JP2003525231A - 麻酔製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポロキサマーの水性ミセル調製物中の可溶化されたプロポフォールは低濃度において安定であり、かかる調製物はプロポフォールのための効果的な投与形態である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規プロポフォール製剤、並びに、その使用および製造法に関する
。

【０００２】 プロポフォール［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノール；２，６−ジ
イソプロピルフェノール］は、１９５６年まで遡る最初に記載された注射可能な
麻酔薬である。プロポフォールの初期調製物は、ポリエトキシル化ヒマシ油を用
いて製剤化された。これらの製剤ではアナフィラキシー様反応が観察され、現在
好ましい製剤は、大豆油および精製卵ホスファチドを含む水中油滴型調製物であ
る（ゼネカによりディプリバンとして販売）。ディプリバンの製剤は以下の通り
である。

【０００３】

【表１】 残念なことに、レシチンおよび大豆油の存在により、ディプリバンは、微生物
の成長培地として適したものとなり、よって、バイアル開封後の製剤の汚染を回
避するように注意を払わなければならない。

【０００４】 ディプリバンは、注射用の水中油滴型エマルジョンとして製剤化され、広く入
手可能である。しかし、ディプリバンを扱う場合には、非経口製品は抗微生物防
腐剤を全く含んでおらず、急速な微生物の増殖を支持し得るので、厳密な無菌技
術を維持しなければならない。オートクレーブは実行できず、約０．２μｍの孔
サイズを有する滅菌フィルターでは、満足にディプリバンエマルジョン液滴は通
過できない。

【０００５】 ディプリバンはまた、注射時に疼痛を伴い、代替の製剤を見出すための多くの
研究がなされている。一般に、これらは、トリグリセリドを使用したものなどの
、エマルジョン調製物に焦点を置いているが、これらは、ディプリバンより優れ
た特定の利点を全く示さず、厳密に無菌条件下で調製しなければならない限り、
類似の問題がある。

【０００６】 シクロデキストリンを使用して水中でプロポフォールを製剤化する可能性を調
べる研究もなされている。得られた製剤は、ディプリバンより優れた薬理的差異
をほとんどまたは全く示さず、製剤中のプロポフォールの溶解度が、１分子のプ
ロポフォールと複合体を形成している１分子のシクロデキストリンに依存するの
で、使用するシクロデキストリンの量は多くなければならないという事実がある
。商業的には、これは幾分法外である。

【０００７】 室温では、プロポフォールは油状物であり、容易に水中に溶けない。遊離プロ
ポフォールが血流に存在する場合には閉塞を含む副作用が起こり得るので、任意
の調製物中のプロポフォールを完全に分布するためには注意しなければならない
。プロポフォールに関連して、本明細書に使用したような「遊離」なる語は、製
剤の水相に会合したプロポフォール、例えばそこに懸濁されたプロポフォールの
微小液滴、または、水に可溶化できる少量を意味する。

【０００８】 この理由から、とりわけ、プロピレングリコールなどの水混和性共溶媒の、静
脈内プロポフォール製剤内への包含は望ましくない。第一に、プロピレングリコ
ールの場合、表在性血栓静脈炎および血管内溶血反応などの望ましくない医学的
作用が、非経口製剤の投与後に検出されている。第二に、水混和性共溶媒の使用
により、連続的水相中の遊離プロポフォールの溶解度は増加する。例えば、周囲
温度では、８４％水／１６％プロピレングリコール混合溶媒系中のプロポフォー
ルの溶解度は、水だけの中のプロポフォールよりも約５０％高い。

【０００９】 従って、水相に会合したプロポフォールは、望ましくない副作用（その最も軽
度なのは注射時の急性疼痛である）を伴うので、プロポフォールの水溶解度を増
強するように作用するどの溶媒も望ましくない。

【００１０】 第ＷＯ００／１０５３１号は、中間文書であり、製造するのに強力な機械的攪
拌または高度な剪断を必要とする、微小液滴懸濁液を提供する。該懸濁液は動的
に不安定であり、望ましくない遊離プロポフォールの存在をもたらし得る。

【００１１】 英国特許第Ａ−１，４７２，７９３号は、水性系における一連のプロポフォー
ル濃縮液を可溶化するための、アルコールまたはグリコールをベースとした共溶
媒の使用と、一連の非イオン界面活性剤濃度の使用を開示する。満足なプロポフ
ォール溶解度レベルを達成するために、プロピレングリコールの存在の必要な製
剤である、ポロキサマー、すなわちＦ６８を例示する。上記の理由から、水混和
性共溶媒は、遊離プロポフォールレベルの増加および注射時の併発疼痛を伴う。
さらに、この製剤は、オートクレーブにより滅菌できない。さらに、例示した製
剤は、室温で、適切な溶媒による１０倍希釈に不安定である。これは、注射時に
望ましくない遊離プロポフォールを生じる。

【００１２】 米国特許第Ａ−５，５７６，０１２号は、プロポフォールなどの化合物を、溶
液にするのに使用した、ある新規ポリマーを開示する。これらのポリマーはポロ
キサマーではなく、さらに、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）／ポリオキシプロピ
レン（ＰＰＯ）をベースにしたブロックポリマーを、非常に低い溶解度特性を有
し、可溶化物の調製に適していないとして、それに記載されている。

【００１３】 欧州特許第Ａ−７９６，６１６号は、実質的に水中のプロポフォールエマルジ
ョンである微小液滴系を開示し、プロポフォールの液滴は、微小液滴と水の間の
界面で界面活性剤分子により安定化されている。この構造では、界面活性剤の疎
水性部分がプロポフォールに会合し、一方、親水性部分は、水相に会合し、よっ
て液滴は安定化する。この系は、比較的高いレベルの遊離プロポフォールに関連
する。

