триолеилизоцитрат и смешанные спиртовые эфиры лимонной и изолимонной кислот.

Наконец, несмешивающиеся с водой биосовместимые растворители для применения в настоящем изобретении также могут быть выбраны из группы сложных эфиров бензойной кислоты с этанолом, нпропанолом, изопропанолом и бензиловым спиртом. Также в качестве растворителя можно непосредственно использовать олеиновую кислоту.

В зависимости от конкретного, несмешивающегося с водой растворителя, выбранного для применения в приготовлении анестезирующего раствора, достижимыми являются концентрации пропофола вплоть до приблизительно 10 мас.% пропофола к объему препарата микроэмульсии. В этом отношении, однако, благодаря относительно низким вязкостям ПЭГ-содержащего поверхностно-активного вещества 8о1и1о1® и растворителя этилолеата, эти вещества являются наиболее предпочтительными потому, что их применение дает анестезирующую микроэмульсию, содержащую наивысшую концентрацию пропофола: 10 мас.% пропофола к объему жидкости микроэмульсии. Кроме того, такой анестетик представляет собой прозрачную микроэмульсию пропофола, имеющую очень слабую опалесценцию. При дальнейшем разведении до 6 мас.% пропофола к общему объему жидкости эта микроэмульсия будет демонстрировать превосходную оптическую прозрачность.

Для специалистов в данной области будет очевидно, что, помимо описанных выше растворителей, любой из растворителей может быть смешан с с любым другим растворителем без отклонения от объема защиты настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. 1%-ная (мас./об. = мас./об.) микроэмульсия пропофола в физиологическом растворе с использованием только ПЭГ-23 моностеарата.

Один грамм ПЭГ-23 моностеарата нагревают в 20 мл стеклянной бутылке в течение достаточного времени для того, чтобы расплавить поверхностно-активное вещество, после чего его смешивают со 100 мг пропофола. Перед тем как эта смесь сможет затвердеть, 9 мл теплого физиологического раствора

- 9 010242 (0,9%-ный мас./об. раствор хлорида натрия в воде, далее именуемый физиологическим раствором) смешивают с получением конечной микроэмульсии, содержащей 1% пропофола по массе. Эта эмульсия является оптически прозрачной (с некоторой незначительной опалесценцией) и имеющей очень бледный желтый цвет из-за пропофола. Этот раствор сравним с имеющимся в продаже продуктом 1%-ного пропофола, но не содержит продуктов сои или яйца для поддержки микробного роста.

Пример 2. 4%-ная микроэмульсия (мас./об.) пропофола в физиологическом растворе с использованием только Зо1и1о1 НЗ-15.

Для приготовления 4%-ного пропофола, 3,2 г Зо1и1о1 НЗ-15 плавят, как описано выше, добавляют 400 мг пропофола и смешивают с образованием основы эмульсии. Затем медленно смешивают теплый физиологический раствор с основой эмульсии. После добавления 4 мл физиологического раствора образуется характерный гель, типичный для взаимно непрерывной жидкости, полученный из приблизительно равных масс воды и эмульгирующего агента. После добавления в общем 6,4 мл физиологического раствора получают в целом 10 мл свободнотекучей, оптически прозрачной микроэмульсии лекарственного средства в воде, которая содержит 32 мас.% Зо1и1о1 НЗ-15. Такие эмульсии и растворы, содержащие приблизительно 30% Зо1и1о1 НЗ-15, имеют достаточно низкую вязкость для внутривенной инъекции без боли, согласно фармакологической литературе относительно Зо1и1о1 НЗ-15. Полученная микроэмульсия содержит концентрацию пропофола 4% мас./об., (в 4 раза большую, чем современная стандартная, имеющаяся в продаже концентрация), и обнаружили, что она подходит для прямой внутривенной инъекции, как и все микроэмульсии на основе Зо1и1о1 НЗ-15, описанные ниже.

Пример 3. Анестезия собаки с помощью микроэмульсии, приготовленной в примере 2.

