CN100579510C

CN100579510C - 新型前体胶束制剂及其生产方法

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Publication number: CN100579510C
Application number: CN200610200344A
Authority: CN
Inventors: 温浩; 王建华; 陈迹; 林筱琦; 孙殿甲; 高晓黎; 牛若觉; 陈启龙; 徐志新; 陈雪鸿; 苗玉清; 潘金凤
Original assignee: XINJIANG HYDATID CLINICAL RESEARCH INSTITUTE; First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University
Current assignee: XINJIANG HYDATID CLINICAL RESEARCH INSTITUTE; First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2010-01-13
Anticipated expiration: 2026-04-13
Also published as: CN1887254A

Abstract

一种新型前体胶束制剂及其生产方法和使用方法，该新型前体胶束制剂含有主药、溶剂、表面活性剂和辅料。其生产方法之一是：首先用所需要量的溶剂溶解所需要量的主药，其次将表面活性剂加入前溶液中，然后混匀得到新型前体胶束制剂。其生产方法之二是：首先用所需要量的易挥发的溶剂溶解所需要量的主药，其次将表面活性剂加入前溶液中，然后挥去溶剂就得到新型前体胶束制剂。其使用方法是：该新型前体胶束制剂服用前加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成胶束。本发明所得到的新型前体胶束制剂，其较有利于药物的体内吸收和药效的发挥，有效地解决了微粒给药剂型普遍存在的物理稳定性问题，还可广泛应用于农业、化工、食品等多方面。

Description

新型前体胶束制剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及新型的前体胶束制剂及其制备方法和使用方法，是一种新型前体胶束制剂及其生产方法和使用方法，特别适用于在水及大多数有机溶剂都难以溶解的药物的体内吸收和药效的发挥。

背景技术

一些既难溶于水又难溶于大多数有机溶剂的药物，给其制剂制备过程和临床应用造成困难，而使这些药物剂型单一，也影响了药物在体内的吸收和药效的发挥。针对以上问题我们发明了新型前体胶束制剂。

表面活性剂是典型的两亲分子，其分子中含有亲油性的碳氢链和亲水性的官能团。若纯水中加入极少量表面活性剂，它被吸附在水相表面定向排列形成薄膜。当进入水中的表面活性剂达到一定量时(临界胶束浓度)，在分子表面膜形成的同时，表面活性剂也逐渐聚集起来，互相把疏水基靠在一起，形成亲水基朝向水而疏水基在内的直径在胶体分散相粒子大小范围的缔合体，这种缔合体称为胶束(或反相胶束)，由胶束形成的溶液称为缔合胶体。当表面活性剂分子达到一定浓度时也会在溶液中形成微乳或囊泡胶束。缔合胶体是热力学稳定系统并可使许多难溶药物增溶。

胶束、微乳或囊泡胶束和缔合胶体，其内部的有限区域限制药物成核的位置和空间，控制了药物微粒的大小，药物粒子或包裹于胶束(或反相胶束)微乳或囊泡胶束之中，或表面吸附了大量的表面活性剂分子，形成微胞状态，产生粒子间的排斥力，防止粒子的团聚、长大，有助于生成纳米粒子。采用表面活性剂在临界胶束浓度形成胶束用于难溶药物的增溶及形成的纳米级微粒并且其独特的空间结构都将有利于药物的吸收和稳定性。