【００１４】 プルロニックス（米国）およびルトロール（欧州）としても知られているポロ
キサマーが、過去に薬物の可溶化に使用されてきた。ポロキサマーを試験した薬
物は、水中でのその溶解度によって、通常の手段により投与することは困難であ
り、または、例えばその毒性のために標的化する必要があった。

【００１５】 一般に、ポロキサマーは、無毒性のポリマー界面活性剤であり、ポリ（ａ−オ
キシエチレン−ｂ−オキシプロピレン−ａ−オキシエチレン）トリブロックコポ
リマーである。水中でのその溶解度は一般に良好であるが、個々のポロキサマー
の特性はかなり変化する。種々のポロキサマーの薬学的許容性はＰ４０７および
Ｐ１８８で十分に確立されており、特に、非経口投与に認可されている。

【００１６】 ポロキサマーを使用した薬物の標的化および施薬には問題がある。Ｍｕｎｓｈ
ｉら［Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１１８（１９９７年）、１３〜１９］は
、超音波を使用してミセルを破壊しなければ、通常の様式では薬物は作用できな
いことを見出した。手術技法における超音波の使用は高価であるだけでなく、望
ましくない。

【００１７】 Ｋａｂａｎｏｖらは［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌ
ｅａｓｅ、２２（１９９２年）、１４１〜１５８］は、かくして形成された複合
体内に含まれる薬物に標的化することを試みた、薬物、ポリオキサマーおよび抗
体を含む自己会合超巨大分子複合体を開示する。抗体の取込みによるミセルの標
的化は、一般的な麻酔薬には実践的ではない。

【００１８】 Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｎ［コロイドおよび表面Ｂ−生体界面（１９９９）第１６
巻、１〜４号、９３〜１１１］は、プルロニックミセルを薬物担体として伝える
。特に、プルロニックミセルは安定化し、これは薬物添加容量を損なうので、ミ
セルコアの直接的な急激な架橋の可能性を除外しなければならないことを注記す
る。第二の経路は、低濃度の植物油を、希釈時のミセル分解を減少するようであ
る希釈プルロニック溶液に加えることを含む。麻酔製剤における任意の外来の物
質の導入は望ましくない。好ましい経路は、プルロニックミセルのコアにおける
温度応答性ＬＣＳＴヒドロゲルを重合することであった。

【００１９】 従って、容易に滅菌可能であるプロポフォール製剤が必要である。

【００２０】 遊離プロポフォールを最小限にするプロポフォール製剤も必要である。

【００２１】 驚くべきことに、プロポフォールを含む効果的なポロキサマーのミセル調製物
は低濃度で安定であり、該調製物は、プロポフォールの効果的な投与形であるこ
とが見出された。

【００２２】 従って、第一の態様において、プロポフォールを含む水性のミセルポロキサマ
ー調製物を提供する。

【００２３】 本発明の特別な利点は、少量の薬学的に許容される化合物を使用して、以前に
実施可能であったよりも多い量のプロポフォールを可溶化できることである。従
って、好ましい実施形態において、これまで水は、製剤の主要な部分を形成する
。さらに、該調製物は、注射時に疼痛を引き起こすプロポフォールを実質的に全
く有さない。さらに、本発明の製剤は、無限大の希釈度でさえ、実質的に脱ミセ
ル化しないようであり、これは、血流に効果的に無限大に希釈される注射液に特
に価値ある特性である。

【００２４】 ポロキサマーは界面活性剤であり、界面活性剤は両親媒性物質である。別の言
葉で言えば、それらは、親水性および疎水性領域の両方を含み、水中に脂肪物質
を可溶化するのに一般に使用される。ある水中濃度以上では、界面活性剤は、水
にその親水性部分を提示し、疎水性部分を内部化している界面活性剤分子のミセ
ル−凝集物を形成する傾向がある。濃度の増加につれて、他の構造も観察され得
るが、これらは幾分複雑となる傾向がある。表側では、各界面活性剤は、ミセル
が分散する濃度よりも低い水中の最小濃度を有し（限界ミセル濃度−ＣＭＣ）、
水性界面活性剤調製物は、効果的には、構造をもたないユニマー溶液である。

【００２５】 界面活性剤のミセルは効果的にはエンベロープであり、水中で、一般にエンベ
ロープの内部を形成している分子のより疎水性な部分を有する。これらのミセル
は、他の物質と容易に相互作用でき、例えば物質が油状物である場合、該物質は
、ミセル内に全体的に内部化できるか、または、さもなくば会合物を形成し、こ
れにより、水中の物質を効果的に可溶化する。

【００２６】 上記の理由から、プロポフォールは、遊離油状物として血流に放出することは
望ましくない。従って、水性調製物中でプロポフォールを可溶化する界面活性剤
系を使用することは、より低濃度で、特に注射時に見られるような無限希釈度で
の分散を受ける任意の界面活性剤ミセルについて、許容不可能な危険を提示する
と考えられる。

【００２７】 しかし、その代わりに、プロポフォールは、実際に、別様に期待されたものよ
り低い温度および濃度で、水中でのポロキサマーのミセル形成を促し、一端ミセ
ルがプロポフォールを含むと、それらは無限希釈度で安定であり続けることが発
見された。本発明に不可欠ではないが、プロポフォールは、ミセル内に内部化し
、ミセルの安定性を劇的に増強すると考えられる。さらに、インビボでの試験（
以下のインビボでの試験参照）は、本発明の水性プロポフォール調製物は、ディ
プリバンと少なくとも同じ程度効果的であり、ミセルが血流中での希釈時に消失
した場合に認められる副作用は全く示さないことを実証した。