Животному массой 30,5 кг предварительно давали 25 мг ацепромазина и 0,2 мг атропина. Оно находилось в сознании с открытыми глазами, но успокаивалось, когда инъецировали 3 мл (120 мг пропофола = приблизительно 4 мг/кг) 4%-ного раствора пропофола из примера 2 непосредственно в вену передней ноги. В течение 30 с собака была полностью расслабленной и анестезию быстро оценивали на уровне 3, стадия 2, по отсутствию мигательного рефлекса, неспособности держать челюсти закрытыми и по отсутствию глоточного рефлекса при эндотрахеальной интубации. Остановка дыхания длилась 15 с, затем начиналось спонтанное дыхание. Животное терпело эндотрахеальную трубку в течение 35 мин перед открытием глаз и началом поведения, связанного с глоточным рефлексом, делающим необходимым удаление трубки. Животное полностью восстанавливалось в течение одного часа. Когда то же самое животное обрабатывали аналогичным образом на следующий день, но без предварительной обработки ацепромазином или атропином, оно находилось в сознании и демонстрировало глоточный рефлекс через 12 мин после введения анестетика. При внутривенном введении животному, находящемуся в полном сознании, без предварительной обработки, наблюдали, что эта микроэмульсия во время инъекции не оказывает никакого эффекта перед бессознательным состоянием, за исключением короткого лизания языком (авторы изобретения считают, что это указывает на то, что животное пробует анестетик). Животное не демонстрировало никаких признаков тошноты/рвоты или боли при в/в инъекции.

Пример 4. Приготовление 10%-ной микроэмульсии (мас./об.) пропофола в физиологическом растворе с использованием Зо1и1о1 НЗ-15, этанола и этилолеата в качестве гидрофобного сорастворителя.

Для приготовления 10%-ной микроэмульсии пропофола, 3,0 г Зо1и1о1 НЗ-15 плавят, как описано ранее, добавляют 1,0 г пропофола, 0,3 г этилолеата и 0,6 г этанола и смешивают с образованием основы эмульсии. Затем теплый физиологический раствор медленно смешивают с основой эмульсии. После добавления 5,1 мл физиологического раствора получают в целом 10 мл свободнотекучей, оптически прозрачной (но слегка опалесцирующей) микроэмульсии лекарственного средства в воде, которая содержит 30 мас.% Зо1и1о1 НЗ-15. Описанная эмульсия содержит 10 мас.% пропофола (в 10 раз больше, чем имеющаяся в продаже концентрация), и обнаружили, что после фильтрации на 0,2 мкм фильтрах она подходит для медленной прямой внутривенной инъекции.

МСТ масло и бензилацетат такой же массы, что и этилолеат, могут замещать этилолеат в этом 10%ном препарате, несмотря на то, что для этих сорастворителей типично должно быть использовано равное массовое отношение этанола к пропофолу, что касается самых высоких концентраций пропофола, таких как 10% мас./об. Таким образом, в описанной выше смеси, для получения 10%-ной микроэмульсии пропофола с использованием МСТ, были бы использованы 3,0 г Зо1и1о1, 1,0 г пропофола, 1,0 г этанола, 0,3 г МСТ и 4,7 г физиологического раствора.

Пример 5. Анестезия собаки с помощью 10%-ной мас./об. микроэмульсии, приготовленной как в примере 4, с использованием этилолеата.

Животное массой 23,3 кг предварительно не обрабатывали. Ему инъецировали 1,5 мл (150 мг пропофола = приблизительно 6 мг/кг) 10%-ного раствора пропофола из примера 4 непосредственно в вену передней ноги. В течение 30 с собака была расслаблена, и анестезию быстро оценивали на уровне 3, стадия 2, по отсутствию мигательного рефлекса, неспособности держать челюсти закрытыми и по отсутствию глоточного рефлекса при эндотрахеальной интубации. Остановки дыхания не наблюдали. Животное терпело эндотрахеальную трубку в течение 11 мин перед открытием глаз и началом поведения, связанного с глоточным рефлексом, делающего необходимым удаление трубки. Животное поднимало голову через 15 мин после получения анестезии.

- 10 010242

Пример 6. Приготовление 5%-ной микроэмульсии мас./об. пропофола в физиологическом растворе с использованием 8о1и1о1 Н8-15. этанола и этилолеата в качестве гидрофобного сорастворителя.