目前含药胶束研究较多的为聚合胶束，其制备方法和技术主要有以下几大类：

最简单方法是物理包埋法，将固体药物用与水混溶的有机溶剂溶解，取少量注入含有胶束的水溶液中。通常，处方中所需的药物浓度较高，因此可先将药物和聚合物溶解在适当的有机溶剂中，然后缓慢加水(相反转)，残留有机溶剂可通过透析或挥发法除去；也可将药物和聚合物溶于有机溶剂中，蒸除溶剂后将形成的混合物薄膜重新分散在水性介质中；还有直接将药物通过适当的方法溶入表面活性剂中。公开号为CN1307866A的专利文献公开了一种生产聚合胶束的方法以及包含这种聚合胶束的组合物(发明人为横山昌幸、本泽荣一、小川泰亮)，该聚合胶束的组合物的生产方法包括以下步骤：将药物和特定的共聚物溶解于水不混溶性有机溶剂中，制成溶液；制成的溶液与水混合形成O/W型乳液，然后从该溶液中缓慢挥发有机溶剂。还公开了可通过上述制备方法获得的其中注入水难溶性药物的聚合胶束组合物。公开呈为CN1283106A的专利文献(G·舍奎斯特)公开了通过将亲脂性糖皮质备类溶解在表面活性剂，优选非离子表面活性剂，可以得到该糖皮质甾类的稳定组合物；然后将含水介质加入到上达糖皮质甾类？表面活性剂溶液中且剧烈搅拌该混合物，得到稳定和均匀以胶束形式存在的糖皮质甾类的组合物的溶液。物理包埋法现有技术由于需经胶束化过程，因而存在制备方法复杂、浓度低以及成本高且难以得到固体粉末等不足。即使有人进一步将分散于水中的胶束冷冻干燥制备冻干粉备用。由于这种方法操作复杂，而且进行冻结干燥时，仍不能避免上述高分子胶束粒子之间的缔合以至凝聚。而直接将药物溶入表面活性剂中制备胶束的方法也具有很大局限性，对于难溶于表面活性剂的药物则无能为力。

化学结合法是通过化学反应将药物连接到嵌段共聚物的疏水性(或亲水性)片段上，在水溶液中疏水性部分会自动聚集形成胶束。使药物与胶束疏水嵌段中的特定基团形成化学键，然后用直接溶解法或透析法制备。前法是将键合了药物的共聚物直接加入水或其它水性介质如磷酸盐缓冲液中形成胶束。后法适用于不溶于水的含药共聚物，先将含药共聚物溶于有机溶剂，在搅拌下用水透析，除去有机溶剂而得。公开号为CN1429120A的专利文献(发明为徐敏孝、李一雄、刘在源)公开了一种生物相容的、稳定的组合物，其包含一种疏水药物如紫衫醇；在水溶液或体液中形成一种可注射的聚合胶束溶液的该组合物是一种冻干产品，其包含一种疏水药物即紫衫醇，并且在它的末端结合一种两亲嵌段共聚物，其中疏水基团对疏水药物如紫衫醇具有亲和力和吸引力；此发明提供了在已灭菌的容器内长于三年的保存期，在灌输液中长于三天的稳定性，具有最小的副作用和显示改良的生物药效率。如果从理论上讲，由化学方法制备的胶束在药物缓释方面的效果应该比由物理方法制备的胶束要好，但结合在共聚物上的药物也可能因为难以解离，造成其难以释放，从而无法达到药效；另外，化学制备法经历了化学反应过程，在反应过程中可能会改变药物本身的药理活性。

公开号为CN1223591A的专利文献(发明人为山平智浩等)公开了一种涉及由聚氨基葡糖衍生物和疏水药物组成的胶束化含水组合物，其中聚氨基葡糖衍生物已引入作为亲水基的羧基-C#-[1-5]烷基和作为疏水基的具有9到21个碳原子的烷基或具有9到21个碳原子的脂族酰基，和一种溶解疏水药物的方法，其中包括将聚氨基葡糖衍生物和疏水药物加入含水溶剂形成胶束化含水组合物；根据此发明，可将由于不溶于水而不能用于注射的药物配制成注射剂，也能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度。

另外有报道，中性表面活性剂1，12-二氨基十二烷含有由疏水烷基连接起来的两个极性头基，它在溶液中可以自组装形成多层囊泡。向该基质溶液中加入原硅酸四乙酯(TEOS)，可以在囊泡的中间层区域形成具有囊泡形态的多孔层状SiO₂(MSU-V)。此外，C_nH_2n+1NH(CH₂)N₂H₂型表面活性剂在水中也可以形成囊泡，非离子表面活性剂囊泡(niosome)随着膜模拟化学的发展，以非离子表面活性剂(如司盘类)、胆固醇和十六烷基磷酸为材料，采用醚注入法、逆相蒸发法、超声法等方法可获得双分子层囊泡一般称为非离子表面活性剂泡囊，是一种很有发展前途的给药系统[8]。如喜树碱囊泡，加入司盘，采用薄膜分散法制得，包封率较高(61％)，不仅具有较强的抗癌活性，而且能显著降低喜树碱的毒性。刘云清、刘西瑛、刘炜、刘彤(中国专利02128845)发明了一种药物输送系统，以羟丙基倍他环糊精与磷脂为基质，方法依超分子化学胶束、囊泡等分子聚集体的特性，以亲水性有机溶剂和水为条件，在加温和减压下将难溶性药物制备为固体纳米药物。该纳米药物为疏松、多孔的无菌颗粒或粉末，直接供静脉输注制剂，具靶向性、一定的缓释性和长循环性。作口服固体制剂，可口融，具速释性，速效和提高生物利用度。