【００２８】 ポロキサマーの性質は、特に製剤をヒトへの投与目的とする場合には、本発明
には重要ではないが、それは薬学的に許容可能であるべきである。

【００２９】 当分野での知見にも関らず、驚くべきことに、プロポフォール単独では、ポロ
キサマーミセルを安定化するのに十分でないだけでなく、ミセルを標的化する必
要性が全くなく、プロポフォール、界面活性剤および水の極めて単純な混合物が
、本発明の麻酔薬または鎮静剤の製剤を作成するのに十分である。さらに、混合
物は、問題なくオートクレーブにかけ得、一般に、調製物が熱力学的に安定であ
り、容易に形成されるので、簡単な回転混合により調製し得る。

【００３０】 ポロキサマーは一般に、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）または塩、例えば塩化
ナトリウムなどの、系への任意の他の添加剤に対して、非反応性かつ非応答性で
ある。さらに、ｐＨはほとんどまたは全く作用を及ぼさないようである。従って
、プロポフォール製剤を注射に適したものとするために、適切な物質を取込むこ
とに問題は全くない。特に、本発明のプロポフォール製剤は、例えば任意の溶血
を引き起こさないようにするために、血液と等張であることが好ましい。

【００３１】 ポロキサマーは、その構成組成が大きく異なり、一般に、エチレンオキシド単
位とプロピレンオキシド単位の比、およびプロピレンオキシドブロックの分子量
により特徴づけられる。利用可能なポロキサマーの一般的な範囲内で、一般に、
約１５００Ｄよりも大きいプロピレンオキシド平均分子量および約３０％ｗ／ｗ
よりも大きい平均エチレンオキシド％を有するものが適切であることが判明した
。より好ましくは、ＰＰＯ部分は少なくとも２０００Ｄであり、ＥＯ部分は少な
くとも４０％ｗ／ｗである。しかし、ポロキサマーの 物を使用する場合、この
一般則は適用しない。

【００３２】 本発明の調製物が、単一のポロキサマーを含む場合、これらは好ましくは、少
なくとも０．８％ｗ／ｗプロポフォールを含み、１％ｗ／ｗを含む製剤がより好
ましい。範囲の上限は、一般に、系が、より高濃度のプロポフォールを支持する
能力により示される。水中１０％ｗ／ｗのポロキサマーの濃度では、Ｐ２３７な
どのポロキサマーを使用する場合、プロポフォールの最大濃度は約３．２％であ
る。ポロキサマーの組合せは、これをさらに高くとり得る。しかし、生理的に効
果的な濃度は１％であり、よって、より高濃度により、少量が必要であり、これ
は投与しづらい。従って、１％〜１．５％ｗ／ｗの範囲のプロポフォール濃度が
好ましい。

【００３３】 個々に好ましいポロキサマーはＰ２３４、Ｐ２３７、Ｐ３３８およびＰ４０７
である。Ｐ１８８のみが、１０％水溶液中の０．８％プロポフォールをとる。Ｐ
４０７は、それは１．７％のプロポフォールを溶かしているが、医学的目的に認
可されているので特に好ましい。Ｐ２３４およびＰ３３８は、Ｐ４０７よりも良
好であるが、どちらも認可されていない。同様に、Ｐ２３７は、優れた取込みを
提供するが、依然として認可されていない。

【００３４】 有利には、ポロキサマーの組合せを本発明に使用する。驚くべきことに、ＰＰ
Ｏブロックが異なるサイズを有する場合、該組合せは相乗的であることが判明し
た。理論で固めたくはないが、これは、混合ミセルの形成のためであると考えら
れる。

【００３５】 上記したように、ポロキサマーはＰＰＯ単位およびＥＯ単位を含む。ＰＰＯ単
位は、一般に疎水性であり、任意のミセルの中心部分を形成する。唯１つのポロ
キサマーを有するミセルでは、ＰＰＯは互いの整列を遮断し、一方、ＥＯも、外
部で互いとの整列を遮断し、熱力学的に安定な系を形成する。異なるＰＰＯ長の
ポロキサマーを有する混合ミセルでは、異なるポロキサマーのＰＰＯブロックが
整列する場合、どちらかの「穴」がミセル内部に残るか、または、より短いポロ
キサマーのＥＯブロックの一部は、より大きな分子のＰＰＯと整列しなければな
らない。これは、熱力学的に安定ではなく、実質的に異なるポロキサマーは実質
的に全く生じない。

【００３６】 プロポフォールが存在するので、これらの問題は克服され、プロポフォールは
実際に、混合ミセルの形成を促す。プロポフォールは、より短いＰＰＯ鎖の末端
で空間を占有し、これにより、ＥＯおよびＰＰＯの熱力学的に望ましくない会合
、または「穴」への傾向またはその両方の必要性を排除することにより、ＰＰＯ
長の差異を補うようである。

【００３７】 プロポフォールが混合ミセルを安定化するこの能力は、多くの利点を有する。
第一に、それは、ミセルが、一旦形成されると無限希釈度でさえ分離しない程度
までミセルを安定化する。第二に、効果は十分に強力であり、通常ミセル化しな
い、またはさもなくば水中でほんの僅かしか溶けないポロキサマーは、プロポフ
ォールおよび別のポロキサマーの存在下でミセルを容易に形成し、単なる激しい
混合は通常必要ではない。第三に、ミセルは熱力学的に安定であり、よってそれ
らは保存時に分離せず、加熱して破壊すると、冷却時に単純に再編成される。第
四に、相乗的に形成された混合ミセルは、効果的に活発にプロポフォールを捕獲
し、よって、水溶液中でさらにより少ないプロポフォールを利用可能であり、こ
れにより、注射時の疼痛はさらに減少する。最後に、相乗的混合物では、１％の
プロポフォールを可溶化するのにより少ないポロキサマーが必要であるか、また
は、同時に、同じ量で、実質的に全ての遊離したプロポフォールが吸収される。