Для приготовления 5%-ного пропофола, 2,5 г 8о1и1о1 Н8-15 плавят, как описано ранее, добавляют 0,5 г пропофола, 0,25 г этилолеата и 0,5 г этанола и смешивают их с образованием основы эмульсии. Затем теплый (50°С) физиологический раствор медленно смешивают с основой эмульсии. После добавления 6,25 мл физиологического раствора получают в целом 10 мл свободнотекучей, оптически прозрачной 5%-ной микроэмульсии лекарственного средства в воде, которая содержит 25 мас.% 8о1и1о1 Н8-15. После стерилизующей фильтрации она становится подходящей для инъекции.

Обнаружили, что эта 5%-ная микроэмульсия сохраняет превосходную оптическую прозрачность и устойчивость при комнатной температуре в течение более чем одного года.

Пример 7. Приготовление 3%-ной микроэмульсии (мас./об.) пропофола в физиологическом растворе с использованием 8о1иЮ1 Н8-15, этанола и этилолеата в качестве гидрофобного сорастворителя.

Для приготовления 3%-ной микроэмульсии пропофола, подходящей для дальнейшего разведения, характеризующейся полной прозрачностью и отсутствием опалесценции, до более низких концентраций, таких как 2% или 1%, используют следующий способ: 2,4 г 8о1и1о1 Н8-15 плавят, как описано ранее, добавляют 0,3 г пропофола, 0,15 г этилолеата и 0,3 г этанола и смешивают их с образованием основы эмульсии. Затем теплый (50°С) физиологический раствор медленно смешивают с основой эмульсии. После добавления 6,85 мл физиологического раствора получают в целом 10 мл свободнотекучей, оптически прозрачной 3%-ной микроэмульсии лекарственного средства в физиологическом растворе, которая содержит 24 мас.% 8о1и1о1 Н8-15. После стерилизующей фильтрации она становится подходящей для инъекции. Дополнительные разведения до 2% или 1% лекарственного средства (мас./об.), как используют ниже, могут быть осуществлены простым добавлением физиологического раствора к этой микроэмульсии.

Пример 8. Анестезия собаки с помощью 1%-ной микроэмульсии (мас./об.) пропофола, приготовленной как в примере 7, с использованием МСТ вместо этилолеата, с последующим разведением физиологическим раствором.

Для приготовления более низких концентраций пропофола, одна часть микроэмульсии, приготовленной в примере 4, или ее эквивалента, приготовленного с МСТ вместо этилолеата, может быть подходящим образом разбавлена 3 частями физиологического раствора до конечной концентрации пропофола 1%. Микроэмульсии, содержащие более 4% пропофола, при добавлении физиологического раствора типично демонстрируют кратковременное помутнение, которое проходит, и снова становятся прозрачноопалесцирующими при смешивании. Правильно составленные микроэмульсии с менее, чем 3% пропофола, как в примере 7, которые имеют более высокое отношение 8о1и1о1 к пропофолу, типично остаются полностью оптически прозрачными после разбавления и смешивания.

Такие микроэмульсии являются устойчивыми при оценке на глаз в присутствии или в отсутствие охлаждения в течение по меньшей мере 8 недель. Такую 1%-ную микроэмульсию пропофола приготавливали, как в примере 4, заменяя этилолеат на МСТ, и, наконец, разбавляли физиологическим раствором до содержания пропофола 1%. Собака массой 15,4 кг, предварительно обработанная 15 мг ацепромазина и 0,2 мг атропина, демонстрировала 15-минутный период расслабления между анестезией и возвращением глоточного рефлекса после получения 70 мг (7 мл = приблизительно 3 мг/мл) этого 1%-ного препарата пропофола внутривенно. Это неотличимо от доз пропофола, необходимых для анестезии, и от типичной реакции на них, когда на собаках применяют препараты 1%-ного пропофола, имеющиеся в продаже.

Пример 9. Приготовление основы жидкой безводной микроэмульсии, содержащей 13,3% (мас./об.) пропофола, с использованием 8о1и1о1 Н8-15, этанола и этилолеата в качестве гидрофобного сорастворителя.

Для приготовления основы жидкой 13,3%-ной микроэмульсии пропофола, подходящей для создания 5%-ной микроэмульсии пропофола при комнатной температуре с помощью физиологического раствора, 80,0 г 8о1и1о1 Н8-15 плавят, как описано ранее, добавляют 16,0 г пропофола, 8,0 г этилолеата и 16,0 г этанола и смешивают их с образованием основы микроэмульсии. Основу затем можно профильтровать и хранить при комнатной температуре в коричневом стеклянном сосуде в атмосфере воздуха или под вакуумом.