目前已经发表的制备胶束系统的方法中各有优缺点，但普遍存在载药量低，制作工艺复杂，中间环节较多，不利于工业生产的规模化控制，再就是辅料中含有磷脂等性质不稳定物质，因而稳定性差，不利于灭菌处理的种种问题。同时以上方法多适用于只难溶于水的药物，而对既难溶于水又难溶于大多数有机溶剂的药物，使用以上方法就难以制成胶束溶液或前体胶束制剂。

发明内容

本发明提供了一种新型前体胶束制剂，其克服了上述现有技术之不足，其较有利于体内吸收和药效的发挥，有效地解决了微粒给药剂型普遍存在的物理稳定性问题。本发明还提供了一种新型前体胶束制剂的生产方法，其简单易实现。本发明还提供了一种新型前体胶束制剂的使用方法，其也便于使用。

发明的技术方案之一是这样来实现的：一种新型前体胶束制剂，其特征在于按重量百分比含有10％至60％的主药、0至69％的溶剂、8％至60％的表面活性剂和0至50％的辅料。

本发明的技术方案之二是这样来实现的：一种上述新型前体胶束制剂生产方法，按下述步骤进行：首先用所需要量的溶剂溶解所需要量的主药，其次将表面活性剂加入前溶液中，然后混匀得到新型前体胶束制剂。

本发明的技术方案之三是这样来实现的：一种上述新型前体胶束制剂生产方法，按下述步骤进行：首先用所需要量的易挥发的溶剂溶解所需要量的主药，其次将表面活性剂加入前溶液中，然后挥去溶剂就得到新型前体胶束制剂。

本发明的技术方案之四是这样来实现的：一种上述新型前体胶束制剂的使用方法是：该新型前体胶束制剂服用前加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成胶束。

下面是对上述技术方案的进一步优化和/或选择：

上述主药可为难溶性药物或在体内难吸收的药物。

上述主药可为阿苯达唑、甲苯咪唑、氧苯达唑、奥苯达唑、替加氟中的一种。

上述溶剂可为乳酸、油酸、丙酸、丙二醇、聚乙二醇、冰醋酸、乙醇、甲醇、乙醚、植物油、甘油中的一种或一种以上。

上述表面活性剂可为泊咯沙姆、聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯中的一种或一种以上混合物。

上述表面活性剂可为泊咯沙姆188、泊咯沙姆124、聚烃氧基10硬脂基醚、聚烃氧基12硬脂基醚、聚烃氧基8硬脂酸酯、聚烃氧基12硬脂酸酯、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单月挂酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单棕桐酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦、油酸钠、去氧胆酸钠中的一种或一种以上的混合物。

上述辅料可采用一种或多种药物可接受的赋形剂或羟丙基β环糊精或葡萄糖。

本发明所得到的新型前体胶束制剂，其较有利于药物的体内吸收和药效的发挥，有效地解决了微粒给药剂型普遍存在的物理稳定性问题，特别是有利于在水及大多数有机溶剂都难以溶解的药物的体内吸收和药效的发挥，从而能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度，还可广泛应用于农业、化工、食品等多方面。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

下面结合实施例对本发明作进一步论述：

表面活性剂聚山梨酸酯制备阿苯达唑前体胶束的实施方案：

实施例1：将阿苯达唑(主药)1g加入乳酸(溶剂)3g中，50℃充分搅拌溶解，再将1g吐温-80(表面活性剂)加入前溶液中，混匀既成透明液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂；该新型前体胶束制剂含主药量为20％、溶剂含量为60％、表面活性剂含量为20％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为80％，粒径为30~450nm。