【００３８】 例えば、Ｐ４０７として知られるポロキサマー（Ｆ１２７としても知られる）
は、Ｐ１８８（Ｆ６８としても知られる）と相乗的な特性を有し、よって、１０
％ｗ／ｖのポロキサマーの水溶液中に可溶化できるプロポフォールの最大濃度は
、Ｐ４０７対Ｐ１８８の比が重量にして約７：３である場合にその最大である。
これは、水中１０％ｗ／ｖのＰ１８８溶液が唯一、約０．８％の最大プロポフォ
ール濃度を支持でき、Ｐ４０７の１０％ｗ／ｖ溶液が、約１．７％のプロポフォ
ールの最大濃度を支持でき、２つのポロキサマーの７：３の比は、約３．５〜３
．８％のプロポフォールの最大濃度を支持できることは驚くべきことである。

【００３９】 従って、好ましい実施形態において、本発明は、プロポフォールの水性調製物
を提供し、ここでのプロポフォールは、ポロキサマーの相乗的混合物中に可溶化
している。

【００４０】 好ましくは僅か２つのポロキサマーが存在する。

【００４１】 プロポフォールの好ましい濃度は上記に定義した通りである。

【００４２】 上記したように、相乗的ポロキサマーのＰＰＯブロックは、異なる重量のよう
であるが、どのポロキサマーの組合せが相乗的であるかに関しては当業者により
容易に決定される。Ｐ１０８はそれ自体（水中１０％Ｐ１０８）０．１％未満の
プロポフォールを可溶化するが、Ｐ１０８およびＰ１８８の組合せでさえ相乗的
であり、例えばＰ１８８を用いて有利には使用し得る。

【００４３】 Ｐ４０１はあまりにも小さなＥＯを有しているようであり、水中での溶解度の
欠乏が、プロポフォールにより有意に克服されないので、本発明で特に有用でな
い。

【００４４】 一般に、２つのポロキサマーの間には、特にＰＰＯ部分の間には差異がある場
合、相乗的混合物が形成される。例えば、Ｐ２３７およびＰ２３４の混合物、ま
たは、Ｐ１８８およびＰ１８４の混合物は相乗的ではないが、他の混合物、例え
ばＰ３３８、Ｐ２３４、Ｐ２３７、Ｐ１８８またはＰ１０８と、Ｐ４０７；Ｐ２
３４、Ｐ２３７、Ｐ１８８またはＰ１０８と、Ｐ３３８；Ｐ１８８またはＰ１０
８と、Ｐ２３４；または、Ｐ１８８またはＰ１０８とＰ２３７は全て有用である
。

【００４５】 任意の相乗的な比が許容可能であり有用である。一般に、約１：１から約８：
２ｗ／ｗの比が有用であり、１：１から７：３が好ましい。

【００４６】 本発明はさらに、有効量の本発明の調製物を投与することによる、哺乳動物、
特にヒト患者を麻酔する方法を提供すると理解される。

【００４７】 ポロキサマーのミセルの水力学的半径は、約１０〜２０ｎｍを超えない傾向が
あり、０．２μｍのフィルターを通して容易にろ過できる。該フィルターは、製
剤を滅菌するために商業的に使用されており、これは本発明のさらなる利点であ
る。ディプリバンのもつ主要な欠点は、製剤の滅菌において選択肢がないことで
ある。エマルジョン粒子のサイズは一般に３００ｎｍ（０．３μｍ）の領域にあ
るので、０．２μｍのフィルターを通してろ過できず、エマルジョンは不安定す
ぎてオートクレーブできない。これに対し、本発明の製剤は、熱力学的に安定で
あり、よって、それらは両方共、滅菌ろ過および／またはオートクレーブにかけ
ることができる。

【００４８】 オートクレーブは、フィルターにかけることが必要な効果を達成する場合には
望ましくない場合があり、オートクレーブは、製剤の再混合がオートクレーブ後
に必要となる程度まで、一般にミセルおよび製剤を破壊する作用を有し得る。こ
れは一般に、特定の問題を課さない。なぜなら、本発明の製剤は熱力学的に安定
であり、それ故、構成成分は、容易に、好ましい製剤状態に戻るが、それは不便
であり得る。オートクレーブは、他の構成成分が、無菌製剤中に存在し、それが
高温により悪影響を受け得る場合、適切ではないことを注記すべきである。

【００４９】 本発明の製剤の調製は、一般に率直である。製剤の構成成分は所望のように任
意の順序で添加できるが、プロポフォールは実質的に水に不溶性であり、よって
、一般的な商業的に望ましい混合法は、水中でポロキサマー溶液を調製し、その
後、プロポフォールを添加することを理解する。

【００５０】 Ｐ４０７は容易に水に溶けるが、水およびポロキサマーの混合しながらの加熱
は、一般に、ミセル形成の速度を増加し得る。さらに、いくつかのポロキサマー
は、水中で満足してミセル化するために、より高温を必要とする。一般に、約１
０％ｗ／ｖのポロキサマーの濃度が、本発明に有用であるが、単一または混合の
ポロキサマーの濃度は、当業者が選択でき、一般に、０．５％より高く、約２０
％より低い。より好ましい濃度は、５から１５％である。いくつかのポロキサマ
ーは、より高濃度でゲル化し始め、特にプロポフォールとの会合時の、体温でゲ
ル化する任意のポロキサマー濃度は、注射目的用に回避すべきである。好ましい
ポロキサマー混合物は、プロポフォール取込みを増強および／または特に体温で
のゲル化を阻害するものである。

【００５１】 プロポフォールは、任意の段階で添加できるが、プロポフォールをポロキサマ
ーの水溶液に添加することが現在好ましい。プロポフォールは天然には油状物で
あり、ポロキサマー溶液に簡単に添加でき、回転混合技術で溶液に取込むことが
できる。

【００５２】 プロポフォールを含むミセルの水力学的サイズは、関与する混合プロセスの性
質に依存していないようである。穏やかな回転混合により、高い剪断混合よりも
僅かによりゆっくりなプロポフォールの可溶化が達成されるが、高い剪断混合に
より泡が形成される傾向があり、生じた熱は、溶液を使用できる前に静置する必
要がある。