Для создания такого препарата подходящее количество основы микроэмульсии отбирают из сосуда шприцем с иглой и разбавляют ее стерильным физиологическим раствором для инъекций, имеющим комнатную температуру. Применяют соотношение 8 частей физиологического раствора на 3 части жидкой основы, мягко встряхивая смесь в течение 1-2 мин в шприце или во втором сосуде при комнатной температуре. Полученный препарат 5%-ной микроэмульсии (мас./об.) пропофола подходит для внутривенной инъекции после приблизительно 5 мин спонтанного удаления пузырьков.

Несмотря на то что настоящее изобретение было описано в его предпочтительном воплощении и в некоторых других воплощениях, специалистам в данной области очевидно, что могут быть предложены другие воплощения и признаки, не выходящие за рамки изобретения, которые определены прилагаемой формулой изобретения.

Claims (64)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Самомикроэмульгирующаяся базовая композиция, содержащая:

   а) пропофол и

   б) неионное поверхностно-активное вещество, содержащее полиэтиленгликоль, причем неионное поверхностно-активное вещество включено в самомикроэмульгирующуюся базовую композицию в концентрации приблизительно восемь частей или более неионного поверхностно-активного вещества к одной части пропофола;

   причем самомикроэмульгирующаяся базовая композиция представляет собой оптически прозрачную жидкость, которая является безводной, гомогенной и пригодной для использования в образовании микроэмульсии.
2. 2. Базовая композиция по п.1, где пропофол содержит свободный альфа-токоферол.
3. 3. Базовая композиция по п.1, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой ПЭГ-660 15-гидроксистеарат.
4. 4. Микроэмульсия, содержащая:

   а) базовую композицию по пп.1, 2 или 3 и

   б) жидкость-носитель.
5. 5. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель содержит воду.
6. 6. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель изотонична крови.
7. 7. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель представляет собой 0,9%-ный раствор хлорида натрия в воде.
8. 8. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель представляет собой 5%-ный раствор декстрозы в воде.
9. 9. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель представляет собой изотонический раствор, содержащий кристаллоид.
10. 10. Микроэмульсия по п.4, где жидкость-носитель представляет собой изотонический раствор, содержащий коллоид.
11. 11. Микроэмульсия по п.4, которая является термодинамически устойчивой.
12. 12. Микроэмульсия по п.4, которая является оптически прозрачной.
13. 13. Микроэмульсия по п.4, где концентрация пропофола, включенного в микроэмульсию, составляет вплоть до приблизительно 1 мас.% пропофола к объему микроэмульсии.
14. 14. Микроэмульсия по п.4, где концентрация пропофола, включенного в микроэмульсию, составляет вплоть до приблизительно 4 мас.% пропофола к объему микроэмульсии.
15. 15. Микроэмульсия по п.4, которая является внутривенно инъецируемой млекопитающему.
16. 16. Самомикроэмульгирующаяся базовая композиция, содержащая:

    а) пропофол;

    б) неионное поверхностно-активное вещество, содержащее полиэтиленгликоль;

    в) несмешивающийся с водой растворитель и

    г) этанол;

    причем самомикроэмульгирующаяся базовая композиция представляет собой оптически прозрачную жидкость, которая является безводной, гомогенной и пригодной для использования в образовании микроэмульсии.
17. 17. Базовая композиция по п.16, где относительная концентрация неионного поверхностноактивного вещества к пропофолу, включенному в базовую композицию, составляет от приблизительно трех до пяти частей поверхностно-активного вещества к приблизительно одной части пропофола, относительная концентрация несмешивающегося с водой растворителя к пропофолу составляет от приблизительно трех до пяти частей растворителя к приблизительно десяти частям пропофола, и относительная концентрация этанола к пропофолу составляет от приблизительно пяти до шести частей этанола к приблизительно десяти частям пропофола.
18. 18. Базовая композиция по п.16, где относительная концентрация неионного поверхностноактивного вещества к пропофолу, включенному в базовую композицию, составляет не менее чем три части поверхностно-активного вещества к приблизительно одной части пропофола, относительная концентрация несмешивающегося с водой растворителя к пропофолу составляет от приблизительно трех до пяти частей растворителя к приблизительно десяти частям пропофола, и относительная концентрация этанола к пропофолу составляет от приблизительно пяти до шести частей этанола к приблизительно десяти частям пропофола.
19. 19. Базовая композиция по п.16, где пропофол содержит свободный альфа-токоферол.
20. 20. Базовая композиция по п.16, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой ПЭГ-660 15-гидроксистеарат.
21. 21. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой этилолеат.
22. 22. Микроэмульсия, содержащая:

    - 12 010242

    а) базовую композицию по пп.16, 17, 18, 19, 20 или 21 и

    б) жидкость-носитель.
23. 23. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель содержит воду.
24. 24. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель изотонична крови.
25. 25. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель представляет собой 0,9%-ный раствор хлорида натрия в воде.
26. 26. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель представляет собой 5%-ный раствор декстрозы в воде.
27. 27. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель представляет собой изотонический раствор, содержащий кристаллоид.
28. 28. Микроэмульсия по п.22, где жидкость-носитель представляет собой изотонический раствор, содержащий коллоид.
29. 29. Микроэмульсия по п.22, которая является термодинамически устойчивой.
30. 30. Микроэмульсия по п.22, которая является оптически прозрачной.
31. 31. Микроэмульсия по п.22, где концентрация пропофола, включенного в микроэмульсию, составляет вплоть до приблизительно 5 мас.% пропофола к объему микроэмульсии.
32. 32. Микроэмульсия по п.22, где концентрация пропофола, включенного в микроэмульсию, составляет вплоть до приблизительно 10 мас.% пропофола к объему микроэмульсии.
33. 33. Микроэмульсия по п.22, которая является внутривенно инъецируемой млекопитающему.
34. 34. Способ приготовления самомикроэмульгирующейся базовой композиции по п.1, включающий стадии:

    а) нагревания заданного количества неионного поверхностно-активного вещества до температуры приготовления выше его точки плавления и

    б) объединения неионного поверхностно-активного вещества и заданного количества пропофола.
35. 35. Способ приготовления самомикроэмульгирующейся базовой композиции по п.16, включающий стадии:

    а) нагревания заданного количества неионного поверхностно-активного вещества до температуры приготовления выше его точки плавления и