实施例2：制备方法同实施例1，除吐温-80(表面活性剂)加入量为2g外，阿苯达唑(主药)和乳酸(溶剂)的加入量与实施例1都相同；在所得到的透明液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂中，含主药量为17％左右、溶剂含量为50％、表面活性剂含量为33％；该新型前体胶束制剂水化后包封率为81％，粒径为20nm至400nm。

实施例3：制备方法同实施例1，除吐温-80(表面活性剂)加入量为6g外，阿苯达唑(主药)和乳酸(溶剂)的加入量与实施例1都相同；在所得到的透明液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂中，含主药量为10％、溶剂含量为30％、表面活性剂含量为60％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为85％，粒径为20nm至400nm。

实施例4：制备方法同实施例1，阿苯达唑(主药)、乳酸(溶剂)和吐温-80(表面活性剂)的加入量与实施例1都相同，在混匀后再加入羟丙基β环糊精(辅料)3g研磨得半固体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为12.5％左右、溶剂含量为37.5％、表面活性剂含量为12.5％、辅料含量为37.5％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为72％，粒径为50nm至600nm。

实施例5：制备方法同实施例1，阿苯达唑(主药)、乳酸(溶剂)和吐温-80(表面活性剂)的加入量与实施例1都相同，在混匀后再加入羟丙基β环糊精5g研磨得固体状阿苯达唑前体胶束，该新型前体胶束制剂含主药量约为10％、溶剂含量为30％、表面活性剂含量为10％、辅料含量为50％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为78％，粒径为50nm至610nm。

实施例6：制备方法同实施例1，阿苯达唑(主药)、乳酸(溶剂)和吐温-80(表面活性剂)的加入量与实施例1都相同，在混匀后再加入葡萄糖(辅料)3g研磨得半固体状阿苯达唑前体胶束，该新型前体胶束制剂含主药量约为12.5％、溶剂含量为37.5％、表面活性剂含量为12.5％、辅料含量为37.5％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为80％，粒径为20nm至420nm。

实施例7：制备方法同实施例1，阿苯达唑(主药)、乳酸(溶剂)和吐温-80(表面活性剂)的加入量与实施例1都相同，在混匀后再加入葡萄糖(辅料)5g研磨得固体状阿苯达唑前体胶束，该新型前体胶束制剂含主药量约为10％、溶剂含量为30％、表面活性剂含量为10％、辅料含量为50％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为82％，粒径为20nm至400nm。

表面活性剂泊咯沙姆制备阿苯达唑前体胶束的实施方案：

实施例8：将1g阿苯达唑(主药)加入3g乳酸(溶剂)中，60℃充分搅拌溶解，再将上述溶液加入60℃熔融的1g泊咯沙姆188(表面活性剂)中，混匀冷却后既成液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量约为20％、溶剂含量为60％、表面活性剂含量为20％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为75％，粒径为50nm至480nm。

实施例9：制备方法同实施例6，除用泊咯沙姆188代替吐温-80(表面活性剂)且加入量为2g外，阿苯达唑(主药)和乳酸(溶剂)的加入量与实施例1都相同；混匀冷却后既成白色膏状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量约为17％、溶剂含量为50％、表面活性剂含量为33％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为79％，粒径为40nm至550nm。

实施例10：制备方法同实施例6，除用泊咯沙姆188代替吐温-80(表面活性剂)且加入量为4g外，阿苯达唑(主药)和乳酸(溶剂)的加入量与实施例1都相同；混匀冷却后既成白色半固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该即新型前体胶束制剂含主药量为12.5％、溶剂含量为37.5％、表面活性剂含量为50％；该即新型前体胶束制剂的水化后包封率为81％，粒径为40nm至450nm。

实施例11：制备方法同实施例6，除用泊咯沙姆188代替吐温-80(表面活性剂)且加入量为6g外，阿苯达唑(主药)和乳酸(溶剂)的加入量与实施例1都相同；混匀冷却后既成白色固体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量为10％、溶剂含量为30％、表面活性剂含量为60％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为84％，粒径为20nm至490nm。

使用可除去溶剂制备高含药量的前体胶束的实施方案：

实施例12：将6g阿苯达唑(主药)加入60ml冰醋酸(溶剂)中完全溶解，加入4g泊咯沙姆188(表面活性剂)充分溶解，搅拌挥去冰醋酸，得透明结晶状固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为74％，粒径为20nm至580nm。