【００５３】 ディプリバンは、約１％ｗ／ｖのプロポフォール濃度を有し、これはよく作用
するようである。本発明の製剤中のプロポフォールの濃度は、好ましくは、ディ
プリバン製剤にほぼ等価なプロポフォールの量を含むように製剤化でき、１％プ
ロポフォールを含む本発明の製剤は、ディプリバンと類似した薬理特性を有する
ことが確立された。より低い濃度のプロポフォールは、本発明の製剤のより多い
量の同時投与を必要とするが、より高い濃度は、より多くの注意を払って扱わな
ければならない。従って、約０．５から約２％の範囲のプロポフォール濃度が一
般に好ましく、約１％が最も好ましい。

【００５４】 本発明の製剤は、ディプリバンの製造コストの一部で容易に調製され、それら
は調製後に滅菌でき、それらは、製剤中の微生物の操作を促す構成成分は全く有
さず、それらは、実質的に安定であり、この全ての特性は正にディプリバンに対
照的である。

【００５５】 本発明の製剤は、非常に僅かな構成成分しか必要としない。プロポフォール、
界面活性剤および水は、基本的な製剤には十分であるが、任意の注射可能な製剤
は、例えば、製剤を血液と等張または等浸透圧とするために、食塩水で作製する
ことが非常に好ましい。本発明の調製物では、適切なレベルは、約３００ｍＯｓ
ｍの重量モル浸透圧濃度を達成するためには約０．４５％であり、約２８０〜３
２０ｍＯｓｍの範囲が一般に望ましい。この範囲外の任意を使用し得るが、知覚
できる疼痛を生じる可能性があり得る。

【００５６】 製剤を血液と等張にすることの望ましさとは別に、他の成分の数を最小限にし
、患者を通った任意の製剤が無菌であることを確実にすることが一般に好ましい
。製剤を調製後に滅菌でき、本発明の単純な調製物が容易に微生物の増殖をすぐ
に支持しない場合、これは問題である。それにも関わらず、例えば、滅菌剤、安
定化剤または静菌剤を取込むことが望ましい場合、これを実施でき、プロポフォ
ールの従来技術の製剤は、メタ重亜硫酸およびＥＤＴＡ（エチレンジアミンテト
ラ酢酸）を含み、これは、所望であれば本発明の製剤に取込み得る。

【００５７】 本発明の製剤をヒトまたは動物にどのように投与するかは当業者により容易に
決定される。一般的に加齢と共により少ないプロポフォールが必要とされるが、
一般に、プロポフォールに全体的な要求量に対する、性別または体重の特別な作
用は全くないようであり、１．５ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇの領域のプ
ロポフォールの量が、一般に、全身麻酔の誘導に十分であるが、麻酔における長
期点滴は、１時間あたり約４〜１２ｍｇ／ｋｇの投与量を必要とし、最大作用は
、投与後約１分以内であり、作用時間は投与後約５から１０分間である。より低
い一定投与量は沈静を付与できる。本発明の製剤は、一般に、非経口注射による
患者への投与目的であるが、カテーテルを介するなどの他の投与形も類似の効果
を与える。一般に、任意の疼痛を最小限にするために、比較的大きな静脈への投
与が好ましい。

【００５８】 本発明の製剤は、任意の適切な形で提供でき、無菌を維持するのに適した任意
の適切な容器で提供し得る。必要であれば、容器は、使用直前にオートクレーブ
にかけ得るが、これは好ましくなく、一般に簡便ではない。

【００５９】 本発明の製剤はまた、濃縮液としても提供し得るが、高濃度の界面活性剤は一
般に好ましくなく、あるポロキサマーの場合、望ましくないゲル化を生じ得る。
従って、一般に、本発明の製剤は、直接注射に適した形で提供することが好まし
い。かかる容量では、本発明の製剤を含む任意のアンプル（例えば）を、適宜、
製剤を投与するために適切に適合したシリンジに直接使用し得る。

【００６０】 より一般的には、アンプルまたは他の容器は貫通可能であり得るか、または除
去可能なシールまたはキャップを有し、よって、シリンジを使用して溶液を抽出
し得るか、または、溶液は、シリンジまたは患者投与用の他の装置に直接注ぎ得
る。

【００６１】 本発明は、ここで、以下の非制限的な実施例に関して説明し、特記しない限り
、全ての比率は重量／容量であり、使用した水は無菌の脱イオン水である。

【００６２】

【実施例】

実施例１ サンプルの調製 ポロキサマー貯蔵溶液（５００ｍｌ）： ３５０ｍｌの蒸留水に５０ｇのポロキサマー、又はポロキサマー混合物を加え
、１０％ｗ／ｖのポロキサマー溶液を調製した。次いで、これを完全に溶解する
までオーバーヘッド・スターラーを用いて混合した。次いで、蒸留水を加えてこ
の溶液を５００ｍｌにした。

【００６３】 プロポフォール調製物（２０ｍｌ）： 上記のようにして調製した貯蔵溶液２０ｍｌに０．２ｇのプロポフォールを加
え、１％ｗ／ｖのプロポフォール調製物を調製した。次いで、この溶液をローラ
ー・ミキサーに置き、すべてのプロポフォールが溶解するまで（視覚評価により
決定される）、通常一晩、若しくは十分長い時間で時には７２時間に及ぶまで混
合する。特に指摘しない限り、かかる方法がプロポフォールの混合における以下
に示すすべての実施例において用いられた。

【００６４】 実施例２ ポロキサマー水溶液中のプロポフォール溶液 また、プロポフォール調製物をハイ・シアー・ミキサー（high shear mixer）
を用いて約５分間混合して調製した。これによりプロポフォールの可溶化率が増
加したが、より大きな作業容量が必要とされ、また混合中に形成された泡が使用
前に破壊されるまで時間をみなければならなかった。