    б) объединения неионного поверхностно-активного вещества и заданных количеств несмешивающегося с водой растворителя, этанола и пропофола.
36. 36. Базовая композиция по п.1, где неионное поверхностно-активное вещество имеет общую структуру [ПОЭ(п)]_т-Я'-Я; где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку, включающую η мономерных остатков, а поверхностно-активное вещество имеет т таких ПОЭ-функциональных групп, присоединенных к К'; где значение т равно от одного до трех; где Я' представляет собой линкерную группировку, в частности глицериновую, сорбитановую, сложноэфирную, амино или эфирную (кислород) функциональные группы; и где Я представляет собой гидрофобную группировку, состоящую из насыщенных или ненасыщенных алкильных или алкилфенильных групп.
37. 37. Базовая композиция по п.36, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленмоноалкиловых эфиров, полиоксиэтиленалкилфенолов, полиэтиленгликолевых моноэфиров жирных кислот, полиэтиленгликольглицериновых эфиров жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленстеринов.
38. 38. Базовая композиция по п.36, где структура неионного поверхностно-активного вещества дополнительно определена отношением общего числа А мономерных остатков в ПОЭ в этом поверхностноактивном веществе, полученного как произведение числа η мономерных остатков и общего числа т ПЭГ-цепей на молекулу, к числу Б атомов углерода в гидрофобной функциональной группе Я; которое составляет от приблизительно 0,7 до 4, предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 1 до 2.
39. 39. Базовая композиция по п.38, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из ПЭГ-15 монолаурата, ПЭГ-20 монолаурата, ПЭГ-32 монолаурата, ПЭГ-48 монолаурата, ПЭГ-13 моноолеата, ПЭГ-15 моноолеата, ПЭГ-20 моноолеата, ПЭГ-32 моноолеата, ПЭГ-72 моноолеата, ПЭГ-15 моностеарата, ПЭГ-660 15-гидроксистеарата Λοίιιΐοΐ® корпорации ВА8Б), ПЭГ-23 моностеарата, ПЭГ-40 моностеарата, ПЭГ-72 моностеарата, ПЭГ-20 глицериллаурата, ПЭГ-30 глицериллаурата, ПЭГ-20 глицерилстеарата, ПЭГ-20 глицерилолеата, ПЭГ-30 глицерилмоноолеата, ПЭГ-30 глицерилмонолаурата, ПЭГ-40 глицерилмонолаурата, ПЭГ-20 сорбитанмоноолеата (полисорбат 80, Ттеееп 80), ПЭГ 20 сорбитанмонолаурата (Ттеееп 20), ПЭГ-20 сорбитанмонопальмитата (Ттеееп 40) и ПЭГ-20 сорбитанстеарата (Ттеееп 60), ПЭГ-40 сорбитанмоноолеата, ПЭГ-80 сорбитанмонолаурата, ПОЭ-23 лаурилового эфира, ПОЭ-20 олеилового эфира, ряда ПЭГ 30-60 нонилфенолов (ряд ТпЮп Ν) и ряда ПЭГ 30-55 октилфенолов (ряд Тгйоп X, в частности Х-305 (ПОЭ-30) и Х-405 (ПОЭ-40).
40. 40. Базовая композиция по п.37 или 38, где неионное поверхностно-активное вещество имеет общую структуру [Я-(ПОЭ)_п]з-глицерид; где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку из п мономерных остатков, вставленную между ацильными остатками жирных кислот Я и глицериновым остатком, который перед полиэтоксилированием был непосредственно присоединен к ацильным остат- 13 010242 кам как обычный триглицерид.
41. 41. Базовая композиция по п.40, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилированное растительное масло.
42. 42. Базовая композиция по п.40, где структура неионного поверхностно-активного вещества дополнительно определена отношением общего числа А мономерных остатков в ПОЭ в этом поверхностноактивном веществе, полученного как произведение числа η мономерных остатков и общего числа ПЭГ цепей, равного 3, на молекулу, к числу Б атомов углерода в 3 остатках жирных кислот В; которое составляет от приблизительно 0,5 до 3, предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 0,6 до

    1,5.
43. 43. Базовая композиция по п.42, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из ПЭГ-40-пальмоядрового масла, ПЭГ-50-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-40касторового масла, ПЭГ-35 касторового масла (например, СгетарБог®-35), ПЭГ-60-касторового масла, ПЭГ-40-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-60-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-60-кукурузного масла.
44. 44. Базовая композиция по п.16, где неионное поверхностно-активное вещество имеет общую структуру [ПОЭ(п)]_т-В'-В; где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку из η мономерных остатков, а поверхностно-активное вещество имеет т таких ПОЭ-функциональных групп, присоединенных к В'; где значение т равно от одного до трех; где В' представляет собой линкерную группировку, в частности глицериновую, сорбитановую, сложноэфирную, амино или эфирную (кислород) функциональные группы; и где В представляет собой гидрофобную группировку, состоящую из насыщенных или ненасыщенных алкильных или алкилфенильных групп.
45. 45. Базовая композиция по п.44, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленмоноалкиловых эфиров, полиоксиэтиленалкилфенолов, полиэтиленгликолевых моноэфиров жирных кислот, полиэтиленгликольглицериновых эфиров жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленстеринов.
46. 46. Базовая композиция по п.44, где структура неионного поверхностно-активного вещества дополнительно определена отношением общего числа А мономерных остатков в ПОЭ в этом поверхностноактивном веществе, полученного как произведение числа η мономерных остатков и общего числа ПЭГцепей т на молекулу, к числу Б атомов углерода в гидрофобной функциональной группе В; которое составляет от приблизительно 0,7 до 4, предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 1 до 2.
47. 47. Базовая композиция по п.46, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из ПЭГ-15 монолаурата, ПЭГ-20 монолаурата, ПЭГ-32 монолаурата, ПЭГ-48 монолаурата, ПЭГ-13 моноолеата, ПЭГ-15 моноолеата, ПЭГ-20 моноолеата, ПЭГ-32 моноолеата, ПЭГ-72 моноолеата, ПЭГ-15 моностеарата, ПЭГ-660 15-гидроксистеарата (8о1и1о1® корпорации ВА8Г), ПЭГ-23 моностеарата, ПЭГ-40 моностеарата, ПЭГ-72 моностеарата, ПЭГ-20 глицериллаурата, ПЭГ-30 глицериллаурата, ПЭГ-20 глицерилстеарата, ПЭГ-20 глицерилолеата, ПЭГ-30 глицерилмоноолеата, ПЭГ-30 глицерилмонолаурата, ПЭГ-40 глицерилмонолаурата, ПЭГ-20 сорбитанмоноолеата (полисорбат 80, Т\уееп 80), ПЭГ 20 сорбитанмонолаурата (Туееп 20), ПЭГ-20 сорбитанмонопальмитата (Туееп 40) и ПЭГ-20 сорбитанстеарата (Туееп 60), ПЭГ-40 сорбитанмоноолеата, ПЭГ-80 сорбитанмонолаурата, ПОЭ-23 лаурилового эфира, ПОЭ-20 олеилового эфира, ряда ПЭГ 30-60 нонилфенолов (ряд Тгйоп Ν) и ряда ПЭГ 30-55 октилфенолов (ряд ТгПоп X, в частности Х-305 (ПОЭ-30) и Х-405 (ПОЭ-40).
48. 48. Базовая композиция по п.45 или 46, где неионное поверхностно-активное вещество имеет общую структуру [В-(ПОЭ)_п]з-глицерид; где ПОЭ представляет собой полиоксиэтиленовую группировку из п мономерных остатков, вставленную между ацильными остатками жирных кислот В и глицериновым остатком (глицеридом), который перед полиэтоксилированием был непосредственно присоединен к ацильным остаткам как обычный триглицерид.
49. 49. Базовая композиция по п.48, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилированное растительное масло.
50. 50. Базовая композиция по п.48, где структура неионного поверхностно-активного вещества дополнительно определена отношением общего числа А мономерных остатков в ПОЭ в этом поверхностноактивном веществе, полученного как произведение числа п мономерных остатков и общего числа ПЭГцепей, равного 3, на молекулу, к числу Б атомов углерода в 3 остатках жирных кислот В; которое составляет от приблизительно 0,5 до 3, предпочтительно А/Б находится в интервале от приблизительно 0,6 до

    1,5.
51. 51. Базовая композиция по п.50, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из ПЭГ-40-пальмоядрового масла, ПЭГ-50-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-40касторового масла, ПЭГ-35 касторового масла (например, СгетарБог®-35), ПЭГ-60-касторового масла, ПЭГ-40-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-60-гидрогенизированного касторового масла, ПЭГ-60-кукурузного масла.
52. 52. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой

    - 14 010242 моноэфир, полученный из алифатической кислоты и одноосновного спирта.
53. 53. Базовая композиция по п.52, где моноэфир представляет собой этилолеат, изопропилмиристат, этиллаурат, бутилолеат, олеилацетат, олеилпропионат, октилоктаноат, октилдеканоат или олеилолеат.
54. 54. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой диэфир, полученный из двухосновного спирта и одноосновной кислоты.
55. 55. Базовая композиция по п.54, где диэфир представляет собой пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдиолеат, пропиленгликольдикаприлат или 1,2-бутангликольдиолеат.
56. 56. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой диэфир, полученный из дикислоты и одноосновного спирта.
57. 57. Базовая композиция по п.56, где диэфир представляет собой диолеилсукцинат, диэтилфумарат, диэтилмалат или диэтиладипат.
58. 58. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой триэфир, полученный из алифатической кислоты и трехосновного спирта.
59. 59. Базовая композиция по п.58, где триэфир представляет собой триглицерид.
60. 60. Базовая композиция по п.59, где триглицерид представляет собой глицеролтриолеат или триглицеридное масло со средней длиной цепи.
61. 61. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой триэфир, полученный из алифатической трикарбоновой кислоты и одноосновного спирта.
62. 62. Базовая композиция по п.61, где триэфир представляет собой триэтилцитрат, трибутилцитрат или триэтилизоцитрат.
63. 63. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель выбран из группы эфиров бензойной кислоты с этанолом, н-пропанолом, изопропанолом и бензиловым спиртом.
64. 64. Базовая композиция по п.16, где несмешивающийся с водой растворитель представляет собой олеиновую кислоту.