实施例13：制备方法同实施例10，将泊咯沙姆188用聚乙二醇4000(表面活性剂)代替，得乳白色蜡状固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为56％，粒径为20nm至600nm。

实施例14：制备方法同实施例9，将泊咯沙姆188用4g吐温-80(表面活性剂)代替，得透明液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为75％，粒径为20nm至590nm。

使用混合表面活性剂的实施方案：

实施例15：将6g阿苯达唑(主药)加入18g乳酸(溶剂)中，50℃充分搅拌溶解，再将3g吐温-80(表面活性剂)，3g脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(司盘60)(表面活性剂)加入前溶液中，直接混匀得透明液体状阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为20％、溶剂含量为60％、表面活性剂含量为20％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为70％，粒径为40nm至500nm。

实施例16：将6g阿苯达唑(主药)加入60ml冰醋酸(溶剂)中完全溶解，将2g牛磺酸钠(表面活性剂)和2g亚油酸钠(表面活性剂)溶于适量无水乙醇中，将两种溶液在恒温磁力搅拌器搅拌下混合均匀，再挥去冰醋酸及无水乙醇得固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为87％，粒径为20nm至400nm。

使用混合溶剂的实施方案：

实施例17：将6g阿苯达唑(主药)加入100ml无水乙醇(溶剂)和10ml冰醋酸(溶剂)混合溶液中完全溶解，搅拌充分溶解，再加入4g泊咯沙姆188(表面活性剂)充分溶解，搅拌挥去冰醋酸及无水乙醇，得乳白色蜡状固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为76％，粒径为20nm至500nm。

实施例18：将0.2g枸橼酸(辅料)溶解于100ml无水乙醇中，加入6g阿苯达唑(主药)，搅拌充分溶解，再加入4g泊咯沙姆188(表面活性剂)充分溶解，搅拌挥去乙醇，得乳白色固体阿苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量约为60％、表面活性剂含量约为40％；该阿苯达唑前体胶束物质的水化后包封率为83％，粒径为20nm至500nm。

用于其它主药的实施方案：

实施例19：甲苯咪唑前体胶束的制备，将6g甲苯咪唑(主药)加入18g乳酸(溶剂)中，50℃充分搅拌溶解，再将2g吐温-80(表面活性剂)加入前溶液中，混匀既成透明液体状甲苯咪唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为23％、溶剂含量为69％、表面活性剂含量为8％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为80％，粒径为20nm至520nm。

实施例20：甲苯咪唑前体胶束的制备，将6g甲苯咪唑(主药)加入18g乳酸(溶剂)中，60℃充分搅拌溶解，再将上述溶液加入60℃熔融的6g泊咯沙姆188(表面活性剂)中，快速搅拌均匀后，自然冷却即得白色半固体甲苯咪唑前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量为20％、溶剂含量为60％、表面活性剂含量为20％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为84％，粒径为40nm至500nm。

实施例21：甲苯咪唑前体胶束的制备：将6g甲苯咪唑(主药)加入60ml冰醋酸(溶剂)中完全溶解，加入4g泊咯沙姆188(表面活性剂)充分溶解，搅拌挥去冰醋酸，得透明结晶状固体甲苯咪唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为74％，粒径为20nm至500nm。

实施例22：氧苯达唑前体胶束的制备：将6g氧苯达唑(主药)加入60ml冰醋酸(溶剂)中完全溶解，加入4g泊咯沙姆188(表面活性剂)充分溶解，搅拌挥去冰醋酸，得透明结晶状固体氧苯达唑前体胶束即新型前体胶束制剂，该新型前体胶束制剂含主药量为60％、表面活性剂含量为40％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为84％，粒径为20nm至500nm。

实施例23：替加氟前体胶束的制备：将2g替加氟(主药)加入12g丙酸(溶剂)中，充分搅拌溶解，再将上述溶液加入6g吐温-80(表面活性剂)中，快速搅拌均匀后，即得透明液体状替加氟前体胶束即新型前体胶束制剂。该新型前体胶束制剂含主药量为10％、溶剂含量为60％、表面活性剂含量为30％；该新型前体胶束制剂的水化后包封率为88％，粒径为20nm至300nm。