【００６５】 水性ベースの調製物におけるプロポフォールの可溶化剤としてポロキサマー P
407を使用した。１０％w/v P407中に１％w/vプロポフォールを含有する光学的に
透明な溶液が、ローラー混合又はハイ・シアー混合のいずれによっても調製しう
ることが判明した。ポロキサマーミセルの水力学的サイズがオロス、ダイナプロ
801 ダイナミック・ライト・スキャッタリング／モルキュラー・サイジング・イ
ンストルメント（Oros, Dynapro 801 Dynamic Light Scattering/ Molecular Si
zing Instrument）を用いて評定された。結果を下記表１に示す。

【００６６】

【表２】 ポロキサマー水溶液へのプロポフォールの可溶化は穏やかなかきまぜにおいて
自発的に生ずる。安定した均一系がかかる穏やかなかき混ぜを用いて調製され得
るという事実は、水系へのプロポフォールの取り込みが乳化メカニズムというよ
りはポロキサマーミセルへの可溶化メカニズムによることを示している。プロポ
フォールのP407への取り込みのようなミセル可溶化は、熱力学的に安定な系に帰
着する。この種の系が形成されることはエネルギー的に有利であり、その結果可
溶化剤と可溶化される種との間の適切な接触を促進するために穏やかなかきまぜ
のみが必要とされる。対照的に、殆どのエマルジョンは速度論的に安定な系とし
て分類され得る。かかる系に関しては、それが形成される前に有意な活性化エネ
ルギーを超えるために十分なエネルギーが加えられなければならず、このエネル
ギーは通常一種のハイ・シアー混合の形態で加えられる。同様に、これらの系は
十分な時間が与えられ、或いは十分なエネルギー（例えば遠心分離）の投入によ
り破壊され得るのであるが、一旦形成されると、脱乳剤化工程に対する重要な活
性エネルギー障壁が存在する。速度論的に安定な系は長い間安定を維持し得るの
であるが、本発明の系のような熱力学的に安定な系は、技術的に無限大に長い間
の安定性を有する。

【００６７】 実施例３ ポロキサマー溶液中のプロポフォールの最大濃度 界面活性剤系中のプロポフォールの最大添加濃度（ＭＡＣ）を決定するために
、適正量のプロポフォールを３０ｍｌの貯蔵溶液に加え、実施例１に記載された
のと同様にプロポフォールが可溶化されるまで、或いはその量のプロポフォール
が可溶化し得ないことが明らかとなるまで混合した。プロポフォールが完全に溶
解したサンプルから１０ｍｌが採取され、粒子サイズが分析された。残った溶液
中のプロポフォール濃度を適正量のプロポフォールを添加することにより増加さ
せ、上記と同様に混合した。このプロセスは、プロポフォールの最大添加濃度（
ＭＡＣ）が決定されるまで、各ポロキサマー／界面活性剤溶液について繰り返さ
れた。

【００６８】 下記表２に調査したポロキサマー溶液中のプロポフォールの最大添加濃度（Ｍ
ＡＣ）を決定するための結果を示す。

【００６９】

【表３】 ＊ＭＡＣ：最も低い数字は十分に可溶化されているように思われる（すなわち
、光学的に透明である。）プロポフォールの最大量を示す。高い数字は十分に可
溶化されているように思われないプロポフォールの最低濃度を示す。

【００７０】 ％ＰＯ及びＰＰＯブロック長に関するポロキサマー構造とＭＡＣとの間に明確
な相互関係はないように思われる。５％Ｗ／Ｖポロキサマー溶液の研究では、Ｐ
１２４及びＰ１８８は各々４０℃及び５７℃までミセル化せず、そのため室温に
おいては水溶液中でミセルとして存在しない。しかしながら、前記結果は、Ｐ１
８８系中におけるプロポフォールの存在は、室温におけるミセル形成を誘発する
ことを示す。同様に、５％Ｗ／ＶにおけるＰ２３７においては約３４℃において
ミセル化が示され、プロポフォールの存在は室温におけるミセル化を誘発するよ
うに思われ、故に大量のプロポフォールを可溶化することを可能にする。

【００７１】 表２ａは独立した実験の結果を示す（室温にて単一のローラー回転を用い、種
々のポロキサマーの１０％ｗ／ｗ水溶液中のプロポフォールのＭＡＣ）。

【００７２】

【表４】 本実施例における“Ｐ”ポロキサマーについて用いられた命名法は、ここでは
一般的に、最初の二つの数字が１００倍されてＰＰＯブロックの平均分子量を表
し、一方最後の数字は１０倍されてポロキサマーのエチレン酸化物の含有率（％
ｗ／ｗ）を表す。従って、Ｐ４０７についてみると、７０％ｗ／ｗのエチレン酸
化物を有し、ＰＰＯブロックの平均分子量が４０００ダルトンである。

【００７３】 ２０００Ｄ未満のＰＰＯ、或いは４０％未満のＥＯに関しては、次いでポロキ
サマーの１０％ｗ／ｗ水溶液が本質的に１％プロポフォール溶液をサポートする
ことができなくなることがわかる。

【００７４】 実施例４ 水中におけるプロポフォールの溶解性 パーキン・エルマー・ラムダ（Perkin Elmer Lambda）５ＵＶ／Ｖｉｓ 分光光度計を用いて分析を行った。

【００７５】 二つの標準となるセットが連続的な希釈により調製された。

【００７６】 １．水中における１０％ポロキサマーＰ４０７／１％プロポフォール溶液 ２．メタノール（ＭｔＯＨ）中の１％プロポフォール溶液 希釈は各々水およびＥｔＯＨを用いて行われた。標準は記録されるＵＶ吸収ス
ペクトルの測定に先がけて更に１００倍に希釈された。

【００７７】 プロポフォールの最大吸収波長（λmax）は約２７２nmであり、エタノール中
の１％溶液、水中の１０％Ｐ４０７の１％溶液、若しくは飽和水溶液についても
変化しなかった。エタノール及ポロキサマー溶液の両グラフは、プロポフォール
濃度０．０２％ｗ／ｖまで直線である。これらを用いて、約１×１０^−３Ｍの飽
和水溶液中のプロポフォール濃度を評価することが可能となった。

【００７８】 実施例５ ポロキサマーのミセル化／脱ミセル化反応に関するプロポフォールの影響 添付の図１は、１．０％ｗ／ｖの可溶化プロポフォールを含むまたは全く含ま
ない、最初には１０％ｗ／ｖの水性Ｐ４０７溶液中でのミセルの水性水力学的サ
イズに対する、連続希釈の効果を示す。かかる結果より、ミセルはプロポフォー
ル系においてＰ４０７が通常ユニマーとして唯一存在しうる濃度において存在す
ることが示された。これらの系に存在するいかなるプロポフォールも可溶化した
ままであり、サンプル表面において観察されたものはなかった（表面における観
察はミセルの解離が生じたことを思わせる）。このことはプロポフォールがＰＰ
Ｏセグメントの選択的な溶剤として作用し、これによりミセルが解離することを
防止していることを示す。ＰＰＯとプロポフォールとの間の親和力は、好ましく
ない熱力学的な解離を起こすように思われる。上記において言及したように、Ｐ
２３７及びＰ１８８系中のプロポフォールの存在は、室温でのミセル化を引き起
こすのに、Ｐ２３７及びＰ１８８単独の５．０％ｗ／ｖ水溶液は各々３４℃及び
５７℃までミセル化しなかった。

【００７９】 実施例６ 調製物安定性 ａ）１％の可溶化されたプロポフォールを含むＰ４０７ミセル（水中１０％ｗ／
ｖ）の水力学的半径におけるｐＨ及び加えられた電解質（ＮａＣｌ）の影響を各
々図２及び図３に示した。

【００８０】 系中のミセルの水力学的半径は、水力学的半径（１３−１５ｎｍ）はまだ系中
のミセルの通常サイズ範囲内であり、塩の存在又は調製物ｐＨの変化により影響
されないことがわかる。ｐＨ及びイオン強度に関するミセルサイズの本質的独立
は、ポロキサマー及びプロポフォール両分子の非イオン性質の反映として捉えら
れ得る。

【００８１】 ｂ）静脈内注射における本発明のポロキサマー調製物の物理的安定性の評価を提
供するために、１０％Ｐ４０７、１％プロポフォール調製物の水力学的半径にお
ける球状タンパク質ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の添加による効果が調査され
た。結果を図４に示す。

【００８２】 図４はプロポフォール含有ミセルの水力学的半径がＢＳＡの添加と本質的に独
立であったことを示す。このことは、タンパク質とポロキサマーミセルとの間に
はそれほど強い相互作用はないことを示唆する。

【００８３】 実施例７ 混合ポロキサマー系 ポロキサマーの合計濃度１０％ｗ／ｗにおける、種々の混合ポロキサマー系に
おけるプロポフォールのＭＡＣ値を表３に示す。すべての値は％ｗ／ｗである。

【００８４】

【表５】 混合系のために実験的に決定されたＭＡＣが、ポロキサマー成分各々の可溶化
性能の比例添加から計算された値よりも大きい場合に、共同作用が確立される。
これらの比例値を比較のために表に含めた。

【００８５】 計算例：Ｐ４０７／Ｐ１８８混合物 ＭＡＣ １０％Ｐ４０７＝１．７％ ＭＡＣ １０％Ｐ１８８＝０．８％ ７％Ｐ４０７／３％Ｐ１８８についての比例ＭＡＣ ＝（０．７×１．７）＋（０．３×０．８） ＝１．１９＋０．２４ ＝１．４％ ３％Ｐ４０７／７％Ｐ１８８についても同様；比例ＭＡＣ＝１．１％。

【００８６】 従って、上記表３における共同作用は、混合物：Ｐ４０７／Ｐ１８８；Ｐ４０
７／Ｐ２３７；Ｐ３３８／Ｐ１８８及びＰ１８８／Ｐ１０８により示される。混
合物のＰＰＯブロック長における相違点は注目に値する。

【００８７】 混合物：Ｐ２３４／Ｐ２３７；Ｐ１８８／Ｐ１８４；Ｐ４０１／Ｐ４０７；及
びＰ４０１／Ｐ１０８は共同作用の証拠を示すものではなかった。混合物の同様
のＰＰＯブロック長はＰ４０１／Ｐ１０８を除き注目に値する。この場合、Ｐ４
０１は室温において水中で本質的に不溶性であり、これはＰ１０８により妨げら
れるようには思われない。

【００８８】 インビボ試験例 商業的に入手可能なディプリバンエマルジョンと、本発明のプロポフォール調
製物との痲酔効果を比較するために、オスのウィスターラットに静脈注射投与を
行った後、睡眠時間を評価することにより研究を行った。両方の調製物は１％の
プロポフォールを含んでいた。試験調製物は１０％のポロキサマー（８％Ｐ４０
７／２％Ｐ１８８）と１％のプロポフォールを含む０．９％食塩水溶液であり、
これを混合後、殺菌のために０．２μｍフィルターを通過させた。新しい２０ｍ
ｌバイアルのディプリバンが比較のために用いられた。

【００８９】 試験調製物及びディプリバンエマルジョンを、１ml/kg/10秒の割合で、１回の
静脈注射により１０，１５及び２０mg/kgの投与量にて投与した。各ラットにつ
いて睡眠の襲撃及び睡眠の継続時間が記録された。投与の完了後１分、呼吸数が
２０秒間に亘り測定された。回復と歩行、並びに回復と協調（通常の歩行）との
間のインターバルもまた記録された。

【００９０】 実験 試験調製物及びディプリバンエマルジョンが、１ml/kg/10秒の速度にて末端の
静脈から静脈注射により投与された。

【００９１】 本研究のために用いられた処理グループを以下に示す。

【００９２】

【表６】 静脈注射後直ちに、ラットを一定温度（約３２℃）の環境下に置いた。各ラッ
トについて睡眠が襲撃するまでの時間（回復する反射作用の喪失）、並びに睡眠
の継続時間（示したように、回復する反射神経の再現に係る時間により）が記録
された。回復する反射神経の喪失後１分、呼吸数を２０秒間に亘り記録した。回
復と歩行との間のインターバル、並びに回復と協調（通常の歩行）との間のイン
ターバルもまた記録された。

【００９３】 睡眠時間、呼吸数及び回復時間が、試験調製物を投与された動物と、スチュー
デントテストを用い同量のディプリバンを投与した動物との間で比較された。

【００９４】 結果を表４及び表５に示す。

【００９５】

【表７】

【表８】 研究 １０、１５及び２０mg/kgの静脈内投与にて試験調製物を処置された動物の睡
眠時間、呼吸数及び回復時間（歩行及び協調までの時間）は、同量のディプリバ
ンで処置された動物のそれとかなり同様であった。測定されたパラメータのいず
れにおいても、プロポフォールの二つの調製物間に統計的に有意な相違点はなか
った。

【００９６】 従って、本発明のプロポフォール調製物は、ディプリバンの薬理学的特徴に匹
敵する直接的な薬理学的特性を有することが明らかとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、１．０％ｗ／ｖの可溶化プロポフォールを含むまたは全く含まない、
最初には１０％ｗ／ｖの水性Ｐ４０７溶液中でのミセルの水性水力学的サイズに
対する、連続希釈の効果を示す。

【図２】 図２は、１％可溶化プロポフォールを含むＰ４０７ミセル（水中１０％ｗ／ｖ
）の水力学的半径に対する、ｐＨの影響を示す。

【図３】 図３は、１％可溶化プロポフォールを含むＰ４０７ミセル（水中１０％ｗ／ｖ
）の水力学的半径に対する、添加した電解質（ＮａＣｌ）の影響を示す。

【図４】 図４は、１０％Ｐ４０７、１％プロポフォール製剤の水力学的半径に対する、
球状タンパク質ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の添加の効果を示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年２月２８日（２００３．２．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デュ・メイン、ジェームス・デビッド イギリス国、エルエル14・３ジェイジー、 レクサム、ニューブリッジ、シー・グウィ リム・ロード、“リバースデイル” （番 地なし）、マイラー・ファーマシューティ カルズ・リミテッド内 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB13 CC50 DD63 EE03 EE49 FF67 4C206 CA17 MA01 MA05 MA42 MA86 NA06 ZA04

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ポロキサマーがＰ４０７およびＰ１０８である場合に、１ｇ
   のプロポフォールに関してこれらが下記量において存在しないとの条件でポロキ
   サマーの相乗的混合物に可溶化される水性プロポフォール製剤。 i) ソルトールＨＳ１５の存在下において各々０．５ｇおよび４ｇ、 ii) 卵レシチンの存在下において各々０．５ｇおよび６ｇ、 iii) 各々２ｇおよび３ｇ。
2. 【請求項２】 ２種類のポロキサマーのみ含有する請求項１に記載の製剤。
3. 【請求項３】 相乗的混合物がＰ４０７と、Ｐ３３８、Ｐ２３４、Ｐ２３７
   、Ｐ１８８又はＰ１０８；Ｐ３３８と、Ｐ２３４、Ｐ２３７、Ｐ１８８又はＰ１
   ０８；Ｐ２３４と、Ｐ１８８又はＰ１０８；またはＰ２３７と、Ｐ１８８又はＰ
   １０８である請求項１又は２に記載の製剤。
4. 【請求項４】 ポロキサマーの合計濃度が０．５％より高く２０％ｗ／ｗよ
   り低い請求項１乃至３のいずれかに記載の製剤。
5. 【請求項５】 ポロキサマーの合計濃度が６％以上１４％ｗ／ｖ以下である
   請求項４に記載の製剤。
6. 【請求項６】 ポロキサマーの合計濃度が８％以上１２％ｗ／ｖ以下である
   請求項５に記載の製剤。
7. 【請求項７】 ポロキサマーの合計濃度が約１０％ｗ／ｗである請求項５又
   は６に記載の製剤。
8. 【請求項８】 ２種のポロキサマーが互いに１：１から８：２ｗ／ｗの比で
   存在する請求項１乃至７のいずれかに記載の製剤。
9. 【請求項９】 ２種のポロキサマーが互いに１：１から７：３ｗ／ｗの比で
   存在する請求項８に記載の製剤。
10. 【請求項１０】 前記ポロキサマーが、Ｐ４０７対Ｐ１８８の比が重量で各
    々約７：３である請求項９に記載の製剤。
11. 【請求項１１】 少なくとも１％ｗ／ｗのプロポフォールを含有する請求項
    １乃至１０のいずれかに記載の製剤。
12. 【請求項１２】 無限大の希釈度において脱ミセル化しない請求項１乃至１
    １のいずれかに記載の製剤。
13. 【請求項１３】 血液と等張である請求項１乃至１２のいずれかに記載の製
    剤。
14. 【請求項１４】 プロポフォール、ポロキサマーおよび水からなる請求項１
    乃至１３のいずれかに記載の製剤。
15. 【請求項１５】 プロポフォール、ポロキサマーおよび食塩水からなる請求
    項１乃至１３のいずれかに記載の製剤。
16. 【請求項１６】 滅菌剤、安定化剤および静菌剤からなる群から選択される
    少なくとも１種の組成物を更に含む請求項１乃至１５のいずれかに記載の製剤。