在本发明中：采用MALVERNZETASIZER Nano-zs90粒径仪测定前体胶束适量水化后形成的胶束粒径，并取本发明上述实施例的新型前体胶束制剂的水合后的样品，经冷冻蚀刻法制样，透射电镜观测其形态。包封率的测定方法为：分别精密称取两份相同重量的新型前体胶束制剂，一份加水溶液溶解并定容，离心后测定其药物浓度，另一份用乙酸溶解再用无水乙醇定容到相同的体积，直接测定其药物浓度，水溶液的药物浓度与无水乙醇中药物浓度的比值即为药物的包封率。水化方法：取1g制备的前体胶束，加入50ml水中振摇溶解。研究过程中，我们还是用果汁、碳酸氢钠溶液、葡萄糖溶液、缓冲液等代替水溶液溶解前体胶束，也取得了较好的结果。

本发明所得的新型前体胶束制剂水化后包封率在20％至88％，其最高值比文献中记载的最高值(最高61％)也高，并使药物在水中的溶解度增加了100倍至150倍，增溶作用明显，水化后在临界胶束浓度以上形成的胶束粒径在20nm至600nm之间。

以上实施例中所得前体胶束含药量以及适量水化后的包封率和粒径的数据列表如下：

以上实施例中水化后较高的包封率说明药物很好的被包封在胶束中，药物通过被包封在胶束中大大提高其在水中的溶解度，水化后在临界胶束浓度以上形成的胶束粒径在20nm至600nm之间，按重量分布法，胶束的颗粒大小分布已显示一个几乎单一的峰，它也表明以上前体胶束制剂水化后药物通过形成胶束化含水组合物而溶解。各胶束化含水组合物已转变成透明或淡乳白色溶液。由此可见本发明提供了一种将药物，特别是在水及大多数有机溶剂都难以溶解的药物，制备为与以上发明及文献不同的、较利于溶解和药效的发挥的新型前体胶束制剂。较有效的解决了微粒给药剂型普遍存在的物理稳定性问题，性质稳定。本发明制备简单，无须将表面活性剂经复杂反应来修饰改造，根据药物及表面活性剂的不同及用量比例的不同以及配制方法的不同可以形成从液体到固体的不同性状，因而具有更广泛的适用范围，可能成为一种不同于以往剂型的新型制剂。

本发明不仅仅限于以上实施例，也可用于其他药物，能有效地提高由于溶解性差而导致口服吸收不佳的药物的吸收度。并且也可以运用于农业、化工、食品等多方面。

Claims

1、一种无水前体胶束制剂，其特征在于是按下述步骤制备的：按重量百分比计，首先用大于0至小于等于69％量的溶剂溶解10％至60％量的主药，其次将8％至60％量的表面活性剂加入前溶液中，然后混匀，得到前体胶束制剂，其中：

所述主药为阿苯达唑、甲苯咪唑、氧苯达唑、奥苯达唑、替加氟中的一种；和

所述溶剂为乳酸、丙酸、冰醋酸、乙醇中的一种或一种以上，其中采用冰醋酸和/或乙醇时，搅拌挥去溶剂而得到前体胶束制剂；和

表面活性剂为泊咯沙姆188、泊咯沙姆124、聚烃氧基10硬脂基醚、聚烃氧基12硬脂基醚、聚烃氧基8硬脂酸酯、聚烃氧基12硬脂酸酯、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单月挂酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单棕桐酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氯乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、油酸钠、去氧胆酸钠中的一种或一种以上的混合物。

2、根据权利要求1所述的无水前体胶束制剂，其特征在于混匀后再加入羟丙基β环糊精或葡萄糖，经研磨得到前体胶束制剂。

3、一种无水前体胶束制剂的生产方法，其特征在于按下述步骤进行：按重量百分比计，首先用大于0至小于等于69％量的溶剂溶解10％至60％量的主药，其次将8％至60％量的表面活性剂加入前溶液中，然后混匀，得到前体胶束制剂，其中：

4、根据权利要求3所述的无水前体胶束制剂的生产方法，其特征在于混匀后再加入羟丙基β环糊精或葡萄糖，经研磨得到前体胶束制剂。

5、一种根据权利要求1或2所述的无水前体胶束制剂的使用方法，其特征在于：该无水前体胶束制剂服用前加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成胶